Una cuasiespecie viral es una estructura poblacional de virus con una gran cantidad de genomas variantes (relacionados por mutaciones). Las cuasiespecies son el resultado de altas tasas de mutación, ya que los mutantes surgen continuamente y cambian en frecuencia relativa a medida que avanza la replicación y selección viral .
La teoría predice que una cuasiespecie viral en una región baja pero evolutivamente neutral y altamente conectada (es decir, plana) en el panorama de aptitud superará a una cuasiespecie ubicada en un pico de aptitud más alto pero más estrecho en el que los mutantes circundantes no son aptos. [1] [2] Este fenómeno se ha denominado "efecto cuasiespecie" o, más recientemente, "supervivencia de los más planos". [3]
El término cuasiespecie se adoptó a partir de una teoría del origen de la vida en la que los replicones primitivos consistían en distribuciones mutantes, como se encontró experimentalmente con los virus ARN actuales dentro de su hospedador . [4] [5] La teoría proporcionó una nueva definición de tipo salvaje al describir los virus y un marco conceptual para la interpretación del potencial adaptativo de los virus de ARN que contrastaba con los estudios clásicos basados en secuencias de consenso .
El modelo de cuasiespecies es más aplicable cuando el tamaño del genoma es limitado y la tasa de mutación es alta, por lo que es más relevante para los virus de ARN (incluidos los patógenos importantes ) porque tienen altas tasas de mutación (aproximadamente un error por ronda de replicación) , [6 ] aunque los conceptos pueden aplicarse a otras entidades biológicas, como virus de ADN de traducción inversa como la hepatitis B. [7] En tales escenarios, las distribuciones complejas de genomas variantes estrechamente relacionados están sujetas a variación genética , competencia y selección , y pueden actuar como una unidad. de selección . Por lo tanto, la trayectoria evolutiva de la infección viral no se puede predecir únicamente a partir de las características de la secuencia más apta. Las altas tasas de mutación también colocan un límite superior compatible con la información heredable. Cruzar ese límite conduce a la extinción del virus de ARN , una transición que es la base de un diseño antiviral denominado mutagénesis letal , y de relevancia para la medicina antiviral.
La relevancia de las cuasiespecies en virología ha sido objeto de un extenso debate. Sin embargo, los análisis clonales estándar y las metodologías de secuenciación profunda han confirmado la presencia de miríadas de genomas mutantes en poblaciones virales y su participación en procesos adaptativos .
Historia
La teoría de las cuasiespecies fue desarrollada en la década de 1970 por Manfred Eigen y Peter Schuster para explicar la autoorganización y la adaptabilidad de los replicones primitivos (un término utilizado para referirse a cualquier entidad replicante), como un ingrediente de las organizaciones hipercíclicas que vinculan la información genotípica y fenotípica , como un paso esencial en el origen de la vida. [10] [8] La teoría describía a las poblaciones de replicones tempranos como espectros mutantes organizados dominados por una secuencia maestra, la que tenía la mayor aptitud (capacidad de replicación) en la distribución. Introdujo la noción de un conjunto mutante como una unidad de selección, enfatizando así la relevancia de las interacciones intrapoblacionales para comprender la respuesta a las restricciones selectivas . Uno de sus corolarios es la relación del umbral de error , que marca la tasa máxima de mutación a la que la secuencia maestra (o dominante) puede estabilizar el conjunto mutante. La violación del umbral de error da como resultado la pérdida de dominio de la secuencia maestra y la deriva de la población en el espacio de secuencia . [8] [11] [12] [13]
Los conceptos centrales de cuasiespecies se describen mediante dos ecuaciones fundamentales: la replicación con producción de copias de error y la relación de umbral de error. Capturan dos características principales de los virus de ARN a nivel de población: la presencia de un espectro mutante y el efecto adverso de un aumento de la tasa de mutación en la supervivencia del virus, cada uno con varias derivaciones.
La existencia de un espectro mutante se evidenció experimentalmente en primer lugar mediante análisis clonales de poblaciones de ARN bacteriófago Qβ cuya replicación había sido iniciada por una sola partícula de virus. Los genomas individuales diferían de la secuencia de consenso en un promedio de una a dos mutaciones por genoma individual. [14] La aptitud de los clones biológicos fue inferior a la de la población parental no clonada, una diferencia también documentada para el virus de la estomatitis vesicular (VSV). [15] La capacidad de replicación de un conjunto de población no tiene por qué coincidir con la de sus componentes individuales. El hallazgo de que una población viral era esencialmente un grupo de mutantes se produjo en un momento en que las mutaciones en la genética general se consideraban eventos raros, y los virólogos asociaron un genoma viral con una secuencia de nucleótidos definida , como todavía está implícito en el contenido de los bancos de datos . [16] La naturaleza nubosa de Qβ se entendió como una consecuencia de su alta tasa de mutación, calculada en 10 -4 mutaciones introducidas por nucleótido copiado, [17] junto con la tolerancia de los genomas individuales para aceptar una proporción indeterminada de las mutaciones de reciente aparición, a pesar de los costos de acondicionamiento físico. Se ha confirmado la tasa de error estimada para el bacteriófago Qβ y es comparable a los valores calculados para otros virus de ARN. [6] [18]
