La zopiclona , vendida bajo la marca Imovane entre otras, es una no benzodiazepina que se usa para tratar la dificultad para dormir . La zopiclona es molecularmente distinta de las benzodiazepinas y se clasifica como ciclopirrolona . Sin embargo, la zopiclona aumenta la transmisión normal del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central, mediante la modulación de los receptores de benzodiazepina de la misma manera que lo hacen los medicamentos de benzodiazepina .
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Imovane, Zimovane, Dopareel, otros |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Comprimidos orales, 3,75 mg o 7,5 mg ( Reino Unido ), 5 mg, 7,5 mg o 10 mg ( Japón ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 75-80% [1] |
Enlace proteico | 52–59% |
Metabolismo | Hepático a través de CYP3A4 y CYP2E1 |
Vida media de eliminación | ~ 5 horas (3,5 a 6,5 horas) ~ 7 a 9 horas para mayores de 65 años |
Excreción | Orina (80%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.051.018 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 17 H 17 Cl N 6 O 3 |
Masa molar | 388,81 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
La zopiclona es un sedante . Actúa provocando una depresión o tranquilización del sistema nervioso central. Después de un uso prolongado, el cuerpo puede acostumbrarse a los efectos de la zopiclona. Cuando luego se reduce la dosis o se suspende repentinamente el medicamento, pueden aparecer síntomas de abstinencia. Estos pueden incluir una variedad de síntomas similares a los de la abstinencia de benzodiazepinas . Aunque los síntomas de abstinencia de dosis terapéuticas de zopiclona y sus isómeros (es decir, eszopiclona ) no suelen presentarse con convulsiones y, por lo tanto, no se consideran potencialmente mortales, los pacientes pueden experimentar una agitación o ansiedad tan significativa que busquen atención médica de emergencia.
En los Estados Unidos, la zopiclona no está disponible comercialmente, [2] aunque su estereoisómero activo , la eszopiclona , sí lo está. La zopiclona es una sustancia controlada en los Estados Unidos, Japón, Brasil y algunos países europeos, y puede ser ilegal poseerla sin receta. Sin embargo, está disponible en otros países y no es una sustancia controlada.
La zopiclona se conoce coloquialmente como una " droga Z ". Otros medicamentos Z incluyen zaleplon y zolpidem y inicialmente se pensó que eran menos adictivos que las benzodiazepinas. Sin embargo, esta valoración ha cambiado algo en los últimos años a medida que se han presentado casos de adicción y habituación. Se recomienda tomar zopiclona a corto plazo, generalmente no más de una semana o dos. [3] Por lo general, no se recomienda el uso diario o continuo del medicamento, y se debe tener precaución cuando el compuesto se usa junto con antidepresivos, sedantes u otros medicamentos que afecten el sistema nervioso central. [4]
Usos médicos
La zopiclona se usa para el tratamiento a corto plazo del insomnio donde el inicio del sueño o el mantenimiento del sueño son síntomas prominentes. No se recomienda el uso a largo plazo , ya que pueden producirse tolerancia , dependencia y adicción. [5] [6] Un estudio de baja calidad encontró que la zopiclona es ineficaz para mejorar la calidad del sueño o aumentar el tiempo de sueño en los trabajadores por turnos ; se ha recomendado más investigación en esta área. [7]
Poblaciones específicas
Anciano
La zopiclona, al igual que otras benzodiazepinas y fármacos hipnóticos no benzodiazepínicos , causa alteraciones en el equilibrio corporal y la estabilidad para mantenerse en pie en las personas que se despiertan por la noche o la mañana siguiente. Con frecuencia se informan caídas y fracturas de cadera. La combinación con el consumo de alcohol aumenta estos deterioros. Se desarrolla tolerancia parcial, pero incompleta, a estas deficiencias. [8] La zopiclona aumenta el balanceo postural y aumenta la cantidad de caídas en las personas mayores, así como los efectos secundarios cognitivos. Las caídas son una causa importante de muerte en las personas mayores. [9] [10] [11]
Una revisión extensa de la literatura médica con respecto al manejo del insomnio y los ancianos encontró que existen pruebas considerables de la efectividad y los beneficios duraderos de los tratamientos no farmacológicos para el insomnio. En comparación con las benzodiazepinas, los sedantes-hipnóticos no benzodiazepínicos, como la zopiclona, ofrecen pocas o ninguna ventaja en cuanto a eficacia o tolerabilidad en personas de edad avanzada. Los agentes más nuevos, como los agonistas del receptor de melatonina, pueden ser más adecuados y eficaces para el tratamiento del insomnio crónico en personas de edad avanzada. El uso a largo plazo de sedantes-hipnóticos para el insomnio carece de una base de evidencia y se desaconseja por razones que incluyen preocupaciones sobre los posibles efectos adversos de los medicamentos como deterioro cognitivo ( amnesia anterógrada ), sedación diurna, falta de coordinación motora y mayor riesgo de accidentes automovilísticos y caídas. Además, queda por determinar la eficacia y seguridad del uso a largo plazo de fármacos hipnóticos distintos de benzodiazepina. [12]
