El factor de unión terminal no homólogo 1 (NHEJ1), también conocido como Cernunnos o factor similar a XRCC4 ( XLF ), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen NHEJ1 . [4] La XLF se descubrió originalmente como la proteína mutada en cinco pacientes con retraso del crecimiento, microcefalia e inmunodeficiencia. [5] La proteína es necesaria para la vía de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos (NHEJ) . Los pacientes con mutaciones de XLF también tienen inmunodeficiencia debido a un defecto en la recombinación V (D) J, que utiliza NHEJ para generar diversidad en el repertorio de anticuerpos del sistema inmunológico. XLF interactúa con la ADN ligasa IV y XRCC4 y se cree que está involucrado en los pasos de unión o puenteo de extremos de NHEJ. El homólogo de levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) de XLF es Nej1 . [6]
NHEJ1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | NHEJ1 , XLF, factor de unión de extremo no homólogo 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 611290 MGI : 1922820 HomoloGene : 11714 GeneCards : NHEJ1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 219,08 - 219,16 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Fenotipos
En contraste con el fenotipo de inmunodeficiencia profunda de la deleción de XLF en humanos, la deleción de XLF sola tiene un fenotipo leve en ratones. [7] Sin embargo, la combinación de una deleción de XLF con una deleción de la ATM quinasa provoca un defecto sintético en NHEJ, lo que sugiere una redundancia parcial en la función de estas dos proteínas en ratones. [8]
Estructura
XLF es estructuralmente similar a XRCC4 , existiendo como un dímero constitutivo con un dominio de cabeza globular N-terminal, un tallo alfa-helicoidal y una región C-terminal no estructurada (CTR). [9]
Interacciones
Se ha demostrado que XLF interactúa con XRCC4 , [10] y con la proteína Ku , [11] y también puede interactuar débilmente con el ADN. [12] [13] Las estructuras cocristalinas de XLF y XRCC4 sugieren que las dos proteínas pueden formar heterooligómeros mediante la interacción cabeza a cabeza de subunidades alternas de XLF y XRCC4. [14] [15] [16] Estos filamentos XRCC4-XLF han sido propuestos para unir el ADN antes de la ligadura final durante NHEJ . La formación de oligómeros XRCC4-XLF puede romperse mediante la interacción del dominio C-terminal de XRCC4 con el dominio BRCT de la ADN ligasa IV. [14]
Envejecimiento de las células madre hematopoyéticas
La deficiencia de NHEJ1 en ratones conduce a un envejecimiento prematuro de las células madre hematopoyéticas como lo indican varias líneas de evidencia, incluida la evidencia de que la repoblación a largo plazo es defectuosa y empeora con el tiempo. [17] Utilizando un modelo de células madre pluripotentes inducidas por humanos de deficiencia de NHEJ1, se demostró que NHEJ1 tiene un papel importante en la promoción de la supervivencia de los progenitores hematopoyéticos primitivos. [18] Estas células deficientes en NHEJ1 poseen una débil capacidad de reparación mediada por NHEJ1 que aparentemente es incapaz de hacer frente a los daños en el ADN inducidos por estrés fisiológico, metabolismo normal y radiación ionizante. [18]
Referencias
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Otras lecturas
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