Se verificaron altas tasas de mutación y cuasiespecies para otros virus de ARN basándose en la disección de poblaciones virales mediante clonación molecular o biológica y análisis de secuencia de clones individuales. John Holland y sus colegas fueron los primeros en reconocer que un mundo de ARN en rápida evolución insertado en una biosfera basada en ADN tenía múltiples implicaciones evolutivas y médicas. [15] [19] [20] [21] Durante muchas décadas se sospechaba de la plasticidad del genoma de los virus de ARN. Las primeras observaciones clave fueron las variaciones en los rasgos virales descritos por Findley en la década de 1930, los estudios de Granoff sobre las transiciones de la morfología de la placa del virus de la enfermedad de Newcastle o la alta frecuencia de conversiones entre la farmacorresistencia y la dependencia en el virus Coxsackie A9 , entre otros estudios con animales. y virus de plantas a mediados del siglo XX. [22] Cuando se pone en el contexto del conocimiento actual, nos damos cuenta de que estas observaciones sobre los cambios fenotípicos fueron la punta del iceberg de una realidad extremadamente compleja de las poblaciones virales. Las altas tasas de mutación y la heterogeneidad de la población caracterizan a los virus de ARN, con consecuencias para la patogénesis viral y el control de la enfermedad viral. Estudios detallados sobre la dinámica de cuasiespecies in vivo se han realizado con virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y virus de la hepatitis C . [9] [23] [24]
Alcance actual
La primera formulación matemática de cuasiespecies fue determinista; asumió distribuciones mutantes en estado estacionario en equilibrio genético sin perturbaciones derivadas de modificaciones del medio ambiente o del tamaño de la población . [25] Estas condiciones son comunes en las formulaciones teóricas iniciales de fenómenos complejos porque confieren manejabilidad matemática. Desde entonces, se han desarrollado varias extensiones de la teoría a condiciones de no equilibrio con componentes estocásticos, con el objetivo de encontrar soluciones generales para paisajes de aptitud de múltiples picos . Estos objetivos aproximan las cuasiespecies al caso real de los virus de ARN, que están obligados a lidiar con variaciones dramáticas en el tamaño de la población y el medio ambiente. [26] La investigación sobre cuasiespecies ha avanzado a través de varias vías teóricas y experimentales que incluyen estudios continuos sobre optimización evolutiva y el origen de la vida, interacciones ARN-ARN y redes de replicadores, el umbral de error en paisajes de aptitud variable, consideración de mutagénesis química y mecanismos de corrección. , evolución de células tumorales , poblaciones bacterianas o células madre , inestabilidad cromosómica , resistencia a fármacos y distribuciones de conformación en priones (una clase de proteínas con potencial patógeno dependiente de la conformación; en este caso, la cuasiespecie se define por una distribución de conformaciones). [9] [27] Los nuevos aportes a la investigación experimental de cuasiespecies provienen de la secuenciación profunda para sondear poblaciones virales y celulares, el reconocimiento de interacciones dentro de espectros mutantes, modelos de dinámica de población viral relacionada con la progresión de la enfermedad y la transmisión de patógenos, y nuevas enseñanzas de variantes de fidelidad. de virus. [27] Aquí resumimos los principales aspectos de la dinámica de las cuasiespecies y los desarrollos recientes relevantes para la evolución y patogénesis del virus.
Heterogeneidad dinámica
La base molecular de las altas tasas de error es la fidelidad de copia de plantilla limitada de las ARN polimerasas dependientes de ARN (RdRps) y las ADN polimerasas dependientes de ARN (también denominadas transcriptasas inversas, RT). Además, estas enzimas son defectuosas en la corrección de pruebas [28] porque carecen de un dominio exonucleasa 3 'a 5' presente en las ADN polimerasas celulares replicativas. [29] Además, las vías de reparación posreplicativa, abundantes para corregir las lesiones genéticas en la replicación del ADN celular, parecen ineficaces para los híbridos de ARN bicatenario o ARN-ADN. La presencia de una actividad de corrección de pruebas y reparación en los coronavirus aumenta su precisión de copia en aproximadamente 15 veces. [30] Esta y otras actividades de reparación, que pueden actuar sobre ARN estándar o genomas retrovirales , [31] [32] [33] [34] no previenen la formación de espectros mutantes, aunque su amplitud puede ser menor que para otros ARN virus, al menos en poblaciones cercanas a un origen clonal (genoma único). La dinámica de las cuasiespecies operará en cualquier sistema viral o celular en el que debido a altas tasas de mutación (como resultado de polimerasas de ácidos nucleicos de baja fidelidad o alteraciones ambientales) se generen rápidamente espectros mutantes. [9] [35] [36] [37] [38] [39]
Los estudios con diferentes sistemas de virus-huésped han establecido algunas observaciones generales sobre los mecanismos de generación de mutantes y las implicaciones de la dinámica de las cuasiespecies. [9] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] En la genética del virus de ARN, cuando hablamos de "un mutante", la entidad que manejamos es una nube de mutantes en la que la mutación específica a la que dirigimos nuestra atención está presente en todos (o en la gran mayoría) de los genomas individuales. No existe tal cosa como "un" virus de tipo salvaje o "a" mutante. Siempre son nubes de mutantes. Los cambios en la dominancia relativa de los componentes de los espectros mutantes son particularmente graves durante las infecciones in vivo , con una dinámica compleja de heterogeneidad y variaciones intrahospitalarias . Bioinformáticas procedimientos han sido desarrollados para dar a conocer las relaciones entre diferentes pero estrechamente relacionados tipos de genoma que pueden sugerir un orden jerárquico de adquisición mutación o la identificación de clústeres de transmisión (ejemplos son P artition A nálisis de Q uasispecies, PAQ [50] o QU asispecies E volution , N basados en RED T ransmission En ferencia, Quentin [51] ).
