Un anticuerpo monoclonal biespecífico ( BsMAb , BsAb ) es una proteína artificial que puede unirse simultáneamente a dos tipos diferentes de antígeno . Los anticuerpos de origen natural típicamente solo se dirigen a un antígeno. Los BsMabs se pueden fabricar en varios formatos estructurales y se han explorado las aplicaciones actuales para la inmunoterapia contra el cáncer y la administración de fármacos. [1]
Tipos estructurales y métodos de fabricación.
Hay muchos formatos de bsMab, pero las dos categorías principales son similares a IgG y no similares a IgG. [1] Los principales tipos de métodos de fabricación son los cuadromas, la conjugación química y la recombinación genética, y cada método da como resultado un formato único. [1] [2]
Similar a IgG
Este formato conserva la estructura tradicional del anticuerpo monoclonal (mAb) de dos brazos Fab y una región Fc , excepto que los dos sitios Fab se unen a diferentes antígenos. Los tipos más comunes se denominan anticuerpos trifuncionales , ya que tienen tres sitios de unión únicos en el anticuerpo: las dos regiones Fab y la región Fc. Cada par de cadenas pesadas y ligeras es de un mAb único. La región Fc formada por las dos cadenas pesadas forma el tercer sitio de unión. Estos bsMab a menudo se fabrican con el método del cuadroma o hibridoma híbrido . [3] [4] [5]
Sin embargo, el método del cuadroma se basa en la posibilidad aleatoria de formar bsMabs utilizables y puede ser ineficaz. Otro método para fabricar bsMab similares a IgG se llama "perillas en agujeros" y se basa en introducir una mutación para un aminoácido grande en la cadena pesada de un mAb y una mutación para un aminoácido pequeño en la cadena pesada del otro mAb. Esto permite que las cadenas pesadas objetivo (y sus correspondientes cadenas ligeras) encajen mejor entre sí y hace que la producción de bsMab sea más confiable. [1] [2]
No similar a IgG
Hay otros bsMabs que carecen por completo de una región Fc. Estos incluyen Fab químicamente unidos , que constan únicamente de las regiones Fab, y varios tipos de fragmentos variables bivalentes y trivalentes de cadena única (scFv). También hay proteínas de fusión que imitan los dominios variables de dos anticuerpos. El más desarrollado de estos nuevos formatos son los engagers de células T biespecíficas (BiTE). [6] [7] [8]
Mecanismo de acción
La unión de un bsMab a sus antígenos diana puede provocar una variedad de efectos. La aplicación más utilizada de este enfoque es la inmunoterapia contra el cáncer , donde los bsMabs se diseñan para unir simultáneamente una célula citotóxica y un objetivo como una célula tumoral para ser destruidos. Es posible observar el efecto puente que tienen los bsAbs en las interacciones de células T / células cancerosas utilizando imágenes de células vivas sin marcaje . Catumaxomab , uno de los primeros anticuerpos trifuncionales aprobados para uso terapéutico, se une tanto a CD3 en células T citotóxicas como a EpCAM en adenocarcinomas humanos . [3] [4] La región Fc también se une a una célula que expresa receptores Fc , como un macrófago , una célula asesina natural o una célula dendrítica . Dado que la región Fc todavía está intacta, esto permite que el bsMab desencadene respuestas inmunitarias comunes cuando es reconocido por un receptor Fc, como la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos o la citotoxicidad dependiente del complemento . [5] [7]
En el trabajo con las vacunas contra el ébolavirus , un estudio ha demostrado que se puede usar un anticuerpo DVD-Ig para prevenir el escape viral del endosoma . Los ebolavirus infectan las células por endocitosis mediada por receptores . Los investigadores desarrollaron DVD-Igs donde las regiones variables externas se unen a las glicoproteínas de la superficie de la capa viral y entran en la célula con el virus. Estas regiones externas se escinden en el endosoma viral, revelando las regiones variables internas que luego se unen tanto al virus como a los receptores internos del endosoma. El bloqueo de la interacción entre el virus y las proteínas endosomales evita el escape viral del endosoma y una mayor infección. [9]
Ventajas sobre los anticuerpos monoclonales ordinarios
La inmunoterapia contra el cáncer con anticuerpos monoclonales ordinarios no activa los linfocitos T porque las regiones Fab ya se utilizan para unir las células tumorales y este tipo de célula no tiene receptores Fc. [10] Los anticuerpos biespecíficos también tienen un mayor potencial citotóxico y se unen a antígenos que se expresan relativamente débilmente. [11] La dosis efectiva es de alrededor de 0.01 mg · m −2 · d −1 ( miligramos por metro cuadrado de superficie corporal por día), que es varios órdenes de magnitud menor que con los anticuerpos ordinarios. [10] Para bsMabs no similares a IgG, su tamaño más pequeño les permite alcanzar antígenos que generalmente no están disponibles para los anticuerpos convencionales. [1] En el caso de las vacunas contra el ébola, este método permite que el anticuerpo se dirija a objetivos intracelulares a los que no suelen acceder los tratamientos tradicionales con anticuerpos monoclonales. [9]
Además, apuntar a más de una molécula puede ser útil para eludir la regulación de vías paralelas y evitar la resistencia al tratamiento. Unir o bloquear múltiples objetivos en una vía puede ser beneficioso para detener la enfermedad, ya que la mayoría de las afecciones tienen efectos multifacéticos complicados en todo el cuerpo. [12] Junto con las terapias combinadas, bsMab se utiliza cada vez más para tratar ciertos tipos de cánceres, ya que, con el tiempo, algunos tumores desarrollan resistencias a inhibidores de puntos de control y / o moléculas coestimuladoras. [13]
Problemas y desventajas actuales
Los anticuerpos de tipo IgG pueden ser inmunogénicos , lo que significa que la región Fc podría causar respuestas inmunitarias perjudiciales en sentido descendente causadas por células que son activadas por receptores Fc. [1] El uso terapéutico de bsMabs en su conjunto todavía está en gran parte en desarrollo, con muchos ensayos clínicos en curso que están determinando la eficacia y seguridad de bsMabs para el tratamiento. [6]
Uso clínico
Actualmente hay dos anticuerpos biespecíficos en uso clínico. El blinatumomab , que se dirige a CD19 y CD3 , se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B negativas al cromosoma Filadelfia . Emicizumab , que se dirige a los factores de coagulación IXa y X, se utiliza en el tratamiento de la hemofilia A . [14] Catumaxomab se retiró del mercado europeo en 2017 por motivos comerciales. [15]
Referencias
Este artículo incorpora material de dominio público del documento del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU .: "Diccionario de términos sobre el cáncer" .
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enlaces externos
- Entrada de anticuerpo monoclonal biespecífico en el dominio público Diccionario de términos del cáncer del NCI
- Anticuerpos biespecíficos + en los títulos de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .