Los sistemas de secreción bacteriana son complejos de proteínas presentes en las membranas celulares de las bacterias para la secreción de sustancias. En concreto, son los dispositivos celulares que utilizan las bacterias patógenas para secretar sus factores de virulencia (principalmente de proteínas) para invadir las células huésped. Se pueden clasificar en diferentes tipos según su estructura, composición y actividad específicas. Generalmente, las proteínas se pueden secretar a través de dos procesos diferentes. Un proceso es un mecanismo de un solo paso en el que las proteínas del citoplasma de las bacterias se transportan y entregan directamente a través de la membrana celular hacia la célula huésped. Otro implica una actividad de dos pasos en la que las proteínas se transportan primero fuera de la membrana celular interna y luego se depositan en el periplasma.y finalmente a través de la membrana celular externa hacia la célula huésped. [2]
Estas diferencias importantes se pueden distinguir entre bacterias Gram-negativas (diderm) y Gram-positivas (monoderm). Pero la clasificación no es clara ni completa. Hay al menos ocho tipos específicos de bacterias Gram-negativas, cuatro de bacterias Gram-positivas, mientras que dos son comunes a ambas. [3] Además, existe una diferencia apreciable entre las bacterias diderm con lipopolisacárido en la membrana externa (diderm-LPS) y aquellas con ácido micólico (diderm-micolato). [1]
Exportar rutas
La vía de exportación es responsable de cruzar la membrana celular interna en los didermos y la única membrana celular en los monodermos. [1]
Sistema de seguridad
La secreción general (Sec) implica la secreción de proteínas desplegadas que primero permanecen dentro de las células. En las bacterias gramnegativas, la proteína secretada se envía a la membrana interna o al periplasma. Pero en las bacterias grampositivas, la proteína puede permanecer en la célula o se transporta principalmente fuera de la bacteria mediante otros sistemas de secreción. Entre las bacterias gramnegativas, Vibrio cholerae , Klebsiella pneumoniae y Yersinia enterocolitica utilizan el sistema Sec. Staphylococcus aureus y Listeria monocytogenes son bacterias Gram positivas que utilizan el sistema Sec. [4]
El sistema Sec utiliza dos vías diferentes para la secreción: las vías SecA y las vías de las partículas de reconocimiento de señales (SRP). SecA es una proteína motora ATPasa y tiene muchas proteínas relacionadas, incluidas SecD, SecE, SecF, SegG, SecM y SecY. SRP es una ribonucleoproteína (complejo proteína-ARN) que reconoce y dirige proteínas específicas al retículo endoplásmico en eucariotas y a la membrana celular en procariotas. Las dos vías requieren diferentes chaperonas moleculares y, en última instancia, utilizan un canal de transporte de proteínas SecYEG para transportar las proteínas a través de la membrana celular interna. [5] En la vía SecA, SecB actúa como acompañante, ayudando al transporte de proteínas al periplasma después de la síntesis completa de las cadenas peptídicas. Mientras que en la vía SRP, YidC es la chaperona y transporta proteínas a la membrana celular mientras aún se encuentran en proceso de síntesis de péptidos. [6]
SecA o vía postraduccional
Las proteínas se sintetizan en los ribosomas mediante un proceso de adición de aminoácidos en serie, llamado traducción. En la vía SecA, un factor desencadenante chaperón (TF) se une primero a la secuencia señal N-terminal expuesta de la cadena peptídica. A medida que continúa el alargamiento de la cadena peptídica, TF es reemplazado por SecB. SecB mantiene específicamente el péptido en un estado desplegado y ayuda en la unión de SecA. Entonces, el complejo puede unirse a SecYEG, por lo que SecA se activa al unirse con ATP. Impulsada por energía ATP, SecA empuja la proteína a través del canal secYEG. El complejo SecD / F también ayuda a extraer la proteína del otro lado de la membrana celular. [7]
Vía SRP