Reservorios fenotípicos
El meollo del asunto con respecto a las implicaciones de las cuasiespecies es que, en un momento dado, la población viral incluye un reservorio no solo de variantes genotípicas sino también fenotípicas , lo que confiere a la población cierta pluripotencia adaptativa . La acumulación de pruebas clínicas y de laboratorio hace insostenible que los componentes minoritarios de los espectros mutantes deban descartarse por ser neutrales . Pueden participar en procesos selectivos y no pueden excluirse de las interpretaciones del comportamiento del virus. La variación implica universalmente mutaciones puntuales y también puede incluir recombinación (en sus modos replicativo y no replicativo) y reordenamiento de segmentos del genoma . [41] Todos los modos de variación molecular son compatibles, solo restringidos por el alcance de los mecanismos accesibles a la maquinaria replicativa y por la necesidad de que los genomas virales sigan siendo funcionales. David Evans y sus colegas identificaron muchos eventos de recombinación asociados con la replicación de enterovirus , y solo unos pocos recombinantes se abrieron camino hacia la replicación continua. [52] La recombinación puede mediar la adaptabilidad y la virulencia . [53] Las altas tasas de mutación y recombinación han llevado a la distinción conceptual entre variación mecánicamente inevitable y evolutivamente relevante, en relación con la cuestión de la naturaleza clonal frente a la no clonal de la evolución del virus (evolución microbiana en general). [54] [55] Sólo una minoría de la variación naciente durante la replicación puede propagarse con éxito. Dentro de los límites establecidos por las limitaciones biológicas , cada población está formada por una serie de genomas variantes, con un número total acorde con el tamaño de la población del virus. Para infectar una planta, animal o cultivo celular con 10 3 unidades infecciosas puede tener consecuencias muy diferentes que para infectar con 10 10 unidades infecciosas, no sólo porque los de defensa del huésped sistemas pueden ser abrumados por la dosis infecciosa alta, sino también porque el repertorio mutante que participa en exploraciones adaptativas es más grande. Parte de las variantes de un espectro mutante, ya sea de forma aislada o en consorcio con otros, [56] puede funcionar mejor que otros miembros de la misma población en caso de un cambio ambiental. Las presiones selectivas favorecen la replicación de algunos componentes de un espectro mutante sobre otros, a pesar de que todos ellos están interconectados por mutación. El rendimiento diferencial puede ser a nivel de genomas virales (durante la replicación, expresión génica intracelular , interacción con factores del huésped, etc.) o partículas virales (para estabilidad térmica, entrada o salida de células, para resistir anticuerpos neutralizantes, etc.). [21] [9] [22] [23] [24] [41] [42] [43] La adaptabilidad de los virus de ARN está vinculada a parámetros que facilitan la exploración del espacio de secuencias: tamaño del genoma (1.8 a 33 Kb), tamaño de la población (variable pero que puede alcanzar la impresionante cantidad de 10 12 genomas individuales en un huésped infectado en un momento dado), tasa de replicación, tasa de mutación, fecundidad (rendimiento de partículas virales por célula) y número de mutaciones necesarias para un cambio fenotípico (sorprendentemente bajo para varios rasgos relevantes [57] ).
La dinámica del espectro mutante se ha representado de diferentes maneras, y hemos elegido una que abarca eventos frecuentes en poblaciones naturales y diseños de investigación, como el aislamiento del virus de un huésped infectado, la adaptación al cultivo celular para estudios de evolución experimental o la adaptación a huéspedes alternativos. en vivo. La realidad es aún más compleja, dados los grandes tamaños de población, con una proporción indeterminada de genomas que se replican activamente en un momento dado (a veces se equipara con el tamaño efectivo de la población en genética general) y albergan múltiples mutaciones por genoma. Los escenarios sugeridos por los datos experimentales actuales desafían nuestra imaginación. La frecuencia relativa de mutaciones individuales fluctúa en una exploración incesante del espacio de secuencias, [58] [59] [9] siendo los cambios fenotípicos (no solo los cambios genotípicos) mucho más frecuentes de lo que se pensaba anteriormente. El diseño de evolución experimental que consiste en pasar poblaciones virales durante largos períodos de tiempo (muchas infecciones secuenciales) es a menudo extremadamente revelador. En el virus de la fiebre aftosa (FAF), tal diseño condujo a una notable diversificación fenotípica en subpoblaciones de colonizadores y competidores, que moduló la virulencia del conjunto mutante. [60] En el VHC, tal diseño reveló ondas de mutación continuas y una comprensión más precisa de los tipos de paisajes de aptitud ocupados por virus de alta aptitud. [59] [61]
Limitaciones e indeterminaciones
La secuencia de nucleótidos de un genoma individual de una población (sin importar el grado de complejidad de la población), se puede determinar después de un evento de clonación biológica o molecular o mediante la secuenciación profunda de genomas virales completos, de manera que el enlace de mutación ( se puede establecer la asignación de diferentes mutaciones a la misma molécula del genoma). Cada uno de estos procedimientos implica algunas limitaciones: la clonación biológica puede sesgar la representación a favor de genomas infecciosos, mientras que la clonación molecular puede introducir genomas no infecciosos (defectuosos) en el análisis. [21] [57] [58] La descripción de las cuasiespecies del genoma completo sigue siendo un desafío técnico debido a la introducción de mutaciones. La mayoría de las plataformas de secuenciación profunda actuales producen secuencias de lecturas cortas para un amplicón dado (secuencia bajo análisis); las mutaciones minoritarias en un amplicón no se pueden vincular de manera confiable a mutaciones en un amplicón diferente del mismo genoma; a lo sumo, se pueden proponer inferencias estadísticas sobre la vinculación. A pesar de estas limitaciones, los experimentos de control y las mejoras de los procedimientos bioinformáticos apoyan que la mayoría de la heterogeneidad de secuencia analizada en poblaciones virales refleja de hecho diferencias en las poblaciones de plantilla natural. Si el enlace de mutaciones se puede resolver de forma rutinaria, una nueva ola de información molecular relevante para las interacciones epistáticas entrará en escena.
