Los conjugados anticuerpo-fármaco o ADC son una clase de fármacos biofarmacéuticos diseñados como terapia dirigida para tratar el cáncer. [1] A diferencia de la quimioterapia , los ADC están destinados a atacar y destruir las células tumorales sin afectar a las células sanas. En 2019, unas 56 empresas farmacéuticas estaban desarrollando ADC. [2]
Los ADC son moléculas complejas compuestas por un anticuerpo ligado a una carga útil o fármaco citotóxico (anticáncer) biológicamente activo . [3] Los conjugados anticuerpo-fármaco son ejemplos de bioconjugados e inmunoconjugados .
Los ADC combinan la capacidad de direccionamiento de los anticuerpos monoclonales con la capacidad de matar el cáncer de los fármacos citotóxicos. Pueden diseñarse para discriminar entre tejido sano y enfermo. [4] [5]
Mecanismo de acción
Un fármaco contra el cáncer se acopla a un anticuerpo que se dirige específicamente a un determinado antígeno tumoral (por ejemplo, una proteína que, idealmente, solo se encuentra en o sobre las células tumorales). Los anticuerpos se adhieren a los antígenos de la superficie de las células cancerosas. La reacción bioquímica entre el anticuerpo y la proteína diana (antígeno) desencadena una señal en la célula tumoral, que luego absorbe o internaliza el anticuerpo junto con la citotoxina ligada. Una vez que se internaliza el ADC, la citotoxina mata el cáncer. [6] Esta focalización limita los efectos secundarios y brinda una ventana terapéutica más amplia que otros agentes quimioterapéuticos.
Las tecnologías ADC han aparecido en muchas publicaciones, [7] [8] incluidas revistas científicas.
Historia
Los medicamentos que se enfocarían en las células tumorales e ignorarían otras fueron concebidos en 1900 por el premio Nobel alemán Paul Ehrlich . [2]
En 2001, se aprobó el medicamento Gemtuzumab ozogamicina de Pfizer / Wyeth (nombre comercial: Mylotarg). Sin embargo, después de una solicitud de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), la empresa lo retiró en junio de 2010. [9] Se reintrodujo en el mercado estadounidense en 2017. [10]
Brentuximab vedotin (nombre comercial: Adcetris, comercializado por Seattle Genetics y Millennium / Takeda) [11] fue aprobado para LH en recaída y sALCL en recaída por la FDA el 19 de agosto de 2011 y recibió la autorización de comercialización condicional de la Agencia Europea de Medicamentos en octubre de 2012.
Trastuzumab emtansina (ado-trastuzumab emtansina o T-DM1, nombre comercial: Kadcyla, comercializado por Genentech y Roche) fue aprobado en febrero de 2013 para el tratamiento de personas con cáncer de mama metastásico (mBC) HER2 positivo que habían recibido tratamiento previo con trastuzumab. y una quimioterapia con taxanos . [12] [13]
La Comisión Europea aprobó Inotuzumab ozogamicina [14] como monoterapia para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) precursora de células B CD22-positiva en recaída o refractaria el 30 de junio de 2017 con el nombre comercial Besponsa® (Pfizer / Wyeth) , [15] seguido el 17 de agosto de 2017 por la FDA. [dieciséis]
El primer conjugado inmunológico anticuerpo-fármaco (iADC), ABBV-3373, se encuentra en ensayos clínicos para participantes con artritis reumatoide de moderada a grave . [17]
En julio de 2018, Daiichi Sankyo Company, Limited y Glycotope GmbH firmaron un pacto con respecto a la combinación del anticuerpo TA-MUC1 asociado al tumor en investigación de Glycotope, gatipotuzumab, y la tecnología ADC patentada de Daiichi Sankyo para desarrollar el fármaco conjugado de anticuerpos contra gatipotuzumab. [18]
En 2019, AstraZeneca acordó pagar hasta US $ 6,9 mil millones para desarrollar conjuntamente DS-8201 con Daiichi Sankyo de Japón . Está destinado a reemplazar a Herceptin para el tratamiento del cáncer de mama. DS8201 lleva ocho cargas útiles, en comparación con las cuatro habituales. [2]
Productos comerciales
Diez ADC han recibido la aprobación del mercado, todos para oncoterapias .
