El síndrome de retraso mental por alfa-talasemia (ATRX), también llamado retraso mental ligado a alfa-talasemia, tipo no deleción o síndrome ATR-X , [1] es una condición recesiva ligada al cromosoma X asociada con una mutación en el gen ATRX . [2] Los hombres con esta afección tienden a tener una discapacidad intelectual moderada y características físicas que incluyen rasgos faciales toscos , microcefalia (tamaño pequeño de la cabeza), hipertelorismo (ojos muy espaciados), puente nasal deprimido, labio superior inclinado y labio inferior evertido. . [3] Anemia leve o moderada, asociado con la alfa-talasemia , es parte de la afección. [4] Las hembras con este gen mutado no tienen signos o características específicas, pero si lo tienen, pueden demostrar una inactivación del cromosoma X sesgada .
Epigenética
"El papel de ATRX como regulador de la dinámica de la heterocromatina plantea la posibilidad de que las mutaciones en ATRX puedan conducir a efectos transcripcionales descendentes en el complejo de genes o regiones repetitivas involucradas en el contexto global del trastorno, además de explicar las diferencias fenotípicas en estos pacientes. . Por ejemplo, las mutaciones de ATRX afectan la expresión del grupo de genes de la alfa-globina , provocando alfa-talasemia ". [5] ATRX interactúa con el cofactor de transcripción DAXX y el grupo de genes de la alfa-globina. [5] [6] Juntos, todos son responsables de depositar la histona H3.3 en las regiones teloméricas y pericentroméricas . También son responsables de regular la expresión génica en estas regiones. [5] ATRX se caracteriza por regiones hipo e hipermetiladas . [5] Es importante reconocer que tener una mutación en el gen ATRX no garantiza necesariamente que el paciente tenga el síndrome ATR-X. [5] Sin embargo, es común que los pacientes con ATR-X tengan hipermetilación global de regiones generalmente no metiladas, como las islas CpG y los promotores . [5] Varios de los genes que experimentan cambios de metilación son responsables de los procesos biosintéticos , metabólicos y de metilación, y el 42,5% de estos genes están presentes en las regiones telomérica y pericentromérica. [5] Algunos de estos genes incluyen: PRDM9 y 2- BHMT2 . [5] PRDM9 codifica una histona H3 lisina-4 trimetiltransferasa, que es un objetivo conocido de ATRX , y 2-BHMT2 codifica betaína-homocisteína metiltransferasa, que cataliza la metilación de homocisteína . [5]
La asociación ATR se puede dividir en dos grupos. Los pacientes con síndrome ATR-16 tienen una deleción de 1-2 Mb en la parte superior del brazo p del cromosoma 16 y están asociados con una herencia mendeliana de a-talasemia. [7] Los pacientes con síndrome de ATR-X no tienen deleción en el cromosoma 16, la a-talasemia es rara y este síndrome es compatible con la herencia recesiva ligada al cromosoma X. [8] Sin embargo, ambos grupos tienen fenotipos similares. [9] Los fenotipos resultantes de ATR-X se deben a una inactivación de x sesgada. [9] Cuando la inactivación de X ocurre al azar, la mitad de las células de la hembra portadora contendrían la anomalía. [9] Cuando la inactivación de X está sesgada, más del 50% de un cromosoma X se vuelve inactivo, y si ese cromosoma X se transmite a un hombre, tendrá un porcentaje más alto de heterocromatina. [9] El locus ATR-X abarca el centro de control Xist , que regula la inactivación de X. [10] Cuando hay una mutación XH2 en el locus ATR-X, esto indica que Xist inactiva el cromosoma aumentando la cantidad de heterocromatina en los hombres. [10]
La epigenética también está presente entre los reguladores transcripcionales. ATR-X es causado por mutaciones de XH2 en la región Xq13.3 y XH2 pertenece al subgrupo SNF2. [10] Este grupo es importante para regular la transcripción de los genes alfa. [10]
Diagnóstico
Referencias
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 301040
- ^ Medina CF, Mazerolle C, Wang Y, et al. (Marzo de 2009). "Función visual alterada y supervivencia de interneuronas en ratones knockout Atrx: inferencia para el síndrome humano" . Tararear. Mol. Genet . 18 (5): 966–77. doi : 10.1093 / hmg / ddn424 . PMID 19088125 .
- ^ Robert J. Gorlin; Meyer Michael Cohen; Raoul CM Hennekam (2001). Síndromes de cabeza y cuello . Prensa de la Universidad de Oxford. pag. 986. ISBN 0-19-511861-8.
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- ↑ a b c d (Gibbons, Picketts, Villard y Higgs, 1995)
- Schenkel, Laila; Kernoahn, Kristin; McBride, Arran; Reina, Ditta; Hodge, Amanda; Ainsworth, Peter; Rodenhiser, David; Pare, Guillaume; Berube, Nathalie; Skinner, Cindy; Boicot, Kym; Schwartz, Charles; Sadikovic, Bekim (2017). "Identificación de la firma epigenética asociada con el síndrome ligado al cromosoma X de alfa talasemia / retraso mental" . Epigenética y cromatina . 10 (1): 10. doi : 10.1186 / s13072-017-0118-4 . PMC 5345252 . PMID 28293299 .
- Gibbons, R; Suthers, G; Wilkie, A; Hebilla, V; Higgs, D (1992). "Síndrome de alfa-talasemia / retraso mental ligado a X (ATR-X): localización a Xq12-q21.31 por inactivación de X y análisis de ligamiento" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 51 (5): 1136-1149. PMC 1682840 . PMID 1415255 .
- Gibbons, Richard; Picketts, David; Villard, Laurent; Higgs, Douglas (1995). "Las mutaciones en un regulador transcripcional global putativo causan retraso mental ligado al cromosoma X con alfa-talasemia (síndrome de ATR-X)". Celular . 80 (6): 837–845. doi : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90287-2 . PMID 7697714 . S2CID 16411046 .
- Iwase, Shigeki; Xiang, Bin; Ghosh, Sharmistha; Ren, Ting; Lewis, Peter; Cochrane, Jesse; Allis, C; Picketts, David; Patel, Dinshaw; Li, Haitao; Shi, Yang (2011). "El dominio ATRX ADD vincula un mecanismo de reconocimiento de metilación de histonas atípico al síndrome de retraso mental humano" . Biología Molecular y Estructural de la Naturaleza . 18 (7): 769–776. doi : 10.1038 / nsmb.2062 . PMC 3130887 . PMID 21666679 .
- Higgs, D; Vickers, M; Wilkie, A; Pretorius, yo; Jarman, A; Weatherall, D (1989). "Una revisión de la genética molecular del grupo de genes de globulización alfa humana" . Sangre . 73 (5): 1081-1104. doi : 10.1182 / sangre.V73.5.1081.1081 . PMID 2649166 .
- Harvey, M; Kearney, A; Smith, A; Trent, R. (1990). "Aparición del síndrome de retraso mental alfa talasemia (tipo no delecional) en un varón australiano" . Revista de Genética Médica . 27 (9): 577–581. doi : 10.1136 / jmg.27.9.577 . PMC 1017221 . PMID 2231651 .
Otras lecturas
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de retraso mental ligado a alfa-talasemia X; Síndrome de ATRX; Alfa talasemia / retraso mental, ligado al cromosoma X; Síndrome de cara hipotónica XLMR
- Entradas de OMIM sobre el síndrome de retraso mental ligado a la alfa-talasemia X
enlaces externos
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