Existen niveles adicionales de indeterminación en el análisis secuencial de poblaciones virales, en particular aquellas que se replican in vivo. Los componentes del espectro mutante representados en un momento dado en la muestra tomada para la secuenciación pueden diferir de los del siguiente momento, debido a incertidumbres de muestreo o fluctuaciones genuinas de las frecuencias del genoma. No está justificado aceptar una similitud aproximada porque incluso una sola mutación en un contexto de secuencia dado puede afectar las propiedades biológicas. [9] En palabras de John Holland y sus colegas: “Es importante recordar que cada enjambre de genoma de cuasiespecies en un individuo infectado es único y“ nuevo ”en el sentido de que nunca antes ha existido una población idéntica de genomas y ninguno de ellos lo hará. alguna vez existirá de nuevo ”. [62] Además de la naturaleza fugaz de cualquier distribución mutante, los métodos estándar disponibles para la caracterización de cuasiespecies proporcionan secuencias genómicas de una minoría de la población (estimadas en 10 −8 a 10 −13 para la clonación molecular-secuenciación de Sanger, y en 10 −6 a 10 −11 para secuenciación profunda). [57] Solo podemos tener una representación aproximada de las poblaciones virales y su dinámica, como lo demuestran muchos estudios experimentales. [14] [19] [9] [42] [43] [57] [59] [63]
Descriptores no basados en consenso
Los puntos resumidos en las secciones anteriores justifican plenamente abordar las herramientas analíticas hacia el espectro mutante en lugar de ignorarlo o considerar su presencia como un tema secundario. El uso de secuencias consenso para describir el genoma de un virus aislado, a pesar de estar justificado por las dificultades de transmitir la información recapitulada en un espectro mutante, desdibuja y debilita las interpretaciones biológicas. Los resultados experimentales han demostrado que los genomas minoritarios de un espectro mutante (que no pueden identificarse examinando la secuencia de consenso) pueden incluir mutaciones que confieren resistencia a inhibidores antivirales , anticuerpos neutralizantes o células T citotóxicas , o que pueden alterar la capacidad de inducir interferón (IFN ) o para responder a IFN, virulencia o estabilidad de partículas, entre otros rasgos fenotípicos. [9] [41] [45] [59] [63] [64] [65] [66] Los espectros mutantes también pueden mediar la adaptación cíclica a diferentes tipos de células. [40] Un espectro mutante define un consenso, pero el consenso es una abstracción; puede que no esté representado en la población. Muchos eventos en la patogénesis y la evolución viral se deben a modificaciones o interacciones del espectro mutante que no pueden interpretarse adecuadamente únicamente sobre la base de secuencias consenso. [14] [9] [21] [22] [27] [40] [39] [42] [43] [52] [53] [56] [59] [62]
Respuesta colectiva
Los espectros mutantes no son meros agregados de mutantes que actúan de forma independiente. A menudo participan en respuestas colectivas de dos tipos principales: las que dependen de la presencia de conjuntos de variantes y las que dependen de las interacciones del espectro intra-mutante.
Variantes que impulsan respuestas a restricciones selectivas
Comportamiento de cuasiespecies reconstruidas
En algunos casos de selección radical ( selección muy fuerte para un rasgo), un individuo (o un número limitado de individuos) que codifica firmas propensas a ser seleccionadas, puede acercarse al dominio mientras se convierte en el fundador de una nube mutante (debido a la formación de una nube es inherente a la replicación). Las condiciones para la dominancia (en este caso en respuesta a la selección) son que el genoma perciba el barrido selectivo y que se permita su replicación en el nuevo entorno selectivo. En otros casos, se selecciona una colección de mutantes. Esto se ilustró con una cuasiespecie del virus de la fiebre aftosa que se reconstruyó en el laboratorio con múltiples variantes antigénicas (cada una de baja frecuencia) que pertenecían a dos categorías diferentes y compartían resistencia al mismo anticuerpo monoclonal . [67] Una categoría incluía mutantes con una sustitución de aminoácidos que afectaba el reconocimiento del receptor (dado que el determinante antigénico se superponía con el sitio de reconocimiento del receptor de la integrina ); en la otra categoría, las sustituciones afectaron al determinante antigénico pero no al sitio de reconocimiento del receptor. Los pases del virus en ausencia del anticuerpo monoclonal dieron como resultado el predominio de variantes antigénicas que mantuvieron la capacidad de reconocimiento del receptor, pero las variantes dominantes estaban rodeadas por una nube de mutantes de la otra categoría de variantes antigénicas. Por el contrario, los pases en presencia del anticuerpo llevaron a la selección de variantes con reconocimiento de receptor alterado, rodeadas por una nube de variantes antigénicas que mantuvieron el reconocimiento de receptor. Los resultados subrayaron el papel de las nubes mutantes en los eventos selectivos y revelaron un nuevo mecanismo de flexibilidad antigénica. [67]
Memoria de cuasiespecies
La memoria de cuasiespecies es un tipo de memoria molecular que depende de la historia reciente del linaje evolutivo y la integridad del espectro mutante. [68] [69] La búsqueda de la memoria fue impulsada por el complejo comportamiento del sistema adaptativo de una cuasiespecie viral, sugerido por la presencia de información central (considerada la que define la identidad viral) a pesar de la variación de elementos constitutivos (el espectro mutante). Un ejemplo bien conocido es la memoria en el sistema inmunológico que moviliza y expande componentes minoritarios en respuesta a estímulos previamente enfrentados por el sistema. [70] En los experimentos diseñados para identificar la memoria en cuasiespecies virales, los miembros del espectro mutante aumentaron en frecuencia como consecuencia de su replicación durante un evento de selección que los condujo hacia el dominio. Cuando se eliminó la restricción selectiva, los genomas de memoria permanecieron en niveles que eran de 10 a 100 veces más altos que los niveles basales atribuibles únicamente a su generación por mutación, como se documenta con marcadores genéticos independientes del virus de la fiebre aftosa y con VIH-1 in vivo . [68] [69] [71] [72] Por lo tanto, la memoria es una propiedad colectiva dependiente de la historia de la cuasiespecie que confiere una ventaja selectiva para responder a los cambios ambientales previamente experimentados por el mismo linaje evolutivo. Puede manifestarse solo si el espectro mutante mantiene su integridad, ya que la memoria se pierde cuando la población sufre un cuello de botella que excluye a las minorías. Un ejemplo relevante de las consecuencias de la memoria se da en la farmacología antiviral con la administración por segunda vez del mismo o de un agente antiviral relacionado (capaz de evocar mutaciones de resistencia compartidas) utilizado en un tratamiento previo. La segunda intervención puede enfrentar genomas de memoria resistentes a inhibidores del tratamiento anterior, contribuyendo así al escape del virus. [68] Este es un aspecto que no ha recibido la atención adecuada en la planificación de intervenciones antivirales para pacientes que fracasan en un primer tratamiento y deben ser sometidos a un segundo tratamiento.
Interacciones del espectro intra-mutante para interferencia, complementación o cooperación
Los genomas individuales rodeados por una nube de mutantes relacionados se pueden suprimir para mantenerlos a baja frecuencia o ayudar a mantenerlos en la población. Los dos destinos alternativos dependen de varios factores, uno de los cuales es el espectro mutante circundante en los pasos del ciclo infeccioso en los que se establece una competencia efectiva entre variantes, por ejemplo, dentro de los complejos de replicación. Este importante concepto se derivó primero teóricamente, [11] [73] y luego se abordó experimentalmente con varios virus. En un estudio inicial, Juan Carlos de la Torre y John Holland describieron la supresión de VSV de alta aptitud por espectros mutantes de aptitud inferior. [11] Desde entonces se han documentado efectos supresores con poblaciones virales estándar y mutagenizadas. Algunos ejemplos son:
- Supresión de variantes antigénicas de alta aptitud del virus de la fiebre aftosa por mutantes de escape de anticuerpos de baja aptitud. [74]
- Supresión de poliovirus virulentos (PV) por virus atenuados en vacunas de poliovirus . [64]
- Supresión del virus de la coriomengitis linfocítica patógena (LCMV) (que causa deficiencia de la hormona del crecimiento en ratones) por variantes de LCMV no patógenas. [75]
- Supresión del virus de la fiebre aftosa por una población mutagenizada del virus de la fiebre aftosa. [76]
- Supresión del virus de la fiebre aftosa por la cápside y la polimerasa mutantes del virus de la fiebre aftosa. [77]
- Supresión de mutantes virales resistentes a fármacos durante la terapia antiviral. [78] [79]
Lo opuesto a la supresión es el mantenimiento de un mutante, ya sea por una posición favorable en un paisaje de aptitud o por interacciones de complementación o cooperación con miembros del espectro mutante. La posición en un panorama de aptitud influye en la vulnerabilidad a las mutaciones, como se populariza con los términos "ventaja de lo más plano" o "supervivencia de lo más plano", lo que indica que una variante ubicada en la parte superior de un pico de aptitud aguda tiene mayor probabilidad de disminuir la aptitud a medida que un resultado de nuevas mutaciones que la misma variante ubicada en una meseta de fitness . [2] [80] [81] La supervivencia del más plano también se ha propuesto como un ingrediente en algunos modelos del umbral de error. [82]
El comportamiento colectivo de los virus se documentó con virus de ARN mutantes resistentes a análogos de nucleótidos. El estudio de esta clase de mutantes ha sido fundamental para la comprensión de la base molecular de la fidelidad de la copia de la plantilla y las consecuencias de las alteraciones de la fidelidad en la capacidad adaptativa y el potencial patogénico de los virus de ARN. [83] [84] [85] En el primer mutante estudiado, la sustitución de aminoácidos G46S en la PV polimerasa resultó en un aumento de aproximadamente cuatro veces en la fidelidad de la copia de la plantilla. Esta modificación redujo la adaptabilidad de PV y el potencial infeccioso in vivo. [83] [84] El mutante aislado no se replicó eficientemente en el cerebro de ratones susceptibles, pero lo hizo cuando su espectro mutante se amplió por mutagénesis de 5-fluorouracilo o cuando fue co-inoculado con PV de tipo salvaje. [84]
La complementación (que a menudo ocurre cuando una proteína funcional codificada por un conjunto de genomas es utilizada por otro conjunto de genomas cuya proteína codificada no es funcional) puede ser la base de algunas respuestas colectivas de cuasiespecies, como la aptitud de los individuos aislados de una población que es inferior a la aptitud de la especie. población. [14] [29] Se describió la complementación entre dos formas genómicas truncadas del virus de la fiebre aftosa. [86] Los genomas con deleciones internas se volvieron detectables tras el pase de alta multiplicidad de una población clonal de FMDV estándar, un virus con un genoma de ARN monopartito monocatenario. La infectividad se generó mediante la complementación de las dos formas truncadas, en ausencia de genomas estándar de longitud completa del virus de la fiebre aftosa. Para que la complementación sea eficaz, era un requisito la exploración previa del espacio de secuencias a través de mutaciones puntuales. [87] El sistema experimentó una notable transición evolutiva similar a la segmentación del genoma. Las lesiones genéticas drásticas en los genomas virales son difíciles de observar a menos que un mecanismo como la complementación entre en el rescate de los genomas desviados. Se han informado ejemplos adicionales de complementación entre virus de ARN. [88] [89] [90] [41] [43] La complementación es un medio para mantener los genomas defectuosos en frecuencias detectables en poblaciones virales.
