La hipereosinofilia clonal , también denominada hipereosinofilia primaria o eosinofilia clonal , es un grupo de trastornos hematológicos que se caracterizan por el desarrollo y crecimiento de una población de eosinófilos premalignos o malignos , un tipo de glóbulo blanco que ocupa la médula ósea . sangre y otros tejidos. Esta población consiste en un clon de eosinófilos, es decir, un grupo de eosinófilos genéticamente idénticos derivados de una célula ancestral suficientemente mutada . [1]
El clon de eosinófilos tiene una mutación en cualquiera de varios genes que codifican proteínas que regulan el crecimiento celular. Las mutaciones hacen que estas proteínas estén continuamente activas y, por lo tanto, estimulen el crecimiento de manera descontrolada y continua. La población en expansión de eosinófilos que se formó inicialmente en la médula ósea puede extenderse a la sangre y luego ingresar y lesionar varios tejidos y órganos. [1]
Clínicamente, la eosinofilia clonal se parece a varios tipos de leucemias agudas o crónicas , linfomas o neoplasias hematológicas mieloproliferativas . Sin embargo, muchas de las hipereosinofilias clonales se distinguen de estas otras neoplasias malignas hematológicas por las mutaciones genéticas que subyacen a su desarrollo y, lo que es más importante, por su susceptibilidad a regímenes de tratamiento específicos. Es decir, muchos tipos de estos trastornos son notablemente susceptibles a fármacos relativamente no tóxicos. [1] [2]
Fondo
Las células madre hematopoyéticas dan lugar a: 1) células precursoras mieloides que se diferencian en glóbulos rojos , mastocitos , megacariocitos formadores de plaquetas sanguíneas o mieloblastos , que posteriormente se diferencian en glóbulos blancos, es decir, neutrófilos , basófilos , monocitos y eosinófilos; o 2) células precursoras linfoides que se diferencian en linfocitos T , linfocitos B o células asesinas naturales . La transformación maligna de estas células madre o precursoras da como resultado el desarrollo de diversas neoplasias hematológicas . Algunas de estas transformaciones implican translocaciones cromosómicas o deleciones intersticiales que crean genes de fusión . Estos genes de fusión codifican proteínas de fusión que estimulan continuamente el crecimiento, la proliferación, la supervivencia prolongada y / o la diferenciación celular . Tales mutaciones ocurren en células madre hematológicas y / o sus células precursoras mieloides hijas y precursoras linfoides; comúnmente involucran genes que codifican proteínas de tirosina quinasa ; y causar o contribuir al desarrollo de neoplasias hematológicas . Un ejemplo clásico de tal enfermedad es la leucemia mielógena crónica , una neoplasia causada comúnmente por una mutación que crea el gen de fusión BCR-ABL1 (ver cromosoma Filadelfia ). La enfermedad se debe a la conversión de la tirosina quinasa estrictamente regulada de la proteína ABL1 para que no esté regulada y esté continuamente activa en la proteína de fusión BCR-ABL1. Esta forma de leucemia mielógena crónica con cromosoma Filadelfia positivo solía tratarse con quimioterapia, pero, sin embargo, se consideraba letal entre los 18 y 60 meses posteriores al diagnóstico. Con el descubrimiento de la actividad tirosina quinasa incontrolada de este trastorno y el uso de inhibidores de tirosina quinasa. La leucemia mielógena crónica con cromosoma Filadelfia positivo ahora se trata con éxito con fármacos inhibidores de la tirosina quinasa de mantenimiento para lograr su supresión a largo plazo. [ cita requerida ]