Droga | Fabricante | Condición | Nombre comercial |
---|---|---|---|
Gemtuzumab ozogamicina | Pfizer / Wyeth | leucemia mielógena aguda recidivante (AML) | Mylotarg |
Brentuximab vedotin | Seattle Genetics , Millennium / Takeda | Linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma anaplásico de células grandes sistémico (LACG) | Adcetris |
Trastuzumab emtansina | Genentech , Roche | Cáncer de mama metastásico (mBC) positivo para HER2 después del tratamiento con trastuzumab y un maitansinoide | Kadcyla |
Inotuzumab ozogamicina | Pfizer / Wyeth | leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras de células B positivas para CD22 recidivantes o refractarias | Besponsa |
Polatuzumab vedotin | Genentech , Roche | linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) recidivante o refractario [19] | Polivy |
Enfortumab vedotin | Astellas / Seattle Genetics | pacientes adultos con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que han recibido un inhibidor de PD-1 o PD-L1 y una terapia que contiene Pt [20] | Padcev |
Trastuzumab deruxtecan | AstraZeneca / Daiichi Sankyo | pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo irresecable o metastásico que han recibido dos o más regímenes previos basados en anti-HER2 [21] | Enhertu |
Sacituzumab govitecan | Inmunomedica | pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo metastásico (mTNBC) que han recibido al menos dos tratamientos previos para pacientes con enfermedad metastásica en recaída o refractaria [22] | Trodelvy |
Belantamab mafodotin | GlaxoSmithKline | Pacientes con mieloma múltiple cuya enfermedad ha progresado a pesar del tratamiento previo con un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38 [23] | Blenrep |
Moxetumomab pasudotox | AstraZeneca | leucemia de células pilosas (HCL) en recaída o refractaria | Lumoxiti |
Loncastuximab tesirina | Terapéutica ADC | linfoma de células B grandes en recaída o refractario (incluido el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no especificado de otra manera, DLBCL que surge de un linfoma de bajo grado y linfoma de células B de alto grado) después de dos o más líneas de terapia sistémica | Zynlonta |
Enlazadores
Un vínculo estable entre el anticuerpo y el agente citotóxico (anticanceroso) es un aspecto crucial de un ADC. [24] Un enlazador ADC estable asegura que una menor cantidad de la carga útil citotóxica se caiga antes de llegar a la célula tumoral, lo que mejora la seguridad y limita las dosis.
Los enlazadores se basan en motivos químicos que incluyen disulfuros , hidrazonas o péptidos (escindibles) o tioéteres (no escindibles). Se demostró que los enlazadores escindibles y no escindibles son seguros en ensayos clínicos y preclínicos. Brentuximab vedotin incluye un enlazador escindible sensible a enzimas que administra el agente antimicrotúbulo monometil auristatina E o MMAE, un agente antineoplásico sintético, a células malignas positivas para CD30 específicas de humanos. MMAE inhibe la división celular al bloquear la polimerización de tubulina. Debido a su alta toxicidad, el MMAE no se puede utilizar como fármaco quimioterapéutico de agente único. Sin embargo, el MMAE unido a un anticuerpo monoclonal anti-CD30 (cAC10, una proteína de la membrana celular del factor de necrosis tumoral o receptor de TNF) se mantuvo estable en el líquido extracelular. Se puede escindir con catepsina y es seguro para la terapia. Trastuzumab emtansina es una combinación del inhibidor de la formación de microtúbulos mertansina (DM-1) y el anticuerpo trastuzumab que emplea un enlazador estable no escindible .