Se ha hecho una distinción entre complementación y cooperación, en la que dos genomas diferentes dan lugar a un nuevo fenotipo a través de la interacción entre dos proteínas variantes. [91] Un ejemplo de cooperación se caracterizó durante los estudios con el virus del sarampión sobre la fusión de membranas, que es esencial para la entrada del virus en las células. Para este virus, la fusión está mediada por dos proteínas denominadas H y F. Una H truncada era deficiente en la fusión celular pero la actividad se recuperó cuando la H truncada estaba acompañada de dos formas de F pero no una de las formas individualmente. [91]
Por tanto, la complementación, cooperación, interferencia y supresión pueden surgir de interacciones entre componentes de espectros mutantes que tienen su origen en mutaciones aleatorias. La selección actúa sobre cualquier conjunto de mutantes que pueda proporcionar un rasgo útil, para convertir ocurrencias aleatorias en significado biológico.
Cuellos de botella
Un medio para interrumpir la participación de genomas individuales en interacciones con su espectro mutante es que el enjambre de cuasiespecies experimente reducciones drásticas en el tamaño de la población que aíslen uno o pocos genomas individuales de su entorno. Estas reducciones se denominan cuellos de botella y tienen una participación importante en la configuración de los linajes evolutivos de todo tipo de organismos y también de los virus. Ocurren con frecuencia no sólo durante la transmisión de un huésped a otro, sino también dentro de los huéspedes infectados, [92] [93] [94] y pueden perturbar los eventos de selección positiva y negativa en procesos que son difíciles de identificar y caracterizar.
Se han reproducido drásticos cuellos de botella con poblaciones de virus de laboratorio en forma de transferencias de placa a placa. [95] [96] Este diseño sirvió para verificar experimentalmente el funcionamiento del trinquete de Müller , o la disminución de la aptitud por la incorporación irreversible de mutaciones en organismos asexuales en ausencia de mecanismos compensatorios. [97] Las transferencias seriadas de cuello de botella revelaron la presencia de mutaciones raras, no vistas en poblaciones virales naturales o de laboratorio estándar. En ausencia de eventos de cuello de botella forzados, tales mutaciones raras se perderían por selección negativa debido a su costo de aptitud. [98] La investigación de cómo los clones del virus de la fiebre aftosa debilitados por el trinquete de Müller recuperaron la aptitud replicativa reveló varias vías moleculares alternativas para la recuperación de la aptitud. [99] Las implicaciones de esta observación pasaron en gran parte desapercibidas hasta que los resultados recientes con el virus de la hepatitis C (VHC) también sugirieron la accesibilidad de múltiples vías para mejorar la aptitud física. [59] [61] Además, el paso extenso de un clon biológico del virus de la fiebre aftosa en células BHK-21 confirió la capacidad de infectar varias líneas celulares humanas además del aumento esperado de aptitud para la multiplicación en células BHK-21. [100] Por lo tanto, varias líneas de evidencia sugieren que la mejora de la aptitud en un entorno específico puede, paradójicamente, ampliar el potencial fenotípico de un virus. Será interesante investigar si la adaptación focalizada de otros virus a un entorno específico también puede implicar una ampliación de la diversidad, con muchas variantes fenotípicas que alcanzan niveles similares de aptitud. Si se generaliza, esta ampliación del espacio fenotípico proporcionaría una nueva interpretación de la base molecular de la adaptación y explicaría por qué la adaptación a entornos alternativos puede no conducir a la atenuación .
La privación de un virus individual de una posible supresión, complementación o cooperación, puede representar una liberación para iniciar un nuevo proceso evolutivo o una condena a la extinción. Si se libera de la supresión, el genoma aislado debe replicarse y ser capaz de reconstruir una nube mutante para recuperar la capacidad de adaptación. Esto ha llevado a la sugerencia de que evolucionaron altas tasas de mutación para permitir tal recuperación del espectro mutante después de los cuellos de botella. Otros modelos atribuyen altas tasas de mutación a la optimización adaptativa independiente de los cuellos de botella, o a una consecuencia mecanicista de la replicación rápida. [57] Cualesquiera que sean sus orígenes finales, las altas tasas de mutación sirven para adaptarse a múltiples circunstancias, no solo después de los cuellos de botella. Un virus fundador puede introducir un fenotipo diferente para la evolución subsiguiente. La evolución de los virus en la naturaleza y como agentes patógenos puede verse como una sucesión de alteraciones del espectro mutante, sometidas a expansiones y reducciones del tamaño de la población en una interacción continua de selección positiva y negativa y deriva aleatoria. Si bien la evolución a corto plazo (por ejemplo, intrahospitalario) es observable y medible, los virus pueden parecer relativamente estáticos a largo plazo durante décadas (como se observa con las variantes antigénicas del virus de la fiebre aftosa [101] ) o más. La evolución intrahospitalaria es generalmente más rápida que la evolución entre hospedadores, como se documenta con los virus [9] y otros sistemas biológicos. [102] La invariancia aparente puede ser el resultado de la selección para la supervivencia a largo plazo de poblaciones que previamente han probado frenéticamente resultados evolutivos en procesos a corto plazo. [57]
Enfermedad viral
Poco después de que se evidenciara la presencia de virus en cuasiespecies, se hicieron explícitas algunas implicaciones médicas. [19] [103] Varios puntos específicos y generales a continuación. [9] [42] [65] [27]
- Las altas tasas de mutación y la heterogeneidad de la población confieren a los virus el potencial de escapar a las presiones inmunitarias (incluidas las debidas a la vacunación ) y a los inhibidores antivirales utilizados en terapia. Es una pregunta abierta si la vacunación puede promover la evolución a largo plazo de los determinantes antigénicos.