Algunas neoplasias hematológicas muestran un mayor número de eosinófilos en sangre circulantes, un mayor número de eosinófilos en la médula ósea y / o infiltraciones de eosinófilos en tejidos por lo demás normales. Estas neoplasias malignas se diagnosticaron al principio como eosinofilia , hipereosinofilia , leucemia eosinofílica aguda , leucemia eosinofílica crónica , otras leucemias mieloides , neoplasias mieloproliferativas , sarcoma mieloide , leucemia linfoide o linfomas no Hodgkin . Con base en su asociación con eosinófilos, mutaciones genéticas únicas y sensibilidad conocida o potencial a los inhibidores de la tirosina quinasa u otras terapias farmacológicas específicas, ahora están en proceso de ser clasificados juntos bajo el término hipereosinofilia clonal o eosinofilia clonal. Históricamente, los pacientes que padecían los síndromes relacionados con los eosinófilos citados fueron evaluados en busca de causas de su eosinofilia, como las debidas a enfermedades alérgicas, infecciones parasitarias o fúngicas, trastornos autoinmunes y diversas neoplasias malignas hematológicas bien conocidas (por ejemplo, leucemia mielógena crónica, mastocitosis sistémica, etc. .) (ver causas de eosinofilia ). En ausencia de estas causas, los pacientes fueron diagnosticados en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud por tener 1) Leucemia eosinofílica crónica , no especificada de otra manera, (CEL-NOS) si los blastos sanguíneos o de la médula ósea excedían el 2% o el 5% del total de células nucleadas, respectivamente. , y se cumplieron otros criterios o 2) síndrome hipereosinofílico idiopático (HES) si había evidencia de daño tisular inducido por eosinófilos pero ningún criterio que indique leucemia eosinofílica crónica. El descubrimiento de mutaciones genéticas que subrayan estos síndromes de eosinofilia conduce a su eliminación de las categorías CEL-NOS o HES y su clasificación como neoplasias mieloides y linfoides asociadas con eosinofilia y anomalías de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 y, tentativamente, PCMA-JAK2 . De manera informal, estas enfermedades también se denominan hipereosinofilias clonales. Se han descubierto nuevas mutaciones genéticas asociadas con la eosinofilia y que posiblemente contribuyan al desarrollo de la misma, consideradas como causas de eosinofilia clonal y, en ciertos casos, recomendadas para su inclusión en la categoría de neoplasias mieloides y linfoides asociadas con eosinofilia y anomalías de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 y, tentativamente, PCMA-JAK2 . [1] [2] Muchas de las causas genéticas de la eosinofilia clonal son raras pero merecen atención debido a su sensibilidad conocida o potencial a las intervenciones terapéuticas que difieren dramáticamente de la quimioterapia, a menudo tóxica, que se usa para tratar las neoplasias hematológicas malignas más comunes. [ cita requerida ]
Genética, presentación clínica y tratamiento.
La hipereosinofilia clonal se deriva de mutaciones de la línea germinal en genes que participan en el desarrollo y / o maduración de las células madre hematopoyéticas y / o sus descendientes mieloides o linfoides. En general, estas mutaciones hacen que los genes mutados formen productos proteicos que, a diferencia de sus contrapartes naturales, son menos susceptibles a la inhibición: las proteínas mutantes estimulan continuamente a las células precursoras para que crezcan y proliferen mientras no se diferencian y, por lo tanto, dan como resultado, o al menos son asociadas con neoplasias que tienen características dominadas por neoplasias mieloides, linfoides o ambos tipos de neoplasias hematológicas. En la mayoría de los casos, pero no en todos, las neoplasias resultantes están asociadas con aumentos en los niveles de eosinófilos en sangre, médula ósea y / o tejidos, así como con uno o más de los signos, síntomas, lesiones tisulares y disfunciones orgánicas (p. Ej., Miocarditis eosinofílica) asociadas con el síndrome hipereosinofílico . La Organización Mundial de la Salud incluyó en 2015 en su clasificación de trastornos de la eosinofilia la categoría "Neoplasias mieloides y linfoides asociadas con eosinofilia y anomalías de los genes PDGFRA , PDGFRB y FGFR1 ". [3] Esto se actualizó en 2016 para incluir una entidad provisional, una mutación de translocación específica del gen JAK2 que forma el gen de fusión PCM1 -JAK2 . [4] Estas neoplasias eosinofílicas asociadas a mutaciones, así como algunas mutaciones recientemente descubiertas que dan lugar a hipereosinofilias clonales, se describen en las siguientes secciones. [ cita requerida ]
Hipereosinofilias clonales identificadas por la Organización Mundial de la Salud
Neoplasias eosinofílicas asociadas a PDGFRA
Genética
Las neoplasias eosinofílicas asociadas a PDGFRA son las formas más comunes de eosinofilia clonal y representan alrededor del 40% al 50% de todos los casos. [5] El gen PDGFRA codifica el receptor A del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA), que es un receptor tirosina quinasa RTK de clase III de la superficie celular . PDGFRA, a través de su actividad tirosina quinasa, contribuye al crecimiento, diferenciación y proliferación de células. Las translocaciones cromosómicas entre el gen PDGFRA y el gen FIP1L1 , KIF5B , CDK5RAP2 , STRN , ETV6 , FOXP1 , TNKS2 , BCR o JAK2 crean un gen de fusión que codifica una proteína quimérica que consiste en la porción de tirosina quinasa de PDGFRA y una porción de estos. otros genes. La proteína de fusión tiene actividad tirosina quinasa desinhibida y, por lo tanto, es continuamente activa para estimular el crecimiento celular, la supervivencia prolongada (inhibiendo la muerte celular ) y la proliferación. [1] [6] [7] [8]
Presentación clínica y tratamiento
Los pacientes con los genes de fusión PDGFRA citados son mayoritariamente hombres (proporción 30: 1 de hombres a mujeres). [5] Pueden presentarse con síntomas alérgicos cutáneos y / o pulmonares, úlceras mucosas , esplenomegalia , episodios de trombosis actuales o con antecedentes , y la complicación más grave, disfunción cardíaca, que se presenta en 20 a 30% de los pacientes. [5] Las complicaciones graves de la miocarditis eosinofílica que causan insuficiencia cardíaca y arritmia y la formación patológica de coágulos sanguíneos que causan la oclusión de diversos vasos sanguíneos ocurren a menudo en esta eosinofilia clonal y pueden ser parte de la presentación de esta. [9] Los hallazgos de laboratorio del paciente son compatibles con los hallazgos observados en a) eosinofilia , hipereosinofilia , síndrome hipereosinofílico , leucemia eosinofílica crónica o leucemia eosinofílica aguda ; b) neoplasia mieloproliferativa / leucemia mieloblástica asociada con poca o ninguna eosinofilia; c) leucemia / linfoma linfoblástico T asociado con eosinofilia; d) sarcoma mieloide asociado con eosinofilia (ver genes de fusión FIP1L1-PDGFRA ); o e) combinaciones de estas presentaciones. Las variaciones en el tipo de malignidad formada probablemente reflejan el tipo o tipos específicos de células precursoras hematopoyéticas que portan la mutación. [1] [3] [6]
Las enfermedades inducidas por genes de fusión de PDGFRA generalmente responden bien al fármaco de tratamiento de primera línea, el inhibidor de la tirosina quinasa , imatinib . [1] [3] [6] Si no se observa una respuesta hematológica dentro de las 4 semanas de imitinib, se debe considerar la resistencia primaria. Esta resistencia está relacionada con la aparición de una mutación S601P en PDGFRA. En la mayoría de los casos, la resistencia adquirida a imatinib se ha asociado con la mutación T674I de FIP1L1-PDGFRA. Los inhibidores de tirosina quinasa de segunda generación, por ejemplo, bosutinib , sorafenib y nilotinib , muestran poco éxito en el tratamiento de mutaciones de T674I FIP1L-PDGFRA dejando el trasplante alogénico de células madre como el tratamiento de elección para pacientes que padecen tales mutaciones. Se están desarrollando inhibidores de la tirosina quinasa de tercera generación con eficacia in vivo para inhibir la actividad de la quinasa PDGFRA. [10]
Neoplasias eosinofílicas asociadas a PDGFRB
Genética
El gen PDGFRB codifica el receptor B del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRB) que, como PDGFRA, es un receptor tirosina quinasa RTK de clase III de la superficie celular . PDGFRA, a través de su actividad tirosina quinasa, contribuye al crecimiento, diferenciación y proliferación de células. Translocaciones cromosómicas entre el PDGFRB gen y, o bien la CEP85L , [11] HIP1 , KANK1 , BCR , CCDC6 , H4D10S170) , GPIAP1 , ETV6 , ERC1 , GIT2 , NIN , [12] trip11 , CCDC88C [13] TP53BP1 , NDE1 , SPECC1 , El gen NDEL1 , MYO18A , BIN2 , [14] COL1A1 , DTD1 [15] CPSF6 , RABEP1 , MPRIP , SPTBN1 , WDR48 , GOLGB1 , DIAPH1 , TNIP1 o SART3 crean un gen de fusión que codifica una proteína quimérica que consiste en la porción de tirosina quinasa de PDGFRB y una porción de los otros genes citados. La proteína de fusión tiene actividad tirosina quinasa desinhibida y, por lo tanto, estimula continuamente el crecimiento y la proliferación celular. [1] [3] [6]
