La deficiencia de lipasa ácida lisosómica ( deficiencia de LAL o LAL-D ) es un error innato autosómico recesivo del metabolismo que hace que el cuerpo no produzca suficiente enzima lipasa ácida lisosómica activa (LAL) . Esta enzima juega un papel importante en la descomposición del material graso ( ésteres de colesterilo y triglicéridos ) en el cuerpo. [1] Los bebés, niños y adultos que sufren de deficiencia de LAL experimentan una variedad de problemas de salud graves. La falta de la enzima LAL puede provocar la acumulación de material graso en varios órganos del cuerpo, incluidos el hígado , el bazo ,intestino , en la pared de los vasos sanguíneos y otros órganos importantes.
Deficiencia de lipasa ácida lisosomal | |
---|---|
Otros nombres | Enfermedad de Wolman |
LAL-D tiene un patrón de herencia autosómico recesivo . | |
Especialidad | Genética Médica , Hepatología |
Niveles muy bajos de la enzima LAL conducen a una deficiencia de LAL. La deficiencia de LAL generalmente afecta a los bebés durante el primer año de vida. La acumulación de grasa en las paredes del intestino en una enfermedad de inicio temprano conduce a problemas digestivos graves, incluida la malabsorción , una afección en la que el intestino no absorbe los nutrientes y las calorías de los alimentos. Debido a estas complicaciones digestivas, los bebés afectados por lo general no crecen ni aumentan de peso al ritmo esperado para su edad ( retraso del crecimiento ). A medida que la enfermedad progresa, puede causar disfunción hepática o insuficiencia hepática potencialmente mortales . [2]
Hasta 2015, no hubo tratamiento y muy pocos bebés con LAL-D sobrevivieron más allá del primer año de vida. En 2015, se aprobó en EE. UU. Y la UE una terapia de reemplazo enzimático , la sebelipasa alfa . La terapia también fue aprobada en Japón en 2016.
Síntomas
Los bebés pueden presentar dificultades para alimentarse con vómitos frecuentes, diarrea, hinchazón del abdomen y falta de aumento de peso o, a veces, pérdida de peso. [3]
A medida que la enfermedad progresa en los bebés, el aumento de la acumulación de grasa en el hígado conduce a otras complicaciones que incluyen coloración amarillenta de la piel y el blanco de los ojos ( ictericia ) y fiebre baja persistente. Un examen de ultrasonido muestra acumulación de material calcáreo ( calcificación ) en la glándula suprarrenal en aproximadamente la mitad de los bebés con LAL-D. [3] [4] Las complicaciones del LAL-D progresan con el tiempo y eventualmente conducen a problemas potencialmente mortales como niveles extremadamente bajos de glóbulos rojos circulantes ( anemia grave ), disfunción o insuficiencia hepática y desgaste físico ( caquexia ). [3]
Las personas que son niños mayores o adultos generalmente presentan una amplia gama de signos y síntomas que se superponen con otros trastornos. [5] Pueden tener diarrea, dolor de estómago, vómitos o crecimiento deficiente, un signo de malabsorción . Pueden tener signos de problemas en las vías biliares , como picazón, ictericia, heces pálidas u orina oscura. Sus heces pueden ser excesivamente grasosas . A menudo tienen agrandamiento del hígado , enfermedad hepática y pueden tener depósitos amarillentos de grasa debajo de la piel , generalmente alrededor de los párpados. [3] [5] La enfermedad a menudo no se diagnostica en adultos. [6] La persona puede tener antecedentes de enfermedad cardíaca prematura o accidente cerebrovascular prematuro. [3]
Causa
Lisosomal deficiencia de lipasa ácida es una enfermedad genética que es recesivo autosómico . Es un error innato del metabolismo que causa una enfermedad de almacenamiento lisosómico . [3] La afección es causada por una mutación del gen LIPA, que es responsable de la codificación genética de la proteína lipasa lisosomal (también llamada lipasa ácida lisosomal o LAL), que da como resultado una pérdida de la función normal de la proteína. [2] Cuando el LAL funciona normalmente, descompone los ésteres de colesterilo y los triglicéridos en partículas de lipoproteínas de baja densidad en colesterol libre y ácidos grasos libres que el cuerpo puede reutilizar; cuando el LAL no funciona, los ésteres de colesterilo y los triglicéridos se acumulan en el hígado, el bazo y otros órganos. [3] [5] La acumulación de grasa en las paredes del intestino y otros órganos conduce a problemas digestivos graves, incluida la malabsorción , una afección en la que el intestino no absorbe los nutrientes y las calorías de los alimentos, vómitos persistentes y a menudo fuertes, frecuentes diarrea, heces grasosas y malolientes (esteatorrea) y retraso del crecimiento. [3]
Las deficiencias de lipasa ácida lisosomal ocurren cuando una persona tiene defectos (mutaciones) en ambas copias del gen LIPA. Cada padre de una persona con deficiencia de LAL porta una copia del gen LIPA defectuoso. Con cada embarazo, los padres con un hijo o una hija afectados por la deficiencia de LAL tienen una probabilidad de 1 en 4 (25%) de tener otro hijo afectado. Una persona que nace con defectos en ambos genes LIPA no puede producir cantidades adecuadas de la enzima LAL. [5]
Diagnóstico