- Las vacunas de virus de ARN atenuado pueden revertir a formas virulentas. Los virus de ARN liberados en la naturaleza con fines de control de plagas pueden mutar a nuevos fenotipos.
- La atenuación y virulencia del virus depende de los rasgos genéticos virales. Las formas variantes de un virus dado pueden mostrar una mayor virulencia o una enfermedad atípica.
- Los componentes de un espectro mutante pueden exhibir un tropismo celular o rango de hospedadores diferente al de la mayoría de los genomas en la misma población, con implicaciones para la aparición y reaparición de enfermedades virales.
- La patogenia viral está influenciada por procesos microevolutivos en los que algunas subpoblaciones virales son reemplazadas por otras para persistir o invadir nuevos tipos de células, tejidos u órganos.
- Cuanto mayor sea el tamaño de la población de replicación activa (efectiva) y la tasa de replicación, la más efectiva es la exploración del espacio de secuencia para las expansiones fenotípicas que favorecen la supervivencia y la persistencia.
- Hay una conexión entre cuatro parámetros que caracterizan a los virus durante los procesos de infección: la tasa de replicación (la tasa a la que el ARN o ADN viral se sintetiza intracelularmente para la producción de progenie viral), la carga viral (la cantidad total de virus cuantificada en un hospedador infectado o en un compartimiento del hospedador ), heterogeneidad genética y aptitud replicativa (el rendimiento de partículas infecciosas que pueden contribuir a la próxima generación). Pueden influir en la progresión de la enfermedad y cualquiera de ellos puede ser el objetivo del control de la enfermedad.
En todas las interacciones que conducen a la enfermedad, las células huésped, individualmente y como grupos en tejidos y órganos, juegan un papel decisivo. Las consecuencias de una infección viral siempre dependen del huésped. Sin embargo, el virus en sí mismo plantea un desafío importante que una comprensión más profunda de la dinámica de las cuasiespecies está ayudando a enfrentar. [27]
Estrategias antivirales
Existe una percepción cada vez mayor de que los principios darwinianos deberían ayudar en la planificación de diseños antivirales. [104] El objetivo de la vacunación es provocar una respuesta protectora que evite la replicación del virus o la enfermedad. El objetivo de una intervención farmacológica antiviral es inhibir la replicación del virus para brindar al sistema inmunológico la oportunidad de eliminar el virus. Expresado de manera simple, el peligro directo de la vacunación y el tratamiento es que el virus puede escapar mediante la selección de mutantes resistentes a los componentes de defensa activados por la vacuna oa los inhibidores administrados externamente. Esto ha dado lugar a varias propuestas para afrontar la enfermedad viral, que se pueden resumir a continuación. [57]
Exposición a la vacuna de múltiples epítopos de células B y T
Las vacunas deben incluir repertorios de epítopos de células B y células T para provocar una amplia respuesta inmune . La amplia respuesta debería minimizar la selección de mutantes de escape que pueden estar presentes como componentes minoritarios en los espectros de mutantes, como se ha documentado repetidamente de forma experimental. [9] [21] [43] [68] Con los tipos actuales de vacunas disponibles, las que mejor cumplen con el requisito de epítopos múltiples son, en el orden de eficacia esperada para conferir protección contra virus altamente variables: virus completo atenuado > inactivado > varias proteínas expresadas> una proteína expresada > múltiples antígenos peptídicos sintéticos > antígeno peptídico único. La escasez de vacunas sintéticas eficaces para patógenos virales de ARN a pesar de los enormes esfuerzos científicos y económicos es un reflejo de los problemas subyacentes.
Agentes antivirales usados en combinación
Debe evitarse la monoterapia antiviral (uso de un solo agente antivírico). Se han realizado las siguientes recomendaciones y, en algunos casos, se han aplicado con éxito:
- Los inhibidores utilizados en combinación deben dirigirse a diferentes productos génicos virales.
- Dividir un tratamiento en dos pasos: primero un régimen de inducción y un segundo régimen de mantenimiento. Los medicamentos administrados en los dos pasos deben ser diferentes.
- Orientación de las funciones celulares necesarias para el ciclo de vida del virus.
- Uso de fármacos estimulantes de la respuesta inmune innata (por ejemplo, inhibidores de enzimas involucradas en la biosíntesis de pirimidina).
- Uso combinado de inmunoterapia y quimioterapia .
- Mutagénesis letal o extinción de virus por exceso de mutaciones introducidas durante la replicación viral.
Estas estrategias tienen como objetivo principal evitar la selección de mutantes de escape al tratamiento por múltiples restricciones selectivas que el virus no puede superar. [57] [105] El control es eficaz ya sea porque la exploración del espacio de secuencia no puede alcanzar las mutaciones múltiples requeridas (incluso cuando la recombinación está disponible) o porque las mutaciones múltiples infligen un costo de aptitud severo. [105] Las vacunas que exponen múltiples epítopos y las terapias de combinación siguen la misma estrategia cuyo objetivo es limitar las posibles rutas de escape a las cuasiespecies virales frente a la restricción supresora.
