El síndrome de Werner (SW) (a veces síndrome de Werner ), también conocido como " progeria del adulto ", [1] es un trastorno autosómico recesivo poco común [2] que se caracteriza por la aparición de un envejecimiento prematuro . [3]
Síndrome de Werner (progeria) | |
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El síndrome de Werner tiene un patrón de herencia autosómico recesivo . | |
Especialidad | Endocrinología |
El síndrome de Werner lleva el nombre del científico alemán Otto Werner . [4] Identificó el síndrome en cuatro hermanos observados con envejecimiento prematuro, que exploró como tema de su disertación de 1904. [5]
Tiene una tasa de incidencia global de menos de 1 de cada 100.000 nacidos vivos [6] (aunque la incidencia en Japón y Cerdeña es mayor, afectando a 1 de cada 20.000 a 40.000 y 1 de cada 50.000, respectivamente). [7] [8] Se habían reportado 1.300 casos hasta 2006. [9] Las personas afectadas generalmente crecen y se desarrollan normalmente hasta la pubertad; la edad promedio de diagnóstico es de veinticuatro años, lo que a menudo se realiza cuando no se observa el brote de crecimiento de la adolescencia . [10] La persona más joven diagnosticada tenía seis años. [11] La mediana y la edad media de muerte son 47 a 48 y 54 años, respectivamente. [12] La principal causa de muerte son las enfermedades cardiovasculares o el cáncer. [9] [10]
Presentación
Los pacientes con síndrome de Werner presentan retraso en el crecimiento, baja estatura, encanecimiento prematuro del cabello, alopecia (caída del cabello), arrugas , caras prematuramente envejecidas con narices picudas , atrofia de la piel (debilitamiento) con lesiones similares a la esclerodermia , lipodistrofia (pérdida de tejidos grasos) deposición anormal de grasa que conduce a piernas y brazos delgados y ulceraciones graves alrededor del tendón de Aquiles y maléolos (alrededor de los tobillos). Otros síntomas incluyen cambios en la voz (débil, ronca, aguda), atrofia de las gónadas que conduce a una reducción de la fertilidad , cataratas bilaterales (opacidad del cristalino), arteriosclerosis prematura (engrosamiento y pérdida de elasticidad de las arterias), calcinosis (depósitos de calcio en la sangre). vasos sanguíneos), aterosclerosis (bloqueo de los vasos sanguíneos), diabetes tipo 2 , osteoporosis (pérdida de masa ósea), telangiectasia y neoplasias malignas . [6] [9] La prevalencia de cánceres raros, como los meningiomas , aumenta en las personas con síndrome de Werner. [13]
La expresion genica
Los cambios en la transcripción genética que se encuentran en las células WS son sorprendentemente similares a los observados en el envejecimiento normal. [14] A nivel de expresión genética, la deficiencia de la proteína WRN provoca cambios en el patrón de expresión génica que se asemejan notablemente a los de la vejez normal. [15]
Metilación del ADN
La sangre de los pacientes con SW exhibe cambios acelerados de metilación del ADN que son similares a los observados en el envejecimiento normal según un biomarcador molecular del envejecimiento conocido como reloj epigenético . [dieciséis]
Diagnóstico y síntomas clínicos.