Enfermedad del higado
Los pacientes con enfermedad hepática eliminan la zopiclona mucho más lentamente que los pacientes normales y además experimentan efectos farmacológicos exagerados del fármaco. [13]
Diverso
Pacientes que padecen debilidad muscular debido a miastenia gravis o tienen escasas reservas respiratorias debido a bronquitis crónica severa , enfisema u otra enfermedad pulmonar, ni puede hacerlo un paciente con alguna anomalía no tratada de la glándula tiroides . [14]
Reacciones adversas
Las pastillas para dormir, incluida la zopiclona, se han asociado con un mayor riesgo de muerte. [15] El Formulario Nacional Británico declara las reacciones adversas de la siguiente manera: "alteración del gusto (algunos informan un sabor metálico); con menos frecuencia náuseas, vómitos, mareos, somnolencia, sequedad de boca, dolor de cabeza; rara vez amnesia, confusión, depresión, alucinaciones, pesadillas ; muy raramente también se reportan aturdimiento, descoordinación, efectos [...] paradójicos y sonambulismo ". [dieciséis]
Contraindicaciones
La zopiclona causa problemas de conducción similares a los de las benzodiazepinas. Los usuarios a largo plazo de fármacos hipnóticos para los trastornos del sueño desarrollan sólo una tolerancia parcial a los efectos adversos al conducir con los usuarios de fármacos hipnóticos incluso después de 1 año de uso, todavía mostrando una mayor tasa de accidentes automovilísticos. [17] Los pacientes que conducen vehículos motorizados no deben tomar zopiclona a menos que dejen de conducir debido a un aumento significativo del riesgo de accidentes en los usuarios de zopiclona. [18] La zopiclona induce deterioro de la función psicomotora. [19] [20] Se debe evitar conducir u operar maquinaria después de tomar zopiclona, ya que los efectos pueden trasladarse al día siguiente, incluida la coordinación mano-ojo deficiente. [21] [22]
EEG y sueño
Causa alteraciones similares en las lecturas de EEG y la arquitectura del sueño como las benzodiazepinas y causa alteraciones en la arquitectura del sueño durante la abstinencia como parte de su efecto rebote. [23] [24] La zopiclona reduce tanto las ondas delta como el número de ondas delta de alta amplitud mientras aumenta las ondas de baja amplitud. [25] La zopiclona reduce la cantidad total de tiempo que se pasa en el sueño REM y retrasa su aparición. [26] [27] Se ha encontrado que la terapia cognitivo-conductual es superior a la zopiclona en el tratamiento del insomnio y se ha encontrado que tiene efectos duraderos sobre la calidad del sueño durante al menos un año después de la terapia. [28] [29] [30] [31]
Sobredosis
La zopiclona a veces se usa como método de suicidio. [32] Tiene un índice de letalidad similar al de las benzodiazepinas, aparte del temazepam , que es particularmente tóxico en caso de sobredosis. [33] [34] [35] Se han producido muertes por sobredosis de zopiclona, sola o en combinación con otras drogas. [36] [37] [38] La sobredosis de zopiclona puede presentarse con sedación excesiva y función respiratoria deprimida que puede progresar al coma y posiblemente a la muerte. [39] Es posible que la zopiclona combinada con alcohol , opiáceos u otros depresores del sistema nervioso central provoquen sobredosis fatales. La sobredosis de zopiclona se puede tratar con el antagonista del receptor de benzodiazepina flumazenil , que desplaza a la zopiclona de su sitio de unión al receptor de benzodiazepina, revirtiendo así rápidamente sus efectos. [40] [41] También pueden ocurrir efectos graves en el corazón por una sobredosis de zopiclona [42] [43] cuando se combina con piperazina . [44]
Los certificados de defunción muestran que el número de muertes relacionadas con la zopiclona va en aumento. [45] Cuando se toma solo, generalmente no es fatal, pero cuando se mezcla con alcohol u otras drogas como los opioides , o en pacientes con trastornos respiratorios o hepáticos, aumenta el riesgo de una sobredosis grave y fatal. [46] [47]
Interacciones
La zopiclona también interactúa con la trimipramina y la cafeína . [48] [49]