Mutagénesis letal
La mutagénesis letal es el proceso de extinción del virus con una tasa de error en la que un virus ya no puede mantener su información genética. [9] [27] [43] [57] [61] [82] [106] [107] La aplicación de mutagénesis letal como estrategia antiviral merece atención en el contexto del presente artículo porque sus orígenes se encuentran en la teoría de las cuasiespecies, en la forma de la relación de umbral de error. Tanto el umbral de error como la mutagénesis letal dependen en gran medida del paisaje de aptitud, pero ambos pueden ocurrir en paisajes de aptitud complejos como los pertinentes a poblaciones virales. [82] El término mutagénesis letal fue acuñado por Lawerence Loeb y colegas, [106] y ahora se usa ampliamente para describir la actividad antiviral de análogos de bases y nucleósidos que aumentan la tasa de mutación viral. Aunque se han propuesto varios modelos para explicar la extinción del virus por un exceso de mutaciones, [82] una extensión de la violación del umbral de error es un mecanismo probable. [108] [107] Curiosamente, algunos agentes antivirales con licencia para uso humano, que inicialmente se pensó que actuaban solo como inhibidores de la replicación viral, en realidad pueden ejercer su actividad antviral contra algunos virus de ARN, al menos parcialmente, mediante mutagénesis letal. Este es el caso de favipiravir (T-705; 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinecarboxamida) y ribavirina (1-β-D-ribofuranosil-1-H-1,2,4-triazol-3-carboxamida) que actualmente se están investigando intensamente como mutágenos letales. [107]
Los mecanismos de defensa basados en la modificación del genoma de los parásitos genéticos invasores, como la edición de las actividades celulares que se reclutan como parte de la respuesta inmune innata ( ADAR , APOBEC , RIP , etc.) [109], representan una contraparte natural del principio utilizado por la mutagénesis letal. La aplicabilidad a elementos celulares patógenos es una posibilidad real, y la mutagénesis letal para controlar las células tumorales es un campo de investigación activo. [110] [111] Por lo tanto, el reconocimiento de la dinámica de las cuasiespecies ha sugerido algunas pautas fundamentales para la prevención y el control de enfermedades que están impregnando gradualmente la práctica clínica. Esto está en consonancia con la reconocida necesidad de aplicar los principios darwinianos al control de las enfermedades infecciosas.
Umbral de error
Esto puede definirse como "La incapacidad de un elemento genético para mantenerse en una población a medida que la fidelidad de su mecanismo de replicación disminuye más allá de un cierto valor umbral". [112]
En teoría, si la tasa de mutación fuera lo suficientemente alta, la población viral no podría mantener el genotipo con la mayor aptitud y, por lo tanto, la capacidad de la población para adaptarse a su entorno se vería comprometida. Una aplicación práctica de esta dinámica es en fármacos antivirales que emplean mutagénesis letal. Por ejemplo, el aumento de dosis del mutágeno ribavirina reduce la infectividad del poliovirus. [113]
Sin embargo, estos modelos asumen que solo las mutaciones que ocurren en la secuencia más adecuada son perjudiciales y, además, no letales. Se ha argumentado que, si tenemos en cuenta el efecto deletéreo de las mutaciones sobre la población de variantes y el hecho de que muchas mutaciones son letales, entonces el umbral de error desaparece, es decir, la secuencia más apta siempre se mantiene. [114] [112] [115] Los datos empíricos sobre el efecto de las mutaciones en los virus son raros, pero parecen corresponder con este escenario. [116]
Posibles consecuencias evolutivas
Robustez mutacional
La evolución a largo plazo del virus puede verse influida por el hecho de que puede ser una mejor estrategia evolutivamente estable generar una cuasiespecie amplia con miembros de aproximadamente la misma aptitud que tener un genotipo único claramente definido `` más apto '' (con vecinos mutacionales sustancialmente menos encajar). A esto se le ha llamado "supervivencia del más plano", refiriéndose a los perfiles de aptitud de las dos estrategias, respectivamente. [2]
A largo plazo, un perfil de aptitud más plano podría permitir que una cuasiespecie aproveche los cambios en la presión de selección , de forma análoga a la forma en que los organismos sexuales usan la recombinación para preservar la diversidad en una población. Al menos en las simulaciones, se puede demostrar que un replicador más lento puede superar a uno más rápido en los casos en que es más robusto y la tasa de mutación es alta. [1]
Sin embargo, no se ha confirmado si la robustez mutacional evolucionó o es intrínseca a los sistemas genéticos, porque el mecanismo básico detrás de la robustez dependería de las peculiaridades de cada sistema. [3]
Cooperación
La manipulación experimental de poliovirus para darles una polimerasa de mayor fidelidad y, por lo tanto, reducir su tasa de mutación, mostró que estas variantes tienen menor patogenicidad que las secuencias de tipo salvaje . [84] La patogenicidad podría restaurarse mediante la aplicación de mutágenos. Esto se interpretó en el sentido de que las tasas de mutación más bajas habían reducido la adaptabilidad (o amplitud) de la cuasiespecie. Los virus mutantes extraídos del tejido cerebral no eran patógenos en sí mismos, y los autores especulan que puede haber una complementación entre los miembros variantes de la cuasiespecie que podrían permitir que los virus colonicen diferentes tejidos y sistemas del huésped.
Referencias
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- ^ Uso de paisajes de fitness para visualizar la evolución en acción , consultado el 22 de octubre de 2019
enlaces externos
- Video: Uso de paisajes de fitness para visualizar la evolución en acción: contiene un ejemplo de "supervivencia de los más planos".