La mutación en el gen WRN que causa el síndrome de Werner es autosómica y recesiva, lo que significa que los pacientes deben heredar una copia del gen de cada padre. Los pacientes muestran un envejecimiento prematuro rápido a partir de la edad adulta, por lo general en los veinte años. [17] El diagnóstico se basa en seis síntomas cardinales: encanecimiento prematuro del cabello o caída del cabello, presencia de cataratas bilaterales, piel atrofiada o tensa, calcificación de tejidos blandos, rasgos faciales afilados y una voz aguda y anormal. [18] Los pacientes también son generalmente de baja estatura debido a la ausencia del brote de crecimiento adolescente. Los pacientes también muestran una disminución de la fertilidad. [19] El síntoma más común de los seis es el encanecimiento prematuro y la pérdida del cabello. Este también es generalmente el síntoma más temprano observado, con la pérdida de cabello que ocurre primero en el cuero cabelludo y las cejas. [19]
Los pacientes con síndrome de Werner a menudo tienen la piel que parece brillante y tensa, y también puede ser delgada o endurecida. [17] [19] Esto se debe a la atrofia del tejido subcutáneo y la fibrosis dérmica. [19] Con el tiempo, los rasgos faciales característicos pueden ser más evidentes debido a estas afecciones de la piel. Otras afecciones cutáneas asociadas incluyen úlceras, [19] que son muy difíciles de tratar en pacientes con síndrome de Werner y son causadas en parte por la disminución del potencial de replicación de las células cutáneas. [20]
Las cataratas por WS son claramente diferentes de las del envejecimiento normal. Están asociados con problemas en la corteza posterior del cristalino y en las regiones subcapsulares. Estas cataratas generalmente se pueden tratar con cirugía de cataratas , que debería restaurar la visión normal. [19]
Los síntomas se hacen evidentes a finales de la adolescencia y principios de los veinte y continúan progresando. La mayoría de los pacientes viven alrededor de los cincuenta años. Las causas más comunes de muerte entre las personas son las enfermedades y complicaciones asociadas, especialmente la aterosclerosis y el cáncer. [17]
Enfermedades asociadas
Los pacientes con síndrome de Werner tienen un mayor riesgo de padecer otras enfermedades, muchas de ellas asociadas con el envejecimiento. La aterosclerosis , el engrosamiento de las paredes de las arterias debido a la acumulación de colesterol, es una complicación común. [18] Si bien la aterosclerosis normal generalmente involucra las arterias principales, es más probable que se afecten las arteriolas más pequeñas. [21] Es posible que se relacionen trastornos del sistema nervioso. La atrofia cerebral está presente en el 40% de los pacientes. [20] [18] La osteoporosis , la pérdida de densidad mineral ósea común en mujeres posmenopáusicas, es otro síntoma común. En contraste con la población normal, la tasa de osteoporosis es especialmente alta para los pacientes masculinos. [20] La diabetes mellitus es otro acompañamiento común. [18] Las úlceras cutáneas se presentan en aproximadamente el 75% de los pacientes y pueden ser difíciles de tratar. Si las úlceras cutáneas se infectan gravemente o desarrollan gangrena , a menudo requieren amputación . A diferencia de la mayoría de las otras enfermedades y complicaciones relacionadas, estas úlceras no están asociadas con el envejecimiento normal. [20]
Los pacientes también tienen un mayor riesgo de cáncer, especialmente melanoma maligno . [20] Los sarcomas de tejidos blandos son los tipos de cáncer más comunes. [19] Otros tipos de cáncer de piel, otros cánceres epiteliales como los cánceres de tiroides y de hígado , MDS ( síndrome mielodisplásico ) y MFH ( histiocitoma fibroso maligno ) también son frecuentes. [20] Las mutaciones en el gen WRN, especialmente los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), están asociadas con muchos de los cánceres y otras enfermedades asociadas. Los SNP de WRN se correlacionan con cánceres como sarcomas y linfomas no Hodgkin, así como con diabetes y problemas cardiovasculares, incluida la aterosclerosis. [22]
