Las proteínas de unión al potenciador de CCAAT (o C / EBP ) son una familia de factores de transcripción compuesta por seis miembros, denominados de C / EBPα a C / EBPζ. Promueven la expresión de ciertos genes a través de la interacción con sus promotores . Una vez unidas al ADN , las C / EBP pueden reclutar los llamados coactivadores (como CBP [2] [3] ) que a su vez pueden abrir la estructura de la cromatina o reclutar factores de transcripción basal .
Función
Las proteínas C / EBP interactúan con el motivo de caja CCAAT ( citosina - citosina - adenosina -adenosina- timidina ), que está presente en varios promotores de genes. Se caracterizan por un dominio de cremallera de leucina básica (bZIP) altamente conservado en el extremo C-terminal . Este dominio está involucrado en la dimerización y la unión del ADN, al igual que otros factores de transcripción de la familia que contiene el dominio de cremallera de leucina ( c-Fos y c-jun ). La estructura del dominio bZIP de C / EBP se compone de una α-hélice que forma una estructura de "espiral enrollada" cuando se dimeriza. Los miembros de la familia C / EBP pueden formar homodímeros o heterodímeros con otros C / EBP y con otros factores de transcripción, que pueden contener o no el dominio de cremallera de leucina. La dimerización es necesaria para permitir que las C / EBP se unan específicamente al ADN a través de una secuencia palindrómica en el surco principal del ADN. Las proteínas C / EBP también contienen dominios de activación en el extremo N-terminal y dominios reguladores.
Estas proteínas se encuentran en hepatocitos , adipocitos , células hematopoyéticas , bazo , riñón , cerebro y muchos otros órganos. Las proteínas C / EBP están involucradas en diferentes respuestas celulares, como en el control de la proliferación, crecimiento y diferenciación celular, en el metabolismo y en la inmunidad . Casi todos los miembros de la familia C / EBP pueden inducir la transcripción a través de sus dominios de activación interactuando con componentes del aparato de transcripción basal. (C / EBPγ es una excepción que carece de un dominio de activación transcripcional funcional). Su expresión está regulada en múltiples niveles, incluso a través de hormonas , mitógenos , citocinas , nutrientes y otros factores.
Esta proteína se expresa en el sistema nervioso de los mamíferos y desempeña un papel importante en el desarrollo y la función de las células nerviosas . C / EBPβ juega un papel en la diferenciación neuronal, en el aprendizaje, en los procesos de memoria, en las funciones de las células gliales y neuronales y en la expresión del factor neurotrófico.
Transcripción de genes
Los genes C / EBPα , C / EBPβ , C / EBPγ y C / EBPδ no tienen intrones . C / EBPζ tiene cuatro exones ; C / EBPε tiene dos, lo que conduce a cuatro isoformas debido a un uso alternativo de promotores y empalme . Para C / EBPα y C / EBPβ, se pueden producir polipéptidos de diferentes tamaños mediante el uso alternativo de codones de iniciación . Se cree que esto se debe a mecanismos débiles de exploración de ribosomas . El ARNm de C / EBPα se puede transcribir en dos polipéptidos. Para C / EBPβ, se fabrican tres polipéptidos diferentes: LAP * (38 kDa), LAP (35 kDa) y LIP (20 kDa). La isoforma más traducida es LAP, luego LAP * y LIP. LIP puede actuar como inhibidor de las otras C / EBP formando heterodímeros no funcionales.
Regulación
La función de C / EBPβ está regulada por múltiples mecanismos, que incluyen fosforilación , acetilación , activación, autorregulación y represión a través de otros factores de transcripción, elementos oncogénicos o quimiocinas . C / EBPb puede interactuar con CREB , NF-kappa B , y otras proteínas, lo que lleva a un trans potencial-activación.
La fosforilación de C / EBPβ puede tener un efecto de activación o represión. Por ejemplo, la fosforilación de treonina 235 en C / EBPβ humana, o de treonina 188 en C / EBPβ de ratón y rata, es importante para la capacidad de activación trans de C / EBPβ . La fosforilación (es) de C / EBPβ en su dominio regulador también puede modular su función.
Se ha demostrado en C. elegans que múltiples cis elementos de CEBP-1 mRNA 3'UTR ayuda en la expresión de CEBP-1 en el desarrollo neuronal. [4]
Significación clínica
Papel en la adipogénesis
C / EBPβ y δ se inducen transitoriamente durante las primeras etapas de la diferenciación de adipocitos ( adipogénesis ), mientras que C / EBPα se regula al alza durante las etapas terminales de la adipogénesis. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que cada uno juega un papel importante en este proceso. Por ejemplo, los fibroblastos embrionarios murinos (MEF) de ratones que carecen de C / EBPβ y C / EBPδ muestran una diferenciación de adipocitos alterada en respuesta a estímulos adipogénicos. [5] Por el contrario, la expresión ectópica de C / EBPβ y δ en los preadipocitos 3T3-L1 promueve la adipogénesis, incluso en ausencia de estímulos adipogénicos. [6] [7] C / EBPβ y δ promueven la adipogénesis, al menos en parte al inducir la expresión de los factores de transcripción adipogénicos "maestros" C / EBPα y PPARγ .
Se requiere C / EBPα tanto para la adipogénesis como para la función normal de los adipocitos. Por ejemplo, los ratones que carecen de C / EBPα en todos los tejidos excepto en el hígado (donde es necesario para evitar la letalidad posnatal) muestran una formación anormal de tejido adiposo . [8] Además, la expresión ectópica de C / EBPα en varias líneas celulares de fibroblastos promueve la adipogénesis. [9] C / EBPα probablemente promueve la adipogénesis al inducir la expresión de PPARγ. [10]
Papel en la osteoporosis
Se ha descubierto que C / EBPβ tiene un papel en el desarrollo de la osteoporosis . La isoforma de longitud completa de la proteína C / EBPβ (LAP) activa el gen MafB , mientras que la isoforma corta (LIP) lo suprime. La activación del gen MafB suprime la formación de osteoclastos . Por tanto, la regulación al alza de LAP disminuye el número de osteoclastos y esto debilita el proceso osteoporótico, mientras que la regulación al alza de LIP hace lo contrario, aumentando la pérdida de masa ósea.
El equilibrio LAP / LIP está determinado por la proteína mTOR . La inhibición de la expresión de mTOR puede detener la actividad de los osteoclastos. [11]
Papel en el cáncer
Las proteínas de unión al potenciador / CCAAT a menudo están involucradas en la detención y diferenciación del crecimiento, lo que se ha interpretado para sugerir que estas proteínas albergan actividades supresoras de tumores. Sin embargo, la sobreexpresión de proteínas de unión a potenciador / CCAAT se correlaciona con un mal pronóstico en el glioblastoma y promueve la inestabilidad genómica en el cáncer de cuello uterino, lo que sugiere un papel oncogénico. Sin embargo, es importante destacar que C / EBPδ actúa como un supresor de tumores en el adenocarcinoma ductal pancreático. Esto es de particular interés ya que solo se han identificado pocos supresores de tumores en el contexto del cáncer de páncreas. [12] La función de CCAAT / proteínas de unión a potenciador en el cáncer es, por tanto, claramente dependiente del contexto, pero en gran medida supresora de tumores.
Referencias
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enlaces externos
- CCAAT-Enhancer-Binding + Proteins en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .