Brentuximab brentuximab ( INN ; nombre comercial Adcetris ) es un anticuerpo-fármaco conjugado medicación usada para tratar recaída o refractario linfoma de Hodgkin (HL) y sistémica linfoma anaplásico de células grandes (LACG), un tipo de células T de linfoma no Hodgkin . Se dirige selectivamente a las células tumorales que expresan el antígeno CD30 , un marcador que define el linfoma de Hodgkin y el ALCL. [2] El medicamento está siendo comercializado conjuntamente por Millennium Pharmaceuticals fuera de los EE. UU. Y Seattle Genetics en los EE. UU. [3]
Anticuerpo monoclonal | |
---|---|
Tipo | Anticuerpo completo |
Fuente | Quimérico ( ratón / humano ) |
Objetivo | CD30 |
Datos clinicos | |
Nombres comerciales | Adcetris |
Otros nombres | SGN-35, anteriormente cAC10-vcMMAE |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a611052 |
Datos de licencia |
|
Categoría de embarazo |
|
Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
Número CAS | |
ChemSpider |
|
UNII | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 6476 H 9930 N 1690 O 2030 S 40 (C 68 H 105 N 11 O 15 ) 3–5 |
Masa molar | 149,2-151,8 kg / mol |
(¿qué es esto?) (verificar) |
Homologaciones e indicaciones
En agosto de 2011, los EE.UU. Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) concedió la aprobación acelerada de los productos biológicos licencia de la aplicación (BLA) presentado por Seattle Genetics para el uso de vedotina Brentuximab [4] en el tratamiento de la recaída HL y LACG. [5]
En octubre de 2012, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) le otorgó una autorización de comercialización condicional para el HL y el ALCL en recaída o refractarios. [6] [1]
En noviembre de 2017, la FDA aprobó brentuximab vedotin como tratamiento para pacientes con linfoma cutáneo de células T (CTCL) que han recibido terapia sistémica previa. [7] Esta aprobación es para pacientes con linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario (pcALCL) y micosis fungoide (MF) que expresa CD30 . [7]
En marzo de 2018, la FDA aprobó brentuximab vedotin para tratar a adultos con linfoma de Hodgkin clásico (LHc) en estadio III o IV sin tratamiento previo en combinación con quimioterapia. [8] [9]
En noviembre de 2018, la FDA amplió el uso aprobado de brentuximab vedotin en combinación con quimioterapia para adultos con ciertos tipos de linfoma periférico de células T (PTCL). [10] Esta es la primera aprobación de la FDA para el tratamiento de PTCL recién diagnosticado. [10]
Aprobación en Australia
El Comité Asesor Australiano de Beneficios Farmacéuticos (PBAC) consideró una solicitud de marzo de 2014 del fabricante para la inclusión de brentuximab vedotina en un acuerdo de la Sección 100 del Esquema de Beneficios Farmacéuticos (Financiamiento eficiente de la quimioterapia). Si bien se aceptó esta solicitud, el comité señaló que debido a un costo-beneficio inadecuado, el medicamento no estaría disponible de manera más general para el tratamiento de primera línea del linfoma anaplásico sistémico de células grandes (sALCL) recidivante o refractario. [11]
Diseño