Causas
Aproximadamente el 90% de las personas que presentan el síndrome de Werner tienen alguna de una variedad de mutaciones en el gen WRN , el único gen que actualmente se atribuye como causante del síndrome de Werner. [11] [12] WRN , que se encuentra en el cromosoma 8 en humanos, [23] codifica la proteína WRNp, una proteína de 1432 aminoácidos con un dominio central que se asemeja a los miembros de las helicasas RecQ . Las helicasas RecQ son un tipo especial de helicasa que funciona en momentos únicos durante la reparación del ADN de las roturas de doble cadena, que son una forma de daño del ADN que resulta en una rotura de ambas cadenas de ADN. Por tanto, las helicasas RecQ son importantes para mantener la estabilidad del ADN, y la pérdida de función de estas helicasas tiene implicaciones importantes en el desarrollo del síndrome de Werner. [24] Además del dominio central, hay tres dominios de exonucleasa en el extremo N-terminal y un dominio C-terminal (HRDC) de helicasa y ribonucleasa D en el extremo C-terminal . [25]
Cuando funciona normalmente, el gen WRN y la proteína asociada son importantes para mantener la estabilidad del genoma. [21] WRNp es activo en el desenrollamiento del ADN, un paso necesario en la reparación y replicación del ADN . [3] [7] Específicamente, la proteína WRN tiene un papel importante en la respuesta a fallas de replicación, particularmente roturas de doble hebra y maquinaria de replicación estancada. [21] La WRN puede reactivar la replicación evitando que se produzcan procesos de recombinación no deseados o promoviendo la recombinación, según el tipo de daño del ADN. Además, la proteína WRN interactúa físicamente o se une a varias otras proteínas que participan en el procesamiento del ADN. [26] Por ejemplo, la proteína WRN se une a RPA, lo que estimula la actividad helicasa de WRNp. WRNp también interactúa físicamente con p53 , un gen supresor de tumores que detiene la formación de tumores y la progresión de cánceres, [27] que inhibe la actividad exonucleasa de WRNp. [28] Dado que la función de WRNp depende del ADN, solo es funcional cuando se localiza en el núcleo.
Sorprendentemente, la pérdida completa de la actividad de la helicasa WRN no causa el síndrome de Werner clínico. [29]
Procesos de reparación del ADN
El hallazgo de que interactúa la proteína WRN con DNA-PKcs y la proteína Ku complejo, combinados con la evidencia de que las células deficientes WRN producen amplias deleciones en los sitios de unión de extremos de ADN no homólogos, sugiere un papel para la proteína WRN en el proceso de reparación de ADN de no -unión de extremos homólogos (NHEJ). [30] La proteína WRN también interactúa físicamente con el principal factor NHEJ X4L4 (complejo XRCC4 - ADN ligasa 4 ). [31] X4L4 estimula la actividad de exonucleasa WRN que probablemente facilita el procesamiento del extremo del ADN antes de la ligadura final por X4L4. [31]
La proteína WRN parece desempeñar un papel en la resolución de estructuras intermedias de recombinación durante la reparación recombinacional homóloga (HRR) de roturas de doble cadena de ADN. [30]
La proteína WRN participa en un complejo con las proteínas RAD51 , RAD54, RAD54B y ATR en la realización de la etapa de recombinación durante la reparación del entrecruzamiento del ADN entre cadenas . [32]
Se presentó evidencia de que la proteína WRN juega un papel directo en la reparación del daño del ADN inducido por metilación . Este proceso probablemente involucra las actividades helicasa y exonucleasa de la proteína WRN que operan junto con la ADN polimerasa beta en la reparación de la escisión de la base del parche largo . [33]
Efectos sobre la estructura y función celular