Presentación clínica y tratamiento
Los pacientes con los citados PDGFRB genes de fusión generalmente se presentan con una combinación de eosinofilia y monocitosis , el aumento de eosinófilos de la médula ósea, y / o infiltraciones de tejido de eosinófilos pero por lo demás una enfermedad parecida a la leucemia mielomonocítica crónica , atípico leucemia mielógena crónica , leucemia mielomonocítica juvenil , síndrome mielodisplásico , aguda leucemia mielógena , leucemia linfoblástica aguda , o T linfoma linfoblástico . Estos pacientes generalmente responden bien al imatinib u otro tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa. [1] [3] [5] [6] [16]
Neoplasias eosinofílicas asociadas a FGFR1
Genética
FGFR1 es el gen del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos , un receptor de la superficie celular que, similar a PDGFRA y PDGFRB, es el receptor de tirosina quinasa. En algunos cánceres hematológicos raros, la fusión del gen FGFR1 con ciertos otros genes debido a translocaciones cromosómicas o deleciones intersticiales crea genes de fusión que codifican proteínas de fusión de FGFR1 quiméricas que tienen actividad de tirosina quinasa derivada de FGFR1 continuamente activa y, por lo tanto, estimulan continuamente el crecimiento y la proliferación celular. . Estas mutaciones ocurren en las primeras etapas de las líneas celulares mieloides y / o linfoides y son la causa o contribuyen al desarrollo y progresión de ciertos tipos de leucemia , síndromes mielodisplásicos y linfomas que comúnmente se asocian con un gran número de eosinófilos circulantes en sangre. (es decir, hipereosinofilia ) y / o mayor número de eosinófilos de la médula ósea . Estas neoplasias a veces se denominan, junto con otros síndromes mielodisplásicos asociados con eosinofilia, como neoplasias mieloides con eosinofilia, eosinofilia clonal o eosinofilia primaria. También se han denominado síndromes mieloproliferativos 8p11 en función de la ubicación cromosómica del gen FGFR1 en el cromosoma 8 humano en la posición p11 (es decir, 8p11). [3] Los socios del gen de fusión de FGFR1 que causan estas neoplasias incluyen: MYO18A , CPSF6 , TPR , HERV-K , FGFR1OP2 , ZMYM2 , cutl1 , SQSTM1 , RanBP2 , LRRFIP1 , CNTRL , FGFR1OP , BCR , Nup98 , MYST3 , y CEP110 . [1] [6] [7]
Presentación clínica y tratamiento
Como se detalla en los cánceres hematológicos FGFR1 , los pacientes con los genes de fusión FGFR1 citados generalmente muestran características hematológicas del síndrome mieloproliferativo con niveles moderados a muy elevados de eosinófilos en sangre y médula ósea. Con menos frecuencia y dependiendo del gen exacto al que se fusiona FBGFR1 , los pacientes pueden presentar características hematológicas de linfomas de células T que pueden haberse diseminado a tejidos no linfoides; leucemias mielógenas crónicas ; o leucemia mielomonocítica crónica con afectación de las amígdalas . Algunos de estos pacientes pueden presentar poca o ninguna característica de eosinofilia, pero debido a la mutación genética subyacente y sus implicaciones terapéuticas todavía se considera que tienen eosinofilia clonal. Debido a que el gen FGFR1 está ubicado en el cromosoma 8 humano en la posición p11, las enfermedades hematológicas asociadas con las fusiones del gen FGFR1 citadas a veces se denominan síndrome mieloproliferativo 8p11 . [1] [17]
Las enfermedades hematológicas asociadas al gen de fusión del FGFR 1 son agresivas, rápidamente progresivas y, en general, no responden a los inhibidores de tirosina quinasa de primera generación . Dos inhibidores de la tirosina quinasa de nueva generación, sorafenib y midostaurina , solo han tenido efectos transitorios y / o mínimos en el tratamiento de la enfermedad. Actualmente, se ha utilizado el tratamiento con agentes de quimioterapia seguido de un trasplante de médula ósea para mejorar la supervivencia. [1] [6] [16] El inhibidor de la tirosina quinasa Ponatinib se ha utilizado como monoterapia y posteriormente se ha utilizado en combinación con quimioterapia intensiva para tratar la mielodisplasia causada por el gen de fusión FGFR1-BCR . [1] [2]
