Anticuerpo trifuncional
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El mecanismo de acción de un anticuerpo trifuncional, ejemplificado por catumaxomab

Un anticuerpo trifuncional es un anticuerpo monoclonal con sitios de unión para dos antígenos diferentes, típicamente CD3 y un antígeno tumoral , lo que lo convierte en un tipo de anticuerpo monoclonal biespecífico . Además, su parte Fc intacta puede unirse a un receptor Fc en células accesorias como los anticuerpos monoespecíficos convencionales. El efecto neto es que este tipo de fármaco une las células T (a través de CD3) y los monocitos / macrófagos , las células asesinas naturales , las células dendríticas u otras células que expresan el receptor Fc a las células tumorales, lo que lleva a su destrucción.[1]

En una dosis equivalente, un anticuerpo trifuncional es más potente (más de 1000 veces) para eliminar las células tumorales que los anticuerpos convencionales. [2] Estos fármacos provocan la eliminación de células tumorales mediante (i) citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos , un proceso también descrito para anticuerpos convencionales y, lo que es más importante, mediante (ii) respuestas de células T citotóxicas policlonales con énfasis en células T CD8 . Estos anticuerpos trifuncionales también provocan respuestas inmunitarias antitumorales individuales en pacientes con cáncer tratados, por ejemplo, con catumaxomab; es decir, se detectaron anticuerpos autólogos así como células T CD4 y CD8 dirigidas contra el tumor. [3] [4] Además, las supuestas células madre cancerosasEl líquido de la ascitis maligna se eliminó debido al tratamiento con catumaxomab . [5]

Catumaxomab, fue el primero en ser aprobado para uso clínico (en 2009 para el tratamiento de la ascitis maligna en pacientes con cáncer).

Los ejemplos incluyen catumaxomab ( EpCAM / CD3), [6] [7] ertumaxomab ( HER2 / neu / CD3), [8] FBTA05 ( CD20 / CD3, nombre comercial propuesto Lymphomun) [9] [10] y TRBS07 ( GD2 / CD3 , nombre comercial propuesto Ektomab), [11] medicamentos contra varios tipos de cáncer.

Historia

Los anticuerpos trifuncionales fueron el primer tipo de anticuerpos monoclonales biespecíficos que se produjeron. Los primeros conceptos se remontan a mediados de los años ochenta. [12] [13] Durante más de veinte años, ningún anticuerpo de este tipo fue aprobado para uso clínico, principalmente debido a dificultades de fabricación. La inmunogenicidad resulta del hecho de que los anticuerpos parentales apropiados se obtienen de ratas y ratones. Después de la aplicación, el sistema inmunológico del paciente generalmente produce anticuerpos antidrogas, que representan indicadores tempranos de un resultado clínico beneficioso. [14] Además, a pesar del desarrollo de respuestas de anticuerpos antifármacos después del primer ciclo de aplicación de catumaxomab, un ciclo repetido de catumaxomab también conduce al éxito del tratamiento en la ascitis maligna recurrente. [15]La reticulación conduce a la liberación de citocinas , lo que da como resultado efectos adversos manejables como fiebre, náuseas y vómitos, que generalmente eran reversibles y se relacionaban principalmente con el modo de acción inmunológico (por ejemplo, catumaxomab). [16] El catumaxomab, que fue aprobado en 2009 para el tratamiento de la ascitis maligna en pacientes con cáncer, satisface estas condiciones. Fue el primero, y hasta mayo de 2011, el único aprobado para uso clínico de uno de estos anticuerpos.

Otra forma de estrategias de intervención inmunoterapéutica es la exploración de anticuerpos biespecíficos con diferentes estructuras, de los cuales se han producido engagers de células T biespecíficas (BiTE) desde mediados de la década de 2000. [17]

Producción

Al principio, se producen células de hibridoma de ratón cuyos anticuerpos monoclonales se dirigen a uno de los antígenos deseados. Independientemente, se producen células de hibridoma de rata que se dirigen al otro antígeno. Estos dos tipos de células se hibridan, produciendo hibridomas híbridos o cuadromas , que producen anticuerpos híbridos (trifuncionales) así como anticuerpos puros de ratón y de rata. El anticuerpo trifuncional se extrae cromatográficamente con proteína A .

Posibles combinaciones de cadenas ligeras y pesadas en anticuerpos producidos por líneas celulares de cuadromas. Los siete anticuerpos de la izquierda tienen al menos una región de unión no coincidente. De los tres anticuerpos de la derecha, dos no están hibridados y el resto (más a la derecha) es el anticuerpo trifuncional deseado. Los cuadromas de especies mixtas no producen (casi) ninguno de los siete anticuerpos incompatibles.

El uso de dos especies diferentes (ratón y rata) tiene la ventaja de que se producen menos anticuerpos emparejados porque las cadenas ligeras de rata se emparejan preferiblemente con cadenas pesadas de rata y las cadenas ligeras de ratón con cadenas pesadas de ratón. Los cuadromas de una sola especie (ratón / ratón o rata / rata), por el contrario, producen hasta diez tipos diferentes de anticuerpos, la mayoría de los cuales tienen cadenas ligeras o pesadas no emparejadas, o ambas. [18]

Referencias

  1. ^ Chames, P; Baty, D (2009). "Anticuerpos biespecíficos para la terapia del cáncer: la luz al final del túnel" . MAbs . 1 (6): 1–9. doi : 10.4161 / mabs.1.6.10015 . PMC  2791310 . PMID  20073127 .
  2. ↑ Jäger M, Schoberth A, Ruf P, Hess J, Lindhofer H (2009). "El anticuerpo trifuncional ertumaxomab destruye las células tumorales que expresan niveles bajos de receptor del factor de crecimiento epidérmico humano" . Investigación del cáncer . 69 (10): 4270–4276. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2861 . PMID 19435924 . 
  3. ^ Reinhard, H; et al. (2011). "El efecto del catumaxomab de anticuerpos anti-EpCAM trifuncional sobre el desarrollo de respuestas inmunes específicas de tumores en pacientes con cáncer gástrico" . Revista de Oncología Clínica . 29 (suplemento abstr 2601).
  4. ^ Ruf, P; et al. (2011). "Respuestas inmunes asociadas a tumores humorales inducidas por catumaxomab en pacientes con ascitis maligna" . Revista de Oncología Clínica . 29 (suplemento abstr 2575).
  5. ^ Lindhofer, H; et al. (2009). "Eliminación de células madre cancerosas (CD133 + / EpCAM +) de la ascitis maligna por el catumaxomab de anticuerpos trifuncionales: resultados de un estudio fundamental de fase II / III" . Revista de Oncología Clínica . 27 (15s supl. Abstr. 3014).
  6. ^ Shen, J; Zhu, Z (2008). "Catumaxomab, un anticuerpo monoclonal biespecífico trifuncional híbrido rata / murino para el tratamiento del cáncer". Opinión Actual en Terapéutica Molecular . 10 (3): 273–284. PMID 18535935 . 
  7. ^ Sebastian M, Passlick B, Friccius-Quecke H, Jäger M, Lindhofer H, Kanniess F, et al. (2007). "Tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con el anticuerpo monoclonal trifuncional catumaxomab (anti-EpCAM x anti-CD3): un estudio de fase I". Inmunología del cáncer, inmunoterapia . 56 (10): 1637–1644. doi : 10.1007 / s00262-007-0310-7 . PMID 17410361 . 
  8. ^ Kiewe P, Hasmüller S, Kahlert S, Heinrigs M, Rack B, Marmé A, Korfel A, Jäger M, et al. (2006). "Ensayo de fase I del anticuerpo trifuncional anti-HER2 / neu x anticuerpo anti-CD3 ertumaxomab en cáncer de mama metastásico" . Investigación clínica del cáncer . 12 (10): 3085-3091. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-2436 . PMID 16707606 . 
  9. ^ Buhmann R, Simoes B, Stanglmaier M, Yang T, Faltin M, Bund D, Lindhofer H, Kolb HJ, et al. (2008). "Inmunoterapia de neoplasias malignas de células B recurrentes después de allo SCT con Bi20 (FBTA05), un anticuerpo anti-CD3 x anti-CD20 trifuncional y una infusión de linfocitos del donante" . Trasplante de médula ósea . 43 (5): 383–397. doi : 10.1038 / bmt.2008.323 . PMID 18850012 . 
  10. ^ Boehrer, Simone; Schroeder, Petra; Mueller, Tina; Atz, Judith; Chow, Kai Uwe (2011). "Los efectos citotóxicos del anticuerpo biespecífico trifuncional FBTA05 en células ex vivo de leucemia linfocítica crónica dependen de un mecanismo inmunomediado". Medicamentos contra el cáncer . 22 (6): 519-530. doi : 10.1097 / CAD.0b013e328344887f . ISSN 0959-4973 . PMID 21637160 .  
  11. ↑ Ruf P, Jäger M, Ellwart J, Wosch S, Kusterer E, Lindhofer H (2004). "Dos nuevos anticuerpos trifuncionales para la terapia del melanoma maligno humano" . Revista Internacional de Cáncer . 108 (5): 725–32. doi : 10.1002 / ijc.11630 . PMID 14696099 . 
  12. ^ Staerz, UD; Kanagawa, O; Bevan, MJ (1985). "Los anticuerpos híbridos pueden apuntar a sitios para el ataque de células T". Naturaleza . 314 (6012): 628–31. Código Bibliográfico : 1985Natur.314..628S . doi : 10.1038 / 314628a0 . PMID 2859527 . 
  13. ^ Mueller, D; Kontermann, RE (2010). "Anticuerpos biespecíficos para la inmunoterapia del cáncer". BioDrogas . 24 (2): 89–98. doi : 10.2165 / 11530960-000000000-00000 . PMID 20199124 . 
  14. ^ Ott; et al. (2010). "El catumaxomab de anticuerpos trifuncionales: correlación entre la respuesta inmunológica y el resultado clínico - nuevo análisis del estudio fundamental de fase II / III" . Revista de Oncología Clínica . 28 (15s supl. Abstr. 2551).
  15. ↑ Pietzner K, Jäger M, Schoberth A, Oskay-Özcelik G, Kuhberg M, Lindhofer H, Sehouli J (2012). "Primer paciente tratado con una nueva provocación de catumaxomab en ascitis maligna recurrente: reporte de un caso". Oncología médica . 29 (2): 1391–6. doi : 10.1007 / s12032-011-9961-5 . PMID 21544631 . 
  16. ^ Heiss MM, Murawa P, Koralewski P, Kutarska E, Kolesnik OO, Ivanchenko VV, Dudnichenko AS, Aleknaviciene B, Razbadauskas A, Gore M, Ganea-Motan E, Ciuleanu T, Wimberger P, Schmittel A, Schmalfeldt B, Burges A , Bokemeyer C, Lindhofer H, Lahr A, Parsons SL (2010). "El catumaxomab de anticuerpos trifuncionales para el tratamiento de la ascitis maligna por cáncer epitelial: resultados de un ensayo prospectivo aleatorizado de fase II / III" . Revista Internacional de Cáncer . 127 (9): 2209-21. doi : 10.1002 / ijc.25423 . PMC 2958458 . PMID 20473913 .  
  17. ^ Kufer, P; Lutterbüse, R; Baeuerle, PA (2004). "Un renacimiento de los anticuerpos biespecíficos". Tendencias en biotecnología . 22 (5): 238–44. doi : 10.1016 / j.tibtech.2004.03.006 . PMID 15109810 . 
  18. ^ Lindhofer, H; Mocikat, R; Steipe, B; Thierfelder, S (1995). "Emparejamiento preferencial de cadenas pesadas / ligeras restringidas a especies en cuadromas de rata / ratón. Implicaciones para una purificación de un solo paso de anticuerpos biespecíficos". Revista de inmunología . 155 (1): 219-25. PMID 7602098 . 

Otras lecturas

  • Choi, BD; et, al .; Bigner, DD; Mehta, AI; Kuan, CT; Sampson, JH (2011). "Los anticuerpos biespecíficos comprometen a las células T para la inmunoterapia antitumoral". Opinión del experto Biol Ther . 11 (7): 1–11. doi : 10.1517 / 14712598.2011.572874 . PMID  21449821 .
  • Thakur, A; Lum, LG (2010). "Terapia del cáncer con anticuerpos biespecíficos: experiencia clínica". Opinión Actual en Terapéutica Molecular . 12 (3): 340–349. PMID  20521223 .
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