Todas las mutaciones que causan el síndrome de Werner se producen en las regiones del gen que codifica la proteína y no en las regiones no codificantes. [34] Hay 35 mutaciones diferentes conocidas de WRN, que corresponden a codones de parada , inserciones o deleciones que resultan en una mutación de cambio de marco . [28] Estas mutaciones pueden tener una variedad de efectos. Pueden disminuir la estabilidad del ARN mensajero transcrito (ARNm), lo que aumenta la velocidad a la que se degradan. Con menos ARNm, hay menos disponible para traducirse en la proteína WRNp. Las mutaciones también pueden conducir al truncamiento (acortamiento) de la proteína WRNp, lo que lleva a la pérdida de su secuencia de señal de localización nuclear , por lo que ya no se transporta al núcleo donde interactúa con el ADN. Esto conduce a una reducción en la reparación del ADN. [34] Además, las proteínas mutadas tienen más probabilidades de degradarse que las WRNp normales. [7] Además de causar defectos en la reparación del ADN, su asociación aberrante con p53 regula negativamente la función de p53, lo que lleva a una reducción de la apoptosis dependiente de p53 y aumenta la supervivencia de estas células disfuncionales. [35] Las células de los individuos afectados también tienen una vida útil reducida en cultivo , [36] tienen más roturas y translocaciones cromosómicas [37] y tienen deleciones extensas. [38]
Los pacientes con síndrome de Werner pierden la actividad de la helicasa RecQ en la proteína WRN debido a la pérdida de su región C-terminal, pero el mecanismo por el cual esto ocurre no está claro. La pérdida de la actividad helicasa puede tener consecuencias de gran alcance en términos de estabilidad y mutación celular. Un ejemplo de estas consecuencias involucra a los telómeros . Se cree que la actividad helicasa de WRN es importante no solo para la reparación y recombinación del ADN, sino también para mantener la longitud y la estabilidad de los telómeros. Por tanto, la helicasa WRN es importante para prevenir la pérdida catastrófica de los telómeros durante la replicación del ADN. [39] En una célula normal, los telómeros (los extremos de los cromosomas) sufren un acortamiento repetido durante el ciclo celular , lo que puede evitar que la célula se divida y multiplique. Este evento puede ser contrarrestado por la telomerasa , una enzima que extiende los extremos de los cromosomas copiando los telómeros y sintetizando un extremo idéntico, pero nuevo, que se puede agregar al cromosoma existente. [40] Sin embargo, los pacientes con síndrome de Werner a menudo presentan un acortamiento acelerado de los telómeros, lo que indica que puede haber una conexión entre la pérdida de la actividad helicasa WRN y la inestabilidad celular y de los telómeros. Si bien la evidencia muestra que la disfunción de los telómeros es consistente con el envejecimiento prematuro en el SW, aún no se ha determinado si es la causa real de la inestabilidad genómica observada en las células y la alta tasa de cáncer en los pacientes con SW. [39]
Sin la proteína WRN, las vías entrelazadas de la reparación del ADN y el mantenimiento de los telómeros no logran suprimir el cáncer y los síntomas de envejecimiento que se observan en los pacientes con SW. Eventos como el acortamiento rápido de los telómeros hacen que las células del síndrome de Werner muestren respuestas bajas al estrés celular general. Además de la disfunción de los telómeros, la sobreexpresión de oncogenes y la oxidación pueden inducir este tipo de respuesta. El estrés alto causa un efecto sinérgico, donde las células del WS se vuelven aún más sensibles a los agentes que aumentan el estrés celular y a los agentes que dañan el ADN. Como resultado, las células WS muestran una reducción drástica en la esperanza de vida replicativa y entran en una etapa de envejecimiento prematuramente. La acumulación de estas células dañadas debido al acortamiento de los telómeros durante muchos años puede ser indicativa de por qué los síntomas del síndrome de Werner solo aparecen después de que una persona tiene unos veinte años. [41]
Protección del ADN contra el daño oxidativo
Se descubrió que la proteína WRN tiene un papel específico en la prevención o reparación de los daños en el ADN que resultan del estrés oxidativo crónico , particularmente en las células que se replican lentamente. [42] Este hallazgo sugirió que la WRN puede ser importante para tratar el daño oxidativo del ADN que subyace al envejecimiento normal [42] (ver la teoría del envejecimiento del daño al ADN ).