Neoplasias eosinofílicas asociadas a PCM1-JAK2
El gen JAK2 codifica un miembro de la familia de cinasas Janus de tirosina cinasas no receptoras , JAK2 . La proteína JAK2 se asocia con las colas citoplásmicas de varios receptores de factores de crecimiento y citocinas que residen en la superficie celular y regulan la hematopoyesis , es decir, el desarrollo y crecimiento de las células sanguíneas. Ejemplos de tales receptores incluyen el receptor de la eritropoyetina , receptor de trombopoyetina , el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos , macrófagos receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos , interleucina-3 receptor , interleucina-5 receptor , receptor de la interleucina-6 , y el receptor tímica estromal linfopoyetina , que es un complejo compuesto por el receptor CRLF2 combinado con la cadena alfa del receptor IL-7 . [18] La asociación de la proteína JAK2 con estos receptores es responsable de a) apuntar correctamente y posicionar estos receptores en la superficie celular yb) activar indirectamente las vías de señalización celular críticas, incluida en particular la familia STAT de factores de transcripción que participan en la promoción del crecimiento, proliferación, diferenciación y supervivencia de las células precursoras mieloides y linfoides que pueblan la médula ósea, otros tejidos que forman células sanguíneas y la sangre. [18] El gen PCM1 codifica la proteína PCM1, es decir, el material pricentriolar 1. también conocido como PCM1, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PCM1. La proteína PCM1 exhibe una asociación dependiente del ciclo celular distinta con el complejo del centrosoma y los microtúbulos ; es fundamental para el ciclo celular normal y la división celular (ver PCM1 ). [ cita requerida ]
Genética
Las mutaciones adquiridas en las células madre hematopoyéticas tempranas que involucran el gen JAK2 , ubicado en el cromosoma 8 humano en la posición p22 (es decir, 8p22), y el gen PCM1 , ubicado en 12p13, crean el gen de fusión PCM1-JAK2 . Este gen de fusión codifica la proteína de fusión quimérica PCMI-JAK2 que tiene tirosina quinasa asociada a JAK2 continuamente activa y, por lo tanto, fosforila continuamente residuos de tirosina en la cola citoplasmática del receptor de la superficie celular al que está unido. En consecuencia, el receptor permanece continuamente activo para atraer proteínas de acoplamiento como las proteínas SOS1 y STAT que impulsan el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. [1] [18]
Presentación clínica y tratamiento
Los pacientes positivos al gen PCM1-JAK2 presentan características de neoplasias mieloides , neoplasias linfoides o características de ambos tipos de neoplasias. Más comúnmente, se presentan con características de neoplasias mieloides con 50-70% de los casos asociados con eosinofilia y / o fibrosis de la médula ósea. Su enfermedad generalmente progresa rápidamente de una fase crónica a una fase aguda de células blásticas que se asemeja a la conversión de la leucemia mielógena crónica de forma crónica. a fases agudas. En raras ocasiones, la fase aguda de la enfermedad positiva para el gen PCM1-JAK2 se asemeja a una leucemia lmoblástica . [1] Las neoplasias malignas hematológicas inducidas por PCM1-JAK2 son raras y relativamente nuevas. La enfermedad es agresiva y, por lo tanto, se ha tratado de manera agresiva con quimioterapia seguida de un trasplante de médula ósea . Sin embargo, de 6 pacientes tratados con un inhibidor de la tirosina quinasa, ruxolitinib , 5 experimentaron remisiones completas y han sobrevivido durante al menos 30 meses. Un paciente recayó después de 18 meses de tratamiento con ruxolitinib y requirió un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La eficacia de la terapia con ruxolitinib en esta terapia requiere un estudio más amplio; en última instancia, el fármaco puede resultar útil como terapia inicial única o como adyuvante para reducir la carga tumoral antes de la combinación con HCST. [1] [4]