Brentuximab vedotin [12] consiste en el anticuerpo monoclonal quimérico brentuximab (cAC10, que se dirige a la proteína de la membrana celular CD30 ) unido con grupos de unión de maleimida , enlazadores escindibles con catepsina ( valina - citrulina ) y separadores de para-aminobencilcarbamato de tres a cinco unidades. del agente antimitótico monometil auristatina E (MMAE, reflejado por el 'vedotin' en el nombre del fármaco). [13] El enlazador basado en péptidos une el anticuerpo al compuesto citotóxico de manera estable para que el fármaco no se libere fácilmente del anticuerpo en condiciones fisiológicas para ayudar a prevenir la toxicidad en las células sanas y garantizar la eficacia de la dosificación. El enlace péptido anticuerpo-fármaco facilita la escisión rápida y eficaz del fármaco dentro de la célula tumoral diana . El anticuerpo cAC10, parte del fármaco, se une a CD30, que a menudo se presenta en células enfermas, pero rara vez en tejidos normales. La porción de anticuerpo del fármaco se adhiere al CD30 en la superficie de las células malignas, liberando MMAE que es responsable de la actividad antitumoral. [14] [15] Una vez unido, brentuximab vedotin es internalizado por endocitosis y, por lo tanto, absorbido selectivamente por las células diana. La vesícula que contiene el fármaco se fusiona con lisosomas y las cisteína proteasas lisosomales, en particular la catepsina B , comienzan a descomponer el enlazador valina-citrulina y la MMAE ya no se une al anticuerpo y se libera directamente en el entorno del tumor. [dieciséis]
Ensayos clínicos
En una, 2010 ensayo clínico , [18] 34% de los pacientes con linfoma de Hodgkin refractaria conseguido la remisión completa y otro 40% tienen remisión parcial. [19] Se lograron reducciones de tumores en 94% de los pacientes. En ALCL, el 87% de los pacientes tenían tumores que se encogían al menos en un 50% y el 97% de los pacientes tenían algo de encogimiento del tumor. [20]
Los informes de 2013 mostraron resultados provisionales [21] de un estudio de fase II, abierto, de un solo grupo diseñado para evaluar la actividad antitumoral de brentuximab vedotina en el LNH CD30 positivo en recaída o refractario, incluidas las neoplasias de células B. Estos resultados demostraron que el brentuximab vedotin como agente único inducía una tasa de respuesta objetiva del 42% y un perfil de seguridad manejable entre los pacientes con linfoma avanzado difuso de células B grandes . [22] [23]
Un ensayo de fase III financiado por Millennium Pharmaceuticals comparó ABVD (una combinación de los fármacos quimioterápicos doxorrubicina , bleomicina , vinblastina y dacarbazina ) versus A + AVD (una combinación de brentuximab vedotina más AVD, o doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina) para el tratamiento de El linfoma de Hodgkin clásico y se encontró que la sustitución de bleomicina por brentuximab vedotina ha mejorado la eficacia y ha reducido la toxicidad. [24] Un estudio de fase I completado previamente demostró que un mayor número de pacientes experimentaron toxicidad pulmonar con brentuximab vedotin-ABVD que con ABVD solo. La fibrosis pulmonar es un efecto adverso clásico de la bleomicina ; sin embargo, la incidencia de fibrosis pulmonar en el grupo de brentuximab vedotin-ABVD fue mayor que la tasa histórica esperada con ABVD solo. [25] En general, 24 de 25 pacientes tratados con brentuximab vedotin y AVD lograron una remisión completa. [26]
Brentuximab vedotin también se está investigando como un sustituto de la vincristina (otro inhibidor mitótico que previene la polimerización de la tubulina ) en pacientes que están siendo tratados con CHOP (una combinación de ciclofosfamida , hidroxidaunorrubicina , vincristina , prednisona o prednisolona ) para un linfoma no Hodgkin.
Actualmente se está realizando un ensayo clínico de fase III [ ¿cuándo? ] comparando las dos terapias combinadas (CHOP y CHP-brentuximab vedotin) con finalización estimada en diciembre de 2017. [27]
El ensayo de fase 3 ECHELON-1 comparó brentuximab vedotin con bleomicina, ambos en combinación con quimioterapia con adriamicina, vinblastina, dacarbazina (AVD) como tratamiento de primera línea para el linfoma de Hodgkin clásico avanzado. [28]
Eventos adversos graves
Brentuximab vedotin se estudió como monoterapia en 160 pacientes en dos ensayos de fase II. En ambos ensayos, las reacciones adversas más frecuentes (≥20%), independientemente de la causalidad, fueron neuropatía periférica inducida por quimioterapia (un hormigueo progresivo, duradero y a menudo irreversible, dolor intenso e hipersensibilidad al frío, que comienza en las manos y los pies). y algunas veces involucrando brazos y piernas), neutropenia (un deterioro del sistema inmunológico), fatiga, náuseas, anemia , infección del tracto respiratorio superior , diarrea, fiebre, erupción cutánea, trombocitopenia , tos y vómitos. [29]
Advertencia de caja negra
El 13 de enero de 2012, la FDA anunció que debido a que brentuximab vedotin se había relacionado con dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva , requerían la adición de una advertencia de recuadro negro en la etiqueta del medicamento con respecto a este riesgo potencial. [25] [29]
Interacciones
Los pacientes que estén recibiendo inhibidores potentes del CYP3A4 de forma concomitante con brentuximab vedotina deben ser monitoreados de cerca para detectar eventos adversos graves. [29]
Colaboración en desarrollo y marketing
Brentuximab vedotin se comercializa como Adcetris . [30]
Referencias
- ^ a b "EPAR de Adcetris" . Agencia Europea de Medicamentos . 17 de septiembre de 2018 . Consultado el 19 de agosto de 2020 .
- ^ "Seattle Genetics presenta BLA a la FDA para brentuximab vedotin en linfoma de Hodgkin recidivante o refractario y ALCL sistémico" . Fierce Biotech .
- ^ "Takeda y Millennium anuncian la aprobación de Adcetris (Brentuximab Vedotin) en Suiza" . www.takedaoncology.com . Consultado el 4 de junio de 2020 .
- ^ "Información de Brentuximab Vedotin (comercializado como Adcetris)" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU .
- ^ "El conjugado anticuerpo-fármaco de Seattle Genetics recibe autorización de la FDA para tratar los linfomas" . Noticias de Ingeniería Genética y Biotecnología .
- ^ EMA / Agencia Europea de Medicamentos: resumen del EPAR para el público de Adcetris / brentuximab vedotin
- ^ a b "La FDA aprueba Brentuximab Vedotin para CTCL" . OncLive . 2017 . Consultado el 10 de noviembre de 2017 .
- ^ "La FDA amplía la aprobación de Adcetris para el tratamiento de primera línea del linfoma de Hodgkin clásico en estadio III o IV en combinación con quimioterapia" (Comunicado de prensa). EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). 20 de marzo de 2018 . Consultado el 20 de marzo de 2018 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ "brentuximab vedotin" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 20 de marzo de 2018 . Consultado el 19 de agosto de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ a b "La FDA aprueba el tratamiento de primera línea para el linfoma periférico de células T en un nuevo piloto de revisión" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). 16 de noviembre de 2018 . Consultado el 19 de agosto de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ Reuniones de PBAC marzo de 2014 - Brentuximab Vedotin, inyección de 50 mg, 1 vial de 50 mg Adcetris® - marzo de 2014 [1] , marzo de 2014
- ^ Revisión de ADC / Revista de conjugados anticuerpo-fármaco: Brentuximab Vedotin , 18 de febrero de 2014
- ^ Revisión de ADC / Revista de conjugados de anticuerpo-fármaco: Monometil auristatina E (MMAE) , 23 de mayo de 2013
- ^ "Ensayos clínicos con brentuximab vedotin (SGN-35)" . Seattle Genetics . Archivado desde el original el 16 de julio de 2011.
- ^ a b Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF, et al. (Agosto de 2003). "cAC10-vcMMAE, un conjugado anti-CD30-monometil auristatina E con actividad antitumoral potente y selectiva" . Sangre . 102 (4): 1458–65. doi : 10.1182 / sangre-2003-01-0039 . PMID 12714494 .