En esta vía, SRP compite con TF y se une a la secuencia de señal N-terminal. Las proteínas de la membrana interna detienen el proceso de elongación de la cadena. El SRP luego se une a un receptor de membrana, FtsY. El complejo de cadena peptídica-SRP-FtsY se transporta luego a SecY, donde se reanuda el alargamiento del péptido. [6]
Tat sistema
El sistema de translocación de arginina gemela (Tat) es similar al Sec en el proceso de secreción de proteínas, sin embargo, envía proteínas solo en su estado plegado (terciario). Es utilizado por todo tipo de bacterias, así como por arqueas, cloroplastos y mitocondrias de plantas. [8] En las bacterias, el sistema Tat exporta proteínas del citoplasma a través de la membrana celular interna; mientras que en los cloroplastos está presente en la membrana tilacoide donde ayuda a la importación de proteínas del estroma. [9] Las proteínas Tat son muy variables en diferentes bacterias y se clasifican en tres tipos principales, a saber, TatA, TatB y TatC. Por ejemplo, mientras que sólo hay dos proteínas Tat funcionales en Bacillus subtilis , [10] puede haber más de cien en Streptomyces coelicolor . [11] Los péptidos señal que pueden reconocer las proteínas Tat se caracterizan por un motivo consenso Ser / Thr-Arg-Arg-X-Phe-Leu-Lys (donde X puede ser cualquier aminoácido polar). Son las dos argininas sucesivas de las que proviene el nombre de translocación de arginina gemela. El reemplazo de cualquiera de la arginina conduce a una desaceleración o falla de la secreción. [12]
Vía Wss / Esx
La vía Wss / Esx ( sistema ESAT-6 ) a veces se denomina sistema de secreción de tipo VII (T7SS) a pesar de ser una vía de exportación. [1] Está presente en bacterias grampositivas (como WSS) y micobacterias (como Esx en todos los diderm-mycolates) como M. tuberculosis , M. bovis , Streptomyces coelicolor y S. aureus . También se le llama sistema T7b en Bacillus subtilis y S. aureus . Se compone de dos componentes básicos: una ATPasa hexamérica unida a la membrana que es miembro de la familia de proteínas FtsK / SpoIIIE, [13] y cualquiera de las proteínas relacionadas con EsxA / EsxB como EsaA, EsaD, EsxB, EsxD, como así como el sistema Ess (EssA, EssB y EsxC que se encuentran en S. aureus ). [14] EsxA y EsxB pertenecen a una superfamilia de proteínas WXG100 que forman horquillas helicoidales diméricas.
En S. aureus , T7SS secreta una gran toxina llamada EsaD, que es miembro de las enzimas nucleasas . EsaD se vuelve inofensivo (desintoxicado) durante su biosíntesis con la ayuda de su contraparte antitoxina EsaG. El complejo EsaD-EsaG luego se une con EsaE. La porción de EsaE se une a EssC, que es una enzima ATPasa del complejo T7SS. Durante la secreción, EsaG se deja en el citoplasma y solo EsaD y EsaE se secretan juntos. Pero en algunas cepas de S. aureus , EsaD no se produce, sino que se forman dos copias de proteínas similares a EsaG. Esto podría explicar la aparición de T7SS en especies no patógenas como B. subtilis y S. coelicolor . [15]
Sistemas de secreción
Los sistemas de secreción son los encargados de atravesar la membrana celular externa o ambas membranas en diderms. La nomenclatura actual se aplica solo al diderm-LPS, ya que no se sabe nada sobre lo que utilizan las bacterias diderm-micolato para cruzar su membrana externa. [1]
Tipo i
El sistema de secreción de tipo I (T1SS o TOSS) se encuentra en bacterias Gram-negativas. Depende de la actividad de la chaperona utilizando proteínas Hly y Tol. El sistema se activa como una secuencia de señal HlyA se une a HlyB en la membrana celular. Esta secuencia de señales es un transportador ABC. El complejo HlyAB activa HlyD que se desenrolla y se mueve hacia la membrana celular externa. La señal terminal es reconocida por TolC en la membrana interna. El HlyA se secreta fuera de la membrana externa a través de un canal de proteínas en forma de túnel.
T1SS transporta varias moléculas, incluidos iones, carbohidratos, fármacos, proteínas. Las moléculas secretadas varían en tamaño desde el péptido pequeño de Escherichia coli colicina V, que es de 10 kDa, hasta la proteína de adhesión celular de Pseudomonas fluorescens LapA, que es de 520 kDa. [16] Entre las moléculas más conocidas se encuentran las toxinas RTX y las enzimas lipasa.