Otras hipereosinofilias clonales
Los estudios en curso continúan encontrando pacientes con eosinofilia, hipereosinofilia u otras neoplasias mieloides / linfoides que se asocian con eosinofilia y que expresan mutaciones previamente no apreciadas en genes que codifican otras tirosina quinasas en células derivadas de la médula ósea. Estos casos se ajustan a la definición de hipereosinofilia clonal. La Organización Mundial de la Salud incluye actualmente estas enfermedades relacionadas con mutaciones en las categorías de 1) hipereosinofila idiopática cuando la sangre y la médula ósea no muestran aumento de células blásticas y no hay daño orgánico relacionado con eosinófilos o 2) CEL-NOS cuando aumenta el número de blastos las células se producen en la sangre y / o la médula ósea y / o hay daño tisular relacionado con los eosinófilos. Otros estudios pueden permitir que estas enfermedades relacionadas con mutaciones se consideren para su inclusión en la categoría de neoplasias mieloides y linfoides asociadas con la eosinofilia. [3] [4]
Genética
Se han descubierto fusiones de genes de JAK2 con ETV6 o BCR en casos raros de enfermedades hematológicas asociadas a la eosinofilia. El producto del gen ETV6 es un miembro de la familia de factores de transcripción ETS ; es necesario para la hematopoyesis y el mantenimiento de la red vascular en desarrollo, según se determina en el gen knockout de ratón . ETV6 se encuentra en el cromosoma 12 humano en la posición p13.2; La translocación cromosómica entre él y JAK2 ubicada en el cromosoma humano 9 en la posición p24.1 forma el gen de fusión t (9; 12) (p24; 13) que codifica la proteína de fusión ETV6-JAK2. La expresión forzada de esta proteína de fusión en ratones causa un trastorno linfoproliferativo de células T y mieloide mixto mortal. BCR codifica la proteína de la región del clúster del punto de ruptura. Esta proteína posee actividad proteína quinasa específica de serina / treonina y también tiene efectos activadores de GPAasa sobre RAC1 y CDC42, pero su función normal no está clara. BCR se encuentra en el cromosoma 22 humano en la posición q11.23. Las translocaciones entre él y JAK2 crean el gen de fusión t (9; 22) (p24; q11) que codifica la proteína de fusión BCR-JAK2. La expresión forzada de BCR-JAK2 en ratones induce una neoplasia mieloide fatal que implica esplenomegalia, infiltración de megacariocitos y leucocitosis . [1] [4] [19] Se asume, pero aún no está completamente probado, que los efectos de transformación maligna de estas dos proteínas de fusión se deben a los efectos de una tirosina quinasa asociada a JAK2 presuntamente activa de forma continua. Los pacientes raros con hipereosinofilia portan una mutación puntual somática en el gen JAK2 que codifica el aminoácido fenilalanina (anotado como F) en lugar de valina (anotado como V) en la posición 617 de la proteína JAK2. Esta mutación V617F hace que la tirosina quinasa de la proteína esté continuamente activa y da como resultado una neoplasia mieloproliferativa con eosinofilia. [20] [16]
Presentación clínica y tratamiento
La presentación clínica de los pacientes que padecen enfermedad asociada al gen de fusión ETV6-JAK2 o BCR-JAK2 es similar a la que ocurre en la neoplasia eosinofílica asociada a PCM1-JAK2. Como esta última neoplasia, las neoplasias hematológicas causadas por ETV6-JAK2 y BCR-JAK2 son agresivas y progresan rápidamente. Muy pocos pacientes con estas últimas proteínas de fusión han sido tratados con inhibidores de tirosina quinasa para definir su eficacia. Un paciente con enfermedad relacionada con BCR-JAK obtuvo una remisión completa con la terapia con ruxolitinib que duró 24 meses pero luego requirió un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH); un segundo paciente con esta mutación falló el tratamiento con dasatinib y también requirió TCMH. [1] [21] Los pacientes que portaban la mutación V617F presentaban características de una neoplasia mioproliferativa. Tratados con imatinib, mostraron cierta mejoría hematológica. [20]