La disponibilidad de conectores mejores y más estables ha cambiado la función del enlace químico. El tipo de enlazador, escindible o no escindible , se presta propiedades específicas a la droga citotóxica. Por ejemplo, un enlazador no escindible mantiene el fármaco dentro de la célula. Como resultado, todo el anticuerpo, el enlazador y el agente citotóxico (anticanceroso) ingresan a la célula cancerosa objetivo donde el anticuerpo se degrada en un aminoácido. El complejo resultante (aminoácido, enlazador y agente citotóxico) se considera el fármaco activo. Por el contrario, los enlazadores escindibles son separados por enzimas en la célula cancerosa. La carga útil citotóxica puede luego escapar de la célula objetivo y, en un proceso llamado "muerte del espectador", atacar a las células vecinas. [25]
Otro tipo de enlazador escindible, actualmente en desarrollo, añade una molécula extra entre la citotoxina y el sitio de escisión. Esto permite a los investigadores crear ADC con más flexibilidad sin cambiar la cinética de escisión. Los investigadores están desarrollando un nuevo método de escisión de péptidos basado en la degradación de Edman , un método de secuenciación de aminoácidos en un péptido. [26] También están en desarrollo la conjugación específica de sitio (CDT) [27] y nuevas técnicas de conjugación [28] [29] para mejorar aún más la estabilidad y el índice terapéutico, inmunoconjugados emisores de α, [30] nanopartículas conjugadas con anticuerpos [31] y conjugados anticuerpo-oligonucleótido . [32]
Investigar
Aminoácidos no naturales
La primera generación utiliza tecnologías de enlace que conjugan fármacos de forma no selectiva con residuos de cisteína o lisina en el anticuerpo, lo que da como resultado una mezcla heterogénea. Este enfoque conduce a una seguridad y eficacia subóptimas y complica la optimización de las propiedades biológicas, físicas y farmacológicas. [27] La incorporación específica de un sitio de aminoácidos no naturales genera un sitio para la unión controlada y estable. Esto permite la producción de ADC homogéneos con el anticuerpo unido con precisión al fármaco y proporciones controladas de anticuerpo a fármaco, lo que permite la selección del mejor ADC de su clase. [27] Una síntesis abierta libre de células (OCFS) basada en Escherichia coli permite la síntesis de proteínas que contienen aminoácidos no naturales incorporados específicamente en el sitio y se ha optimizado para la síntesis y el plegamiento predecibles de proteínas de alto rendimiento. La ausencia de una pared celular permite la adición de factores no naturales al sistema para manipular la transcripción, la traducción y el plegamiento para proporcionar una modulación precisa de la expresión de proteínas. [33]
Otras áreas de enfermedad
La mayoría de los ADC en desarrollo o en ensayos clínicos son para indicaciones oncológicas y hematológicas. [34] Esto se debe principalmente al inventario de anticuerpos monoclonales, que se dirigen a varios tipos de cáncer. Sin embargo, algunos desarrolladores buscan expandir la aplicación a otras áreas importantes de enfermedades. [35] [36]
Ver también
- Conjugado anticuerpo-oligonucleótido
- Conjugado de anticuerpos inmunoestimulantes
- Conjugado de fármaco de molécula pequeña
Referencias
- ^ Hamilton GS (septiembre de 2015). "Conjugados anticuerpo-fármaco para la terapia del cáncer: los desafíos tecnológicos y regulatorios del desarrollo de híbridos fármaco-biológicos" . Biológicos . 43 (5): 318–32. doi : 10.1016 / j.biologicals.2015.05.006 . PMID 26115630 .
- ^ a b c Matsuyama K (11 de junio de 2019). "Medicamento para reemplazar la quimioterapia puede remodelar la atención del cáncer" . BNN Bloomberg . Consultado el 14 de junio de 2019 .
- ^ Fitzpatrick-Dimond PF (9 de marzo de 2010). "Los conjugados anticuerpo-fármaco vuelven a aparecer" . GEN: Novedades en Ingeniería Genética y Biotecnología .
- ^ DiJoseph JF, Armellino DC, Boghaert ER, Khandke K, Dougher MM, Sridharan L, et al. (Marzo de 2004). "Quimioterapia dirigida a anticuerpos con CMC-544: un inmunoconjugado de caliqueamicina dirigido a CD22 para el tratamiento de neoplasias linfoides B" . Sangre . 103 (5): 1807–14. doi : 10.1182 / sangre-2003-07-2466 . PMID 14615373 . S2CID 17543492 .
- ^ Mullard A (mayo de 2013). "La tubería de conjugado anticuerpo-fármaco de maduración llega a 30". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 12 (5): 329–32. doi : 10.1038 / nrd4009 . PMID 23629491 . S2CID 28757488 .