Tipo II
El sistema de secreción de tipo II (T2SS) depende del sistema Sec o Tat para la secreción inicial dentro de la célula bacteriana. Desde el periplasma, las proteínas se secretan a partir de las secretinas de la membrana externa. Las secretinas son un complejo multimérico (12-14 subunidades) de proteínas formadoras de poros. La secretina es apoyada por otras 10-15 proteínas de la membrana interna y externa para constituir el aparato de secreción completo. [17]
Tipo III
El sistema de secreción de tipo III (T3SS o TTSS) es estructuralmente similar y está relacionado con el cuerpo basal de los flagelos bacterianos . Visto en algunas de las bacterias gramnegativas más virulentas como Salmonella , Shigella , Yersinia , Vibrio , se utiliza para inyectar proteínas tóxicas en células eucariotas. La estructura de T3SS se describe a menudo como un inyectable o un aparato similar a una aguja / jeringa. Descubierto en Yersinia pestis , se encontró que T3SS puede inyectar toxinas directamente del citoplasma bacteriano en el citoplasma de las células de su huésped. [18]
Tipo IV
El sistema de secreción de tipo IV (T4SS o TFSS) está relacionado con el sistema de conjugación bacteriana , mediante el cual diferentes bacterias pueden intercambiar sus ADN. Las bacterias participantes pueden ser de la misma o diferentes especies bacterianas Gram-negativas. Puede transportar proteínas individuales, así como complejos proteína-proteína y ADN-proteína. La secreción se transfiere directamente desde la célula receptora a través de las membranas celulares. Agrobacterium tumefaciens , a partir del cual se descubrió originalmente, utiliza este sistema para enviar la porción de ADN-T del plásmido Ti a las células vegetales, en las que se produce como resultado una agalla de la corona (tumor). Helicobacter pylori lo usa para administrar CagA en las células epiteliales gástricas, para inducir cáncer gástrico. [19] Bordetella pertussis , la bacteria causante de la tos ferina, secreta su toxina pertussis en parte a través de T4SS. Legionella pneumophila que las causas legionelosis (enfermedad de los legionarios) ha llamado una T4SS icm / punto ( i ntra c ellular m ultiplication / d efect en o rganelle t rafficking genes) que el transporte muchas proteínas bacterianas en su huésped eucariota. [20] Más recientemente, se ha demostrado que el fitopatógeno Xanthomonas citri utiliza su T4SS para secretar efectores que son letales para otras especies bacterianas, colocando a este sistema como un determinante importante de aptitud de la competencia bacteriana entre especies. [21] [22] El sistema de secreción prototípico de Tipo IVA es el complejo VirB de Agrobacterium tumefaciens . [23]
Tipo V
Los sistemas de secreción de tipo V (T5SS) se diferencian de otros sistemas de secreción en que se secretan por sí mismos y solo afectan a la membrana celular externa. Para que la proteína secretada pase a través de la membrana celular interna, T5SS depende del sistema Sec. Tienen un dominio de barril β, que se inserta en la membrana celular externa y forma un canal que puede transportar la proteína secretada junto con ella. Para esta actividad, también se denominan sistemas de autotransportador. [24] Cuando las proteínas secretadas se exponen al exterior, los autotransportadores se cortan (escinden), liberando la proteína del dominio de barril β. Un ejemplo de autotransportador es el adhesivo de autotransportador trimérico . [25]
Tipo VI
Los sistemas de secreción de tipo VI (T6SS) fueron descubiertos por el equipo de John Mekalanos en la Escuela de Medicina de Harvard en 2006 a partir de Vibrio cholerae y Pseudomonas aeruginosa . [26] [27] Fueron reconocidos cuando las mutaciones en los genes Vibrio Cholerae Hcp y VrgG causaron una virulencia y patogenicidad disminuidas. [28] [29] Además de su papel clásico como factor de patogenicidad, los T6SS también participan en la defensa contra depredadores eucariotas simples y en interacciones entre bacterias. [30] [31] El gen de T6SS forma un grupo de genes que consta de más de 15 genes. Los genes Hcp y VgrG son los genes más universales. La similitud estructural de T6SS con la punta de la cola del fago T4 sugiere que el proceso de infección es similar al del fago. [32]
Tipo VII
La T7SS de la bacteria diderm-LPS es la vía chaperona-ujier (CUP). [1]
Tipo VIII
El T8SS de las bacterias diderm-LPS es la vía de nucleación-precipitación extracelular (ENP). [1]
Tipo IX
Los sistemas de secreción de tipo IX (T9SS) se encuentran regularmente en el linaje de bacterias Fibrobacteres-Chlorobi-Bacteroidetes , donde las especies miembros incluyen una membrana externa. El sistema participa de forma variable en un tipo de motilidad de deslizamiento, en la orientación adecuada de ciertos factores de virulencia a la superficie celular y en la degradación del complejo de biopolímeros. [33] T9SS también se conoce como secreción de Por (acumulación de porfirina en la superficie celular), [1] en honor al patógeno oral Porphyromonas gingivalis . Se han descrito al menos dieciséis componentes estructurales del sistema, incluyendo PorU, una transpeptidasa de clasificación de proteínas que elimina la señal de clasificación C-terminal de las proteínas de carga y media su unión en su lugar al lipopolisacárido .
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