Genética
El gen ABL1 codifica una tirosina quinasa no receptora denominada homólogo 1 del oncogén viral de leucemia murina de Abelson. Entre sus numerosos efectos sobre la función celular, la quinasa ABL1 regula la proliferación celular y las vías de supervivencia durante el desarrollo. Es media al menos en parte la señalización proliferación celular estimulada por receptores de PDGF así como por receptores de antígenos de células T y de células B linfocitos. [22] El gen ABL1 se encuentra en el cromosoma humano 9q34.12; las translocaciones entre él y el gen BCR en el cromosoma humano 22q11.23 crean el conocido gen de fusión t (9; 22) (q34; q11) BCR-ABL1 responsable de la leucemia mielógena crónica cromosoma Filadelfia positivo y la leucemia linfocítica crónica. Si bien las leucemias inducidas por el gen de fusión BCR-ABL1 a veces van acompañadas de eosinofilia, no se consideran hipereosinofilias clonales ya que dominan otras características de estas leucemias. Sin embargo, las translocaciones entre ABL1 y el gen ETV6 , ubicado en el cromosoma humano 12p13.2, crean el gen de fusión t (9; 13) (q34; p13) ETV6-ABL1 . Este gen de fusión se considera continuamente activo en el impulso de la proliferación celular hematológica que conduce a la hipereosinofilia clonal. [1] [22]
Presentación clínica y tratamiento
Los pacientes con enfermedad positiva al gen de fusión ETV6-ABL1 presentan diversos trastornos hematológicos. Los niños se presentan predominantemente con hallazgos hematológicos similares a la leucemia linfocítica aguda y con menos frecuencia con hallazgos de leucemia mielógena aguda o variantes crónicas de estas dos leucemias. Los adultos tienen más probabilidades de presentar hallazgos similares a la leucemia mielógena aguda o las neoplasias mieloproliferativas . En un estudio de 44 pacientes con este gen de fusión, se encontró eosinofilia en todos los pacientes con enfermedades mielógenas y mieloproliferativas, pero solo 4 de 13 con presentaciones de leucemia linfocítica aguda. El pronóstico fue muy malo en adultos con formas de leucemia aguda de la enfermedad; ~ 80% de estos pacientes sufrieron progresión o recaída de la enfermedad fatal. Cinco pacientes con la forma mieloproliferativa de la enfermedad respondieron al inhibidor de la tirosina quinasa imatinib o al tratamiento secuencial con imatinib seguido de recurrencia y tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación, nilotinib ; dasatinib también es un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación recomendado para el tratamiento de la enfermedad. El seguimiento de estos pacientes es demasiado corto para determinar el tiempo total hasta la recaída y la eficacia de los tratamientos con inhibidores de la tirosina quinasa únicos o en serie. Los pacientes con la fase de células blásticas de esta enfermedad tienen respuestas muy deficientes a los inhibidores de la tirosina cinasa y una mediana de supervivencia de ~ 1 año. Por tanto, los inhibidores de la tirosina quinasa, incluidos los inhibidores de segunda generación, en el tratamiento de neoplasias hematológicas hematológicas positivas a ETV6-ABL1 han mostrado respuestas variables; Se sugiere que se justifiquen más investigaciones sobre la eficacia clínica de estos fármacos en la hipereosinofilia clonal inducida por ETV6-ABL1 . [1] [23]
Genética
El gen FLT3 codifica el grupo de proteína del antígeno de diferenciación 135 (es decir, CD135) o proteína FLT3. Esta proteína es un miembro de la familia de tirosina quinasas receptoras de clase III ; PDGFRA , PDGFRB , c-KIT y CSF1R también pertenecen a esta clase de receptores. La proteína FLT3 se une y es activada por el ligando FLT3 ; La activación de la proteína FLT3 implica la formación de dímeros , cambiando a una conformación abierta para permitir el acceso del donante de fosfato, ATP , a su bolsillo de unión y autofosforilación . El receptor activado inicia señales de supervivencia y proliferación celular en varios tipos de células sanguíneas precursoras a través del activador 1 de la proteína RAS p21 , fosfolipasa Cβ , STAT5 y quinasas reguladas por señales extracelulares . [24] El gen FLT3 se encuentra en el cromosoma humano 13q12.2. Las translocaciones cromosómicas entre él y los genes ETV6 (cromosoma 12p13.2), SPTBN1 (2p16.2), GOLGB1 (3q13.33) o TRIP11 (14q32.12) crean genes de fusión que, según se ha propuesto, codifican proteínas de fusión que tienen actividad tirosina quinasa relacionada con la proteína FLT3 continuamente activa y, por lo tanto, fuerza la proliferación descontrolada y la supervivencia de las células hematológicas. [1] [8]