Diagnóstico
Tratamiento
Aún no se ha descubierto una cura para el síndrome de Werner. A menudo se trata controlando las enfermedades asociadas y aliviando los síntomas para mejorar la calidad de vida. Las úlceras cutáneas que acompañan al SW se pueden tratar de varias formas, según la gravedad. Los tratamientos tópicos se pueden usar para las úlceras menores, pero no son efectivos para prevenir la aparición de nuevas úlceras. En los casos más graves, es posible que se requiera cirugía para implantar un injerto de piel o amputar una extremidad si es necesario. Las enfermedades comúnmente asociadas con el síndrome de Werner, como la diabetes y el cáncer, se tratan generalmente de la misma manera que en una persona sin síndrome de Werner. Un cambio en la dieta y el ejercicio puede ayudar a prevenir y controlar la arteriosclerosis, y las pruebas de detección periódicas del cáncer pueden permitir la detección temprana del cáncer. [43]
Existe evidencia que sugiere que el fármaco antiinflamatorio supresor de citocinas SB203580 puede ser una posible opción terapéutica para los pacientes con síndrome de Werner. Este fármaco se dirige a la vía de señalización de p38 , que puede activarse como resultado de la inestabilidad genómica y las bifurcaciones de replicación estancadas que son mutaciones características en WS. Esta activación de p38 puede desempeñar un papel en la aparición del envejecimiento celular prematuro, el envejecimiento de la piel, las cataratas y el encanecimiento del cabello. La vía p38 también se ha relacionado con la respuesta antiinflamatoria que causa aterosclerosis, diabetes y osteoporosis, todas las cuales están asociadas con el síndrome de Werner. Se ha demostrado que este fármaco revierte las características de envejecimiento de las células de WS jóvenes a las que se observan en células jóvenes normales y mejora la vida útil de las células de WS in vitro . SB203580 se encuentra en las etapas de ensayo clínico y aún no se han visto los mismos resultados in vivo . [44]
En 2010, se descubrió que la suplementación con vitamina C revierte el envejecimiento prematuro y varias disfunciones tisulares en un modelo de ratón modificado genéticamente de la enfermedad. La suplementación con vitamina C también pareció normalizar varios marcadores moleculares relacionados con la edad, como el aumento de los niveles del factor de transcripción NF-κB . Además, disminuye la actividad de los genes activados en el síndrome de Werner humano y aumenta la actividad de los genes implicados en la reparación de tejidos. Se sospecha que la suplementación con vitamina C es beneficiosa en el tratamiento del síndrome de Werner humano, aunque no hubo evidencia de actividad anti-envejecimiento en ratones no mutantes. [45] En general, los tratamientos están disponibles solo para los síntomas o complicaciones y no para la enfermedad en sí. [46]
Historia
Otto Werner fue el primero en observar el síndrome de Werner en 1904 como parte de la investigación de su tesis. Como oftalmólogo alemán , Werner describió varias características similares a la progeria y cataratas juveniles en muchos de sus pacientes. Notó estos síntomas particularmente en una familia con cuatro hijos consecutivos que mostraban las características del síndrome aproximadamente a la misma edad. Supuso que la causa era genética, aunque la mayor parte de su evidencia era clínica. Entre 1934 y 1941, dos internistas de Nueva York, Oppenheimer y Kugel, acuñaron el término "síndrome de Werner", lo que provocó una ola de interés e investigación sobre la enfermedad. [20] Durante ese tiempo, Agatson y Gartner sugirieron un posible vínculo entre el síndrome de Werner y el cáncer. Sin embargo, no fue hasta 1966 que hubo un consenso general sobre el modo de herencia autosómico recesivo del síndrome. Para 1981, los genetistas habían localizado el gen WRN en el cromosoma 8, lo que condujo a su clonación en 1996. Esta clonación del WRN fue significativa porque reveló que la proteína WRN predicha estaba hecha de una familia de helicasas de ADN . [20] Antes de 1996, se pensaba que el síndrome de Werner era un modelo de envejecimiento acelerado. Desde el descubrimiento del gen, ha quedado claro que el envejecimiento prematuro que se manifiesta en el síndrome de Werner no es lo mismo, a nivel celular, que el envejecimiento normal. El papel de WRN en la reparación del ADN y sus actividades exonucleasa y helicasa han sido objeto de muchos estudios en los últimos años. [21]
Desde el descubrimiento inicial en 1904, se han registrado varios otros casos de síndrome de Werner. Muchos de estos casos se han producido en Japón, donde un efecto fundador ha provocado una tasa de incidencia más alta que en otras poblaciones. La tasa de incidencia del síndrome de Werner en Japón es de aproximadamente 1 caso por cada 100 mil personas (1: 100.000), un gran contraste con la tasa de incidencia del resto del mundo, que está entre 1: 1.000.000 y 1: 10.000.000. Un efecto fundador también es evidente en Cerdeña, donde se han registrado 18 casos de síndrome de Werner. [18]
Cultura popular
En el episodio "Stargazer in a Puddle" de la serie de televisión Bones , la víctima tiene síndrome de Werner, y el equipo descubrió en el curso de la investigación que su madre mató a su hija porque se estaba muriendo de otra enfermedad y le preocupaba que su hija hubiera nadie para cuidarla después, con el trágico giro de que la madre empezó a recuperarse de su enfermedad tras la muerte de su hija. [ cita requerida ]
El síndrome de Werner aparece en la película de 1989 The Fly II , protagonizada por Eric Stoltz , donde su personaje nació como un bebé de 2 años. Nunca duerme y crece 5 veces su edad normal debido a que su padre biológico tiene la mitad de los genes de mosca de la primera película de 1986, The Fly . [ cita requerida ]
El síndrome de Werner aparece en la película de 1996 Jack , protagonizada por Robin Williams , en la que su personaje envejece cuatro veces más rápido de lo normal. [ cita requerida ]
En una de las primeras escenas del juego Metal Gear Solid 4 , Otacon cita el "síndrome de Werner clásico" como la causa más probable del envejecimiento prematuro de Solid Snake , aunque continúa diciendo que las pruebas no fueron concluyentes. Sin embargo, más tarde se dijo que el cuerpo de Solid Snake, creado como un clon diseñado genéticamente, había sido diseñado para descomponerse rápidamente. [ cita requerida ]
En el episodio 9 de la temporada 3, " La balada de Kevin y Tess ", de la serie de televisión The 4400 , se dice que Kevin tiene el síndrome de Werner para ocultar su condición real al público. [ cita requerida ]
En el episodio 6 de la temporada 1 de The Invisible Man , "Impetus", el nuevo personaje Gloria tiene un tipo de síndrome de Werner alterado experimentalmente que hace que se vuelva contagioso. [ cita requerida ]
El personaje central de la novela DREAMING WATER (2002) de Gail Tsukiyama tiene el síndrome de Werner. [ cita requerida ]
En el episodio 8 de la temporada 1, "Cold Comfort" de la serie de televisión Dark Angel , un personaje tiene una "forma de progeria, similar al síndrome de Werner", debido a la manipulación genética. Con un tratamiento adecuado, su estado parece estabilizarse. [ cita requerida ]
En Resident Evil: The Final Chapter (2016), el mortal "T-Virus", que causa la pandemia viral en Resident Evil (serie de películas) , se revela como la cura para la "progeria adulta". James Marcus originalmente desarrolla el virus para curar a su pequeña hija Alicia Marcus. [ cita requerida ]
Ratsasan (2018), una película tamil, presenta a un joven nacido con Werner y es víctima de acoso infantil debido a su apariencia y tiene mala experiencia proponiendo matrimonio a una niña, que se convierte en asesina en serie y caza y mata a niñas de la escuela.
Ver también
- Enfermedad del envejecimiento acelerado
- Biogerontología
- Síndrome de Cockayne
- Reparación de ADN
- Enfermedad degenerativa
- Trastorno genético
- Extensión de vida
- Progeria
- Senectud
- Xeroderma pigmentoso
- Lista de afecciones cutáneas
- Síndrome progeroide
Referencias
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enlaces externos
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Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- El síndrome de Werner de GeneReviews ™ , contiene amplia información sobre el trastorno.