Los análisis de sangre pueden mostrar anemia y sus perfiles de lípidos son generalmente similares a los de las personas con hipercolesterolemia familiar más común , incluyendo colesterol total elevado, colesterol de lipoproteínas de baja densidad elevado, colesterol de lipoproteínas de alta densidad reducido y transaminasas séricas elevadas. [3]
Los hallazgos de la biopsia hepática generalmente mostrarán un color amarillo anaranjado brillante, hepatocitos y células de Kupffer agrandados y cargados de lípidos, esteatosis microvesicular y macrovesicular, fibrosis y cirrosis. [3] Las únicas pruebas definitivas son genéticas, que pueden realizarse de diversas formas. [5]
Poner en pantalla
Debido a que la deficiencia de LAL se hereda, cada hermano de un individuo afectado tiene un 25% de probabilidades de tener mutaciones patológicas en los genes LAL tanto de su madre como de su padre, un 50% de probabilidades de tener una mutación patológica en un solo gen y un 25% posibilidad de no tener mutaciones patológicas. Las pruebas genéticas para miembros de la familia y el diagnóstico genético prenatal de embarazos para mujeres con mayor riesgo son posibles si se han identificado miembros de la familia portadores de mutaciones patológicas. [5]
Gestión
La deficiencia de LAL se puede tratar con sebelipasa alfa, una forma recombinante de LAL que fue aprobada en 2015 en los EE. UU. Y la UE. [7] [8] La enfermedad de LAL afecta a <0,2 de cada 10.000 personas en la UE. [8] Según una estimación de un analista de Barclays, el medicamento tendrá un precio de alrededor de 375.000 dólares estadounidenses al año. [8]
Se administra una vez a la semana mediante infusión intravenosa en personas con enfermedad de progresión rápida en los primeros seis meses de vida. En personas con una enfermedad menos agresiva, se administra cada dos semanas. [9]
Antes de que se aprobara el fármaco, el tratamiento de los lactantes se centraba principalmente en la reducción de complicaciones específicas y se proporcionaba en centros especializados. Las intervenciones específicas para los lactantes incluyeron el cambio de fórmula de mama o biberón normal a una fórmula especializada baja en grasas, alimentación intravenosa, antibióticos para infecciones y terapia de reemplazo de esteroides debido a preocupaciones sobre la función suprarrenal. [3]
Las estatinas se usaron en personas con LAL-D antes de la aprobación de sebelipasa alfa; ayudaron a controlar el colesterol pero no parecieron retrasar el daño hepático; El trasplante de hígado fue necesario en la mayoría de los pacientes. [3]
Pronóstico
Los lactantes con deficiencias de LAL suelen mostrar signos de enfermedad en las primeras semanas de vida y, si no se tratan, mueren en un plazo de 6 a 12 meses debido a insuficiencia multiorgánica. [3] Los niños mayores o los adultos con LAL-D pueden permanecer sin diagnosticar o recibir un diagnóstico erróneo hasta que mueran prematuramente de un ataque cardíaco o accidente cerebrovascular o mueran repentinamente de insuficiencia hepática. [3] La primera terapia de reemplazo enzimático se aprobó en 2015. En esos ensayos clínicos, se siguió a nueve bebés durante un año; 6 de ellos vivieron más de un año. [9] Los niños mayores y los adultos fueron seguidos durante 36 semanas. [9]
Epidemiología
Según el origen étnico y la geografía, se ha estimado que la prevalencia está entre 1 en 40.000 y 1 en 300.000; según estas estimaciones, la enfermedad puede estar infradiagnosticada. Los bebés judíos de origen iraquí o iraní parecen estar en mayor riesgo según un estudio de una comunidad en Los Ángeles en la que hubo una prevalencia de 1 en 4200. [3] [5]
Historia
En 1956, Moshe Wolman , junto con otros dos médicos, publicó el primer estudio de caso de una deficiencia de LAL en un niño nacido de judíos persas estrechamente relacionados; 12 años después se publicó un estudio de caso sobre un niño mayor, que resultó ser el primer estudio de caso de LAL-D. [3] [10] [11] [12]
Históricamente, LAL-D se denominó 2 trastornos separados:
- Enfermedad de Wolman, que se presenta en pacientes lactantes
- Enfermedad por almacenamiento de éster de colesterilo, que se presenta en pacientes pediátricos y adultos
Hacia 2010 ambas presentaciones han pasado a ser conocidas como LAL-D, ya que ambas se deben a una deficiencia de la enzima LAL. [2]
En 2015 , se aprobó una terapia de reemplazo enzimático , sebelipasa alfa , en los EE. UU. Y la UE para el tratamiento de la deficiencia de la enzima LAL humana. [13] Antes de la aprobación de ese fármaco, en 2009 los dos supervivientes de LAL-D de mayor edad en el mundo tenían entonces 4 y 11 años; ambos habían sido tratados con tratamiento con células madre hematopoyéticas. [14]
Direcciones de investigación
Algunos niños con LAL-D han recibido una terapia experimental llamada trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), también conocida como trasplante de médula ósea , para tratar de evitar que la enfermedad empeore. Los datos son escasos, pero se sabe que existe un alto riesgo de complicaciones graves, incluida la muerte, la enfermedad de injerto contra huésped . [3]
Referencias
- ^ "Enfermedad de Wolman" . Referencia casera de la genética . 2016-03-21 . Consultado el 25 de marzo de 2016 .