- ^ Vaklavas C, Forero-Torres A (agosto de 2012). "Seguridad y eficacia de brentuximab vedotin en pacientes con linfoma de Hodgkin o linfoma anaplásico de células grandes sistémico" . Avances terapéuticos en hematología . 3 (4): 209-25. doi : 10.1177 / 2040620712443076 . PMC 3627331 . PMID 23606932 .
- ^ A. Klement (13 de mayo de 2013). "Sprunginnovation beim Hodgkin-Lymphom: Adcetris". Österreichische Apothekerzeitung (en alemán) (10/2013): 68.
- ^ Número de ensayo clínico NCT00848926 para "Un ensayo pivotal de etiqueta abierta de brentuximab vedotina para el linfoma de Hodgkin" en ClinicalTrials.gov
- ^ Seattle Genetics y Millennium informan datos positivos del ensayo fundamental de Brentuximab Vedotin (SGN-35) en el linfoma de Hodgkin en recaída o refractario en la reunión anual de 2010 de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) (Comunicado de prensa corporativo)
- ^ "¿Es Seattle Genetics la próxima gran novedad?" . Noticias de negocios de Minyanville . 2 de diciembre de 2010.
- ^ Maeda T, Wakasawa T, Shima Y, Tsuboi I, Aizawa S, Tamai I (febrero de 2006). "Papel de las poliaminas derivadas de la arginina en la diferenciación y proliferación de células sanguíneas humanas". Boletín Biológico y Farmacéutico . 29 (2): 234–9. doi : 10.1182 / sangre.V122.21.848.848 . PMID 16462024 .
- ^ Número de ensayo clínico NCT01421667 para "Un estudio de Brentuximab Vedotin en el linfoma no Hodgkin en recaída o refractario" en ClinicalTrials.gov
- ^ "Brentuximab vedotina muestra una tasa de respuesta objetiva del 42% en pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario, muestra un estudio" . ADC Review / Journal of Anticuerpo-fármaco conjugados . 10 de diciembre de 2013. Archivado desde el original el 17 de diciembre de 2013.
- ^ Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, Ansell SM, Kim WS, Gallamini A, et al. (Enero de 2018). "Brentuximab Vedotin con quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en estadio III o IV" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 378 (4): 331–344. doi : 10.1056 / NEJMoa1708984 . PMC 5819601 . PMID 29224502 .
- ^ a b "Comunicación de seguridad de medicamentos de la FDA: nueva advertencia y contraindicación en recuadro para Adcetris (brentuximab vedotin)" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 13 de enero de 2012 . Consultado el 19 de agosto de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ Younes A, Connors JM, Park SI, Fanale M, O'Meara MM, Hunder NN, Huebner D, Ansell SM (diciembre de 2013). "Brentuximab vedotin combinado con ABVD o AVD para pacientes con linfoma de Hodgkin recién diagnosticado: un estudio de fase 1, abierto, de escalada de dosis". La lanceta. Oncología . 14 (13): 1348–56. doi : 10.1016 / S1470-2045 (13) 70501-1 . PMID 24239220 .
- ^ Ensayo clínico número NCT01777152 para "Un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de brentuximab vedotina y CHP (A + CHP) versus CHOP en el tratamiento de primera línea de pacientes con linfomas de células T maduras CD30-positivos" en ClinicalTrials.gov
- ^ Pagliarulo N (junio de 2017). "Adcetris de Seattle Genetics tiene éxito en el estudio pero comparte diapositiva" . Inmersión en la industria .
- ^ a b c "Adcetris- brentuximab vedotin inyectable, polvo, liofilizado, para solución" . DailyMed . 26 de noviembre de 2018 . Consultado el 19 de agosto de 2020 .
- ^ Onco'Zine - The International Cancer Network: La Agencia Europea de Medicamentos acepta la solicitud de autorización de comercialización de brentuximab Archivado el 29 de octubre de 2013en Wayback Machine , 27 de junio de 2011
enlaces externos
- "Brentuximab vedotin" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.