- ^ Chari RV, Martell BA, Gross JL, Cook SB, Shah SA, Blättler WA, et al. (Enero de 1992). "Inmunoconjugados que contienen nuevos maitansinoides: prometedores fármacos contra el cáncer". Investigación del cáncer . 52 (1): 127–31. PMID 1727373 .
- ^ Pollack A (31 de mayo de 2012). "Un puñetazo uno-dos" . The New York Times .
- ^ "Transporte de un fármaco a una célula cancerosa" . The New York Times . 3 de junio de 2012.
- ^ "FDA: Pfizer retira voluntariamente el tratamiento contra el cáncer Mylotarg del mercado estadounidense" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Archivado desde el original el 18 de enero de 2017.
- ^ "Medicamentos aprobados> FDA aprueba gemtuzumab ozogamicina para AML CD33-positivo" . fda.gov . Silver Spring, EE. UU .: Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 1 de septiembre de 2017 . Consultado el 6 de septiembre de 2017 .
- ^ "Brentuximab vedotin (SGN35)]" . ADC Review / Journal of Anticuerpo-Fármaco conjugados .
- ^ "La FDA aprueba Kadcyla® (Ado-Trastuzumab Emtansine) de Genentech, el primer conjugado de fármaco y anticuerpo para tratar el cáncer de mama metastásico positivo para Her2" . Genentech.
- ^ "Ado-trastuzumab emtansine" . Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional del Cáncer.
- ^ "Inotuzumab ozogamicin (descripción de la droga)" . ADC Review / Journal of Anticuerpo-Fármaco conjugados .
- ^ "BESPONSA® aprobado en la UE para pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda precursora de células B en recaída o refractaria" .
- ^ "La FDA de EE.UU. aprueba inotuzumab ozogamicina para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda precursora de células B R / R" . ADC Review / Journal of Anticuerpo-Fármaco conjugados . 17 de agosto de 2017.
- ^ Número de ensayo clínico NCT03823391 para "Un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de ABBV-3373 en participantes con artritis reumatoide moderada a grave" en ClinicalTrials.gov
- ^ "Tamaño del mercado de conjugado de fármaco anticuerpo, participación, tendencias, informe de análisis de crecimiento, inmunoterapia de aplicación, industria de oportunidades comerciales, pronóstico de tendencias futuras - 2023" | . 24 de septiembre de 2019.
- ^ Comisionado, Oficina del (2019-06-10). "La FDA aprueba el primer régimen de quimioinmunoterapia para pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario" . FDA . Consultado el 14 de junio de 2019 .
- ^ "La FDA otorga aprobación acelerada a enfortumab vedotin-ejfv para cáncer urotelial metastásico" . FDA . 2019-12-18 . Consultado el 3 de enero de 2020 .
- ^ "La FDA aprueba una nueva opción de tratamiento para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que han progresado con las terapias disponibles" . FDA . 2019-12-20 . Consultado el 3 de enero de 2020 .
- ^ "La FDA aprueba una nueva terapia para el cáncer de mama triple negativo que se ha propagado, no responde a otros tratamientos" . FDA . 2020-04-22 . Consultado el 24 de abril de 2020 .
- ^ "La FDA otorgó la aprobación acelerada a belantamab mafodotin-blmf para el mieloma múltiple" . FDA . 2020-08-06 . Consultado el 6 de agosto de 2020 .
- ^ Beck A, Goetsch L, Dumontet C, Corvaïa N (mayo de 2017). "Estrategias y desafíos para la próxima generación de conjugados anticuerpo-fármaco". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 16 (5): 315–337. doi : 10.1038 / nrd.2016.268 . PMID 28303026 . S2CID 22045270 .
- ^ Kovtun YV, Goldmacher VS (octubre de 2007). "Matanza celular por conjugados anticuerpo-fármaco". Letras de cáncer . 255 (2): 232–40. doi : 10.1016 / j.canlet.2007.04.010 . PMID 17553616 .