- ^ a b c Reiner, Željko; Guardamagna, Ornella; Nair, Devaki; Soran, Handrean; Hovingh, Kees; Bertolini, Stefano; Jones, Simon; Ćorić, Marijana; Calandra, Sebastiano; Hamilton, John; Eagleton, Terence; Ros, Emilio (julio de 2014). "Deficiencia de lipasa ácida lisosomal: una causa poco reconocida de dislipidemia y disfunción hepática" . Aterosclerosis . 235 (1): 21-30. doi : 10.1016 / j . ateroesclerosis.2014.04.003 . PMID 24792990 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Reiner ®; et al. (Julio de 2014). "Deficiencia de lipasa ácida lisosomal: una causa poco reconocida de dislipidemia y disfunción hepática" . Aterosclerosis . 235 (1): 21-30. doi : 10.1016 / j . ateroesclerosis.2014.04.003 . PMID 2479299 .
- ^ Aprendizaje de la calcificación suprarrenal de Radiology.com
- ^ a b c d e f g Hoffman EP, Barr ML, Giovanni MA, et al. Deficiencia de lipasa ácida lisosómica . 30 de julio de 2015. En: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., Editores. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle; 1993-2016.
- ^ Bernstein, Donna L .; Hülkova, Helena; Bialer, Martin G .; Desnick, Robert J. (junio de 2013). "Enfermedad por almacenamiento de éster de colesterilo: revisión de los hallazgos en 135 pacientes informados con una enfermedad infradiagnosticada" . Revista de Hepatología . 58 (6): 1230-1243. doi : 10.1016 / j.jhep.2013.02.014 . PMID 23485521 .
- ^ Burton, BK; et al. (10 de septiembre de 2015). "Un ensayo de fase 3 de sebelipasa alfa en la deficiencia de lipasa de ácido lisosomal" . Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 373 (11): 1010–1020. doi : 10.1056 / NEJMoa1501365 . PMID 26352813 .
- ^ a b c "Informe en línea de nuevos medicamentos para la sebelipasa alfa" . Información sobre medicamentos del Reino Unido. Archivado desde el original el 4 de marzo de 2016 . Consultado el 10 de diciembre de 2015 .
- ^ a b c Etiqueta de sebelipasa alfa Última actualización en diciembre de 2015. Consulte la página de índice de la FDA para ver las etiquetas aquí
- ^ synd / 3122 en ¿Quién lo nombró?
- ^ Abramov A, Schorr S, Wolman M (marzo de 1956). "Xantomatosis generalizada con suprarrenales calcificadas". AMA J Dis Child . 91 (3): 282–6. doi : 10.1001 / archpedi.1956.02060020284010 . PMID 13301142 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ Fredrickson DS (1963). "Trastornos del metabolismo del colesterol recientemente reconocidos" . Ann Intern Med . 58 (4): 718. doi : 10.7326 / 0003-4819-58-4-718_1 .
- ^ "La FDA aprueba el primer medicamento para tratar un trastorno enzimático poco común en pacientes pediátricos y adultos" . FDA. 8 de diciembre de 2015 . Consultado el 10 de diciembre de 2015 .
- ^ Tolar, J .; Petryk, A .; Khan, K .; Bjoraker, KJ; Jessurun, J .; Dolan, M .; Kivisto, T .; Charnas, L .; Shapiro, EG (1 de enero de 2009). "Resultado metabólico, endocrino y neuropsicológico a largo plazo del trasplante de células hematopoyéticas para la enfermedad de Wolman" . Trasplante de médula ósea . 43 (1): 21-27. doi : 10.1038 / bmt.2008.273 . ISSN 1476-5365 . PMID 18776925 .
enlaces externos
Clasificación | D
|
---|---|
Recursos externos |
|
- Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD)
- Artículo - ÁCIDO LISOSÓMICO LIPASA / NIH.gov
- Artículo - DEFICIENCIA DE LIPASA DE ÁCIDO LISOSÓMICO / NIH.gov
- Hoja informativa sobre enfermedades por almacenamiento de lípidos en ninds.nih.gov