El alcohol tiene un efecto aditivo cuando se combina con zopiclona, aumentando significativamente los efectos adversos, incluido el potencial de sobredosis de zopiclona. [50] [51] Debido a estos riesgos y al mayor riesgo de dependencia, se debe evitar el alcohol cuando se usa zopiclona. [50]
La eritromicina parece aumentar la tasa de absorción de zopiclona y prolongar su vida media de eliminación , lo que lleva a niveles plasmáticos elevados y efectos más pronunciados. El itraconazol tiene un efecto sobre la farmacocinética de la zopiclona similar al de la eritromicina. Los ancianos pueden ser particularmente sensibles a la interacción del fármaco eritromicina e itraconazol con zopiclona. Puede ser necesaria una reducción temporal de la dosis durante la terapia combinada, especialmente en los ancianos. [52] [53] La rifampicina causa una reducción muy notable en la vida media de la zopiclona y los niveles plasmáticos máximos, lo que resulta en una gran reducción del efecto hipnótico de la zopiclona. La fenitoína y la carbamazepina también pueden provocar interacciones similares. [54] El ketoconazol y el sulfofenazol interfieren con el metabolismo de la zopiclona. [55] La nefazodona altera el metabolismo de la zopiclona, lo que aumenta los niveles de zopiclona y produce una sedación marcada al día siguiente. [56]
Farmacología
Las propiedades farmacológicas terapéuticas de la zopiclona incluyen propiedades hipnóticas , ansiolíticas , anticonvulsivas y miorrelajantes . [57] La zopiclona y las benzodiazepinas se unen a los mismos sitios en los receptores que contienen GABA A , lo que aumenta las acciones de GABA para producir los efectos terapéuticos y adversos de la zopiclona. El metabolito de la zopiclona llamado desmetilzopiclona también es farmacológicamente activo, aunque tiene predominantemente propiedades ansiolíticas. Un estudio encontró una ligera selectividad para la zopiclona en las subunidades α1 y α5, [58] aunque se considera que no es selectiva en su unión a los complejos receptores de benzodiazepina α1, α2, α3 y α5 GABA A. Se ha descubierto que la desmetilzopiclona tiene propiedades agonistas parciales , a diferencia del fármaco original zopiclona, que es un agonista completo. [59] El mecanismo de acción de la zopiclona es similar al de las benzodiazepinas, con efectos similares sobre la actividad locomotora y sobre el recambio de dopamina y serotonina . [60] [61] Un metanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorios que compararon benzodiazepinas con zopiclona u otros medicamentos Z como zolpidem y zaleplon encontró pocas diferencias claras y consistentes entre zopiclona y benzodiazepinas en la latencia del inicio del sueño , la duración total del sueño, número de despertares, calidad del sueño, eventos adversos, tolerancia, insomnio de rebote y estado de alerta durante el día. [62] La zopiclona pertenece a la familia de fármacos de las ciclopirrolonas . Otros fármacos de ciclopirrolona incluyen suriclona . La zopiclona, aunque molecularmente diferente de las benzodiazepinas, comparte un perfil farmacológico casi idéntico al de las benzodiazepinas, incluidas las propiedades ansiolíticas. Su mecanismo de acción es unirse al sitio de las benzodiazepinas y actuar como un agonista completo , que a su vez modula positivamente los receptores GABA A sensibles a las benzodiazepinas y aumenta la unión de GABA en los receptores GABA A para producir las propiedades farmacológicas de la zopiclona. [63] [64] [65] Además de las propiedades farmacológicas de las benzodiazepinas de la zopiclona, también tiene algunas propiedades similares a las de los barbitúricos . [66] [67]
En los estudios de EEG , la zopiclona aumenta significativamente la energía de la banda de frecuencia beta y muestra características de ondas lentas de alto voltaje, desincronización de las ondas theta del hipocampo y un aumento en la energía de la banda de frecuencia delta. La zopiclona aumenta tanto la etapa 2 como el sueño de ondas lentas (SWS), mientras que el zolpidem, un compuesto selectivo de α1, aumenta solo la SWS y no causa ningún efecto en la etapa 2 del sueño. La zopiclona es menos selectiva para el sitio α1 y tiene mayor afinidad por el sitio α2 que el zaleplon. Por tanto, la zopiclona es muy similar farmacológicamente a las benzodiazepinas. [68]
Farmacocinética
Después de la administración oral, la zopiclona se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad de alrededor de 75 a 80%. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima es de 1 a 2 horas. Una comida rica en grasas que precede a la administración de zopiclona no modifica la absorción (medida por el AUC ), pero reduce los niveles plasmáticos máximos y retrasa su aparición, por lo que puede retrasar la aparición de efectos terapéuticos.