- ^ Bąchor R, Kluczyk A, Stefanowicz P, Szewczuk Z (agosto de 2013). "Nuevo método de escisión de péptidos basado en la degradación de Edman" . Diversidad molecular . 17 (3): 605-11. doi : 10.1007 / s11030-013-9453-y . PMC 3713267 . PMID 23690169 .
- ^ a b c Axup JY, Bajjuri KM, Ritland M, Hutchins BM, Kim CH, Kazane SA, et al. (Octubre 2012). "Síntesis de conjugados de anticuerpo-fármaco de sitio específico utilizando aminoácidos no naturales" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (40): 16101–6. Código Bibliográfico : 2012PNAS..10916101A . doi : 10.1073 / pnas.1211023109 . PMC 3479532 . PMID 22988081 .
- ^ Lyon RP, Setter JR, Bovee TD, Doronina SO, Hunter JH, Anderson ME, et al. (Octubre de 2014). "Las maleimidas autohidrolizantes mejoran la estabilidad y las propiedades farmacológicas de los conjugados anticuerpo-fármaco". Biotecnología de la naturaleza . 32 (10): 1059–62. doi : 10.1038 / nbt.2968 . PMID 25194818 . S2CID 5415162 .
- ^ Kolodych S, Koniev O, Baatarkhuu Z, Bonnefoy JY, Debaene F, Cianférani S, et al. (Febrero de 2015). "CBTF: nuevo reactivo de acoplamiento amina-tiol para la preparación de conjugados de anticuerpos con mayor estabilidad plasmática". Química del bioconjugado . 26 (2): 197–200. doi : 10.1021 / bc500610g . PMID 25614935 .
- ^ Wulbrand C, Seidl C, Gaertner FC, Bruchertseifer F, Morgenstern A, Essler M, Senekowitsch-Schmidtke R (2013). Multhoff G (ed.). "Los inmunoconjugados 213Bi-anti-EGFR emisores de partículas alfa erradican las células tumorales independientemente de la oxigenación" . PLOS ONE . 8 (5): e64730. Código Bibliográfico : 2013PLoSO ... 864730W . doi : 10.1371 / journal.pone.0064730 . PMC 3665541 . PMID 23724085 .
- ^ Cardoso MM, Peça IN, Roque AC (2012). "Nanopartículas conjugadas de anticuerpos para aplicaciones terapéuticas". Química Medicinal Actual . 19 (19): 3103–27. doi : 10.2174 / 092986712800784667 . hdl : 10362/20689 . PMID 22612698 . S2CID 38141058 .
- ^ Dovgan I, Koniev O, Kolodych S, Wagner A (octubre de 2019). "Conjugados de anticuerpo-oligonucleótido como agentes terapéuticos, de formación de imágenes y de detección". Química del bioconjugado . 30 (10): 2483–2501. doi : 10.1021 / acs.bioconjchem.9b00306 . PMID 31339691 .
- ^ Zawada JF, Yin G, Steiner AR, Yang J, Naresh A, Roy SM, et al. (Julio de 2011). "Microescala para la ampliación de la producción de la producción de citoquinas libres de células: un nuevo enfoque para acortar los plazos de desarrollo de la producción de proteínas" . Biotecnología y Bioingeniería . 108 (7): 1570–8. doi : 10.1002 / bit.23103 . PMC 3128707 . PMID 21337337 .
- ^ Flygare JA, Pillow TH, Aristoff P (enero de 2013). "Conjugados anticuerpo-fármaco para el tratamiento del cáncer". Biología química y diseño de fármacos . 81 (1): 113–21. doi : 10.1111 / cbdd.12085 . PMID 23253133 . S2CID 20523083 .
- ^ Lehar SM, Pillow T, Xu M, Staben L, Kajihara KK, Vandlen R, et al. (Noviembre de 2015). "El nuevo conjugado anticuerpo-antibiótico elimina el S. aureus intracelular". Naturaleza . 527 (7578): 323–8. Código Bibliográfico : 2015Natur.527..323L . doi : 10.1038 / nature16057 . PMID 26536114 . S2CID 205246581 .
- ^ "Ambrx colabora con Merck para diseñar y desarrollar conjugados de fármacos biológicos" . Archivado desde el original (comunicado de prensa) el 7 de enero de 2013.