Se ha informado que la unión de zopiclona a proteínas plasmáticas es débil, entre 45 y 80% (media 52 a 59%). Se distribuye rápida y ampliamente a los tejidos corporales, incluido el cerebro, y se excreta en la orina, la saliva y la leche materna . La zopiclona se metaboliza parcialmente de forma extensa en el hígado para formar un derivado activo N- desmetilado ( N - desmetilzopiclona ) y un zopiclona- N- óxido inactivo . Las enzimas hepáticas que desempeñan el papel más importante en el metabolismo de la zopiclona son CYP3A4 y CYP2E1 . Además, aproximadamente el 50% de la dosis administrada se descarboxila y se excreta a través de los pulmones. En la orina, los metabolitos N- desmetil y N -óxido representan el 30% de la dosis inicial. Entre el 7 y el 10% de zopiclona se recupera de la orina, lo que indica un extenso metabolismo del fármaco antes de su excreción. La vida media de eliminación terminal de la zopiclona varía de 3,5 a 6,5 horas (5 horas en promedio). [1]
La farmacocinética de zopiclona en humanos es estereoselectiva . Después de la administración oral de la mezcla racémica , los valores de C max (tiempo hasta la concentración plasmática máxima), el área bajo la curva tiempo-concentración plasmática ( AUC ) y la vida media de eliminación terminal son más altos para los enantiómeros dextrorrotatorios , debido al aclaramiento total más lento y menor volumen de distribución (corregido por la biodisponibilidad), en comparación con el enantiómero levógiro. En la orina, las concentraciones de los enantiómeros dextrorrotatorios de los metabolitos N- desmetil y N -óxido son más altas que las de las respectivas antípodas .
La farmacocinética de la zopiclona se ve alterada por el envejecimiento y está influenciada por las funciones renal y hepática. [69] En la insuficiencia renal crónica grave , el área bajo el valor de la curva para la zopiclona fue mayor y la vida media asociada con la tasa de eliminación constante fue más prolongada, pero estos cambios no se consideraron clínicamente significativos. [70] No se ha encontrado que el sexo y la raza interactúen con la farmacocinética de zopiclona. [1]
Química
El punto de fusión de la zopiclona es de 178 ° C. [71] La solubilidad de la zopiclona en agua, a temperatura ambiente (25 ° C) es de 0,151 mg / ml. [71] El valor logP de la zopiclona es 0,8. [71]
Detección en fluidos biológicos
La zopiclona se puede medir en sangre, plasma u orina mediante métodos cromatográficos. Las concentraciones plasmáticas suelen ser inferiores a 100 μg / l durante el uso terapéutico, pero con frecuencia superan los 100 μg / l en los conductores de vehículos automotores detenidos por alteración de la capacidad de conducción y pueden superar los 1000 μg / l en pacientes con intoxicación aguda. Las concentraciones sanguíneas post mortem suelen oscilar entre 0,4 y 3,9 mg / l en víctimas de una sobredosis aguda mortal. [72] [73] [74]
Historia
La zopiclona fue desarrollada e introducida por primera vez en 1986 por Rhône-Poulenc SA, ahora parte de Sanofi-Aventis , el principal fabricante mundial. Inicialmente, se promocionó como una mejora de las benzodiazepinas, pero un metaanálisis reciente encontró que no era mejor que las benzodiazepinas en ninguno de los aspectos evaluados. [75] El 4 de abril de 2005, la Administración de Control de Drogas de EE. UU. Incluyó la zopiclona en la lista IV , debido a la evidencia de que la droga tiene propiedades adictivas similares a las benzodiazepinas.
La zopiclona, como se vende tradicionalmente en todo el mundo, es una mezcla racémica de dos estereoisómeros , de los cuales solo uno está activo. [76] [77] En 2005, la compañía farmacéutica Sepracor de Marlborough, Massachusetts, comenzó a comercializar el estereoisómero activo eszopiclona con el nombre de Lunesta en los Estados Unidos. Esto tuvo la consecuencia de colocar lo que es un medicamento genérico en la mayor parte del mundo bajo el control de patentes en los Estados Unidos. Desde entonces, las formas genéricas de Lunesta están disponibles en los Estados Unidos. Actualmente, la zopiclona está disponible sin patente en varios países europeos, así como en Brasil , Canadá y Hong Kong. La diferencia eszopiclona / zopiclona está en la dosis: la dosis más fuerte de eszopiclona contiene 3 mg del estereoisómero terapéutico, mientras que la dosis más alta de zopiclona (10 mg) contiene 5 mg del estereoisómero activo [ cita requerida ] . Los dos agentes aún no se han estudiado en ensayos clínicos comparativos para determinar la existencia de posibles diferencias clínicas (eficacia, efectos secundarios, desarrollo de dependencia del fármaco, seguridad, etc.).
sociedad y Cultura
Uso recreacional
La zopiclona tiene potencial para uso no médico, aumento de dosis y dependencia de drogas. Se toma por vía oral y, a veces, por vía intravenosa cuando no se usa con fines médicos y, a menudo, se combina con alcohol para lograr un sedante hipnótico combinado con euforia alcohólica. Los pacientes que abusan de la droga también tienen riesgo de dependencia. Los síntomas de abstinencia se pueden observar después del uso prolongado de dosis normales incluso después de un régimen de reducción gradual. El Compendio de productos farmacéuticos y especialidades recomienda que las prescripciones de zopiclona no excedan de 7 a 10 días, debido a preocupaciones de adicción, tolerancia y dependencia física. [78] Pueden ocurrir dos tipos de uso indebido de drogas: el uso indebido recreativo, en el que la droga se toma para lograr una euforia, o cuando la droga se continúa a largo plazo contra el consejo médico. [79] [80] La zopiclona puede ser más adictiva que las benzodiazepinas . [81] Aquellos con antecedentes de abuso de sustancias o trastornos de salud mental pueden tener un mayor riesgo de abuso de zopiclona en dosis altas. [82] Abuso de dosis altas de zopiclona y popularidad creciente entre las personas que consumen sustancias a las que se les ha recetado zopiclona [83] Los síntomas de la adicción a la zopiclona pueden incluir depresión, disforia , desesperanza , pensamientos lentos, aislamiento social , preocupación , anhedonia sexual y nerviosismo . [84]
La zopiclona y otros fármacos hipnóticos sedantes se detectan con frecuencia en casos de personas sospechosas de conducir bajo la influencia de drogas. Otras drogas, incluidas las benzodiazepinas y el zolpidem, también se encuentran en un gran número de conductores presuntos drogados. Muchos conductores tienen niveles en sangre que superan con creces el rango de dosis terapéuticas y, a menudo, en combinación con otros medicamentos recetados ilegales o adictivos , lo que sugiere un alto grado de potencial para el uso no médico de benzodiazepinas, zolpidem y zopiclona. [85] [86] Se ha estimado que la zopiclona, que en dosis prescritas causa un deterioro moderado al día siguiente, aumenta el riesgo de accidentes automovilísticos en un 50%, lo que provoca un aumento de 503 accidentes en exceso por cada 100.000 personas. Se recomendó el uso de zaleplón u otras ayudas para dormir que no perjudiquen el sueño en lugar de zopiclona para reducir los accidentes de tráfico. [87] La zopiclona, al igual que con otras drogas hipnóticas, a veces se utiliza para llevar a cabo actos delictivos como agresiones sexuales . [88]
La zopiclona tiene tolerancia cruzada con barbitúricos y es capaz de suprimir los signos de abstinencia de barbitúricos. Con frecuencia se autoadministra por vía intravenosa en estudios con monos, lo que sugiere un alto riesgo de potencial adictivo. [89]
La zopiclona se encuentra entre los diez primeros medicamentos obtenidos con una receta falsa en Francia. [1]
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enlaces externos
- Información farmacológica detallada
- Recomendación de programación ( archivo PDF )
- Detalles sobre la programación
- Bóveda de zopiclona Erowid
- Soporte para la dependencia / adicción a la zopiclona