Presentación clínica y tratamiento
Los pacientes con enfermedad hematológica relacionada con los genes de fusión FLT3 citados presentan una neoplasia mieloide o linfoide más eosinofilia. Cuatro de 6 pacientes con enfermedad relacionada con ETV6-FLT3 , un paciente con enfermedad relacionada con GOLGB1-FLT3 y un paciente con enfermedad relacionada con TRIP11-FLT3 presentaron hallazgos similares al linfoma de células T mientras que un paciente con enfermedad relacionada con SPTBN1-FLT3 enfermedad tenía hallazgos de leucemia mielógena crónica . Dos pacientes con enfermedad relacionada con ETV6-FLT3 experimentaron remisiones hematológicas completas cuando fueron tratados con un inhibidor de múltiples quinasas, sunitinib , que tiene actividad inhibidora contra la proteína FLT3. Sin embargo, estas remisiones fueron de corta duración. Un tercer paciente con enfermedad relacionada con ETV6-FLT3 fue tratado con un inhibidor de quinasa de actividad similar, sorafenib . Este paciente logró una respuesta hematológica completa y luego se le realizó un trasplante de células madre hematopoyéticas . El último régimen de tratamiento, inhibidor de FLT3 seguido de trasplante de células madre hematopoyéticas, puede ser el mejor enfoque actualmente disponible para tratar la enfermedad hematológica liberada por FLT3 . [1] [2]
Genética
El gen ETV6 (también conocido como translocación-Ets-leucemia) es un miembro de la familia de factores de transcripción ETS . El gen codifica una proteína factor de transcripción , ETV6, que actúa para inhibir la expresión de varios genes que en ratones parecen ser necesarios para la hematopoyesis normal y el desarrollo y mantenimiento de la red vascular. El gen está ubicado en el cromosoma humano 12 en la posición p13.2 y es bien conocido por estar involucrado en un gran número de reordenamientos cromosómicos asociados con leucemia y fibrosarcoma congénito . Heterocigota ETV6 línea germinal mutaciones se han identificado en varias familias con heredado trombocitopenia , glóbulos rojos variable de macrocitosis , y neoplasias malignas hematológicas, principalmente la leucemia linfoblástica aguda de células B . [25] El gen ACSL6 codifica una proteína, CSL6 acil-CoA sintetasa de cadena larga miembro 6 de la familia (o proteína ACSL6). Esta proteína es una ligasa CoA de ácido graso de cadena larga que juega un papel importante en el metabolismo de los ácidos grasos (particularmente en el cerebro) al cargar los ácidos grasos con Coenzima A para formar acil-CoA . Esta función no solo puede alterar el metabolismo de los ácidos grasos, sino también modular la función de la proteína quinasa C y el receptor nuclear de la hormona tiroidea . El gen se encuentra en el cromosoma 5 humano en la posición q31.1. [26] Las translocaciones cromosómicas entre ETV6 y ACSL6 en diferentes puntos de ruptura cromosómica crean varios genes de fusión t (5:12) (q31; p13) ETV6-ACSL6 que codifican proteínas de fusión ETV6-ACSL6. [8] La funcionalidad de las proteínas de fusión ETV6-ACSL6 y el mecanismo por el cual promueven el hipereosinófilo clonal puede, según la evidencia indirecta de 5 estudios de caso, [27] relacionarse con una pérdida o ganancia en función de la porción ETV6 de la proteína de fusión. . Sin embargo, estos problemas no se han investigado ni definido por completo. Dos casos que involucran genes de fusión ETV6-ACSL6 se asociaron con la expresión ectópica e incontrolada de interleucina 3 . El gen de la interleucina 3 está cerca del gen ACSL6 en la posición 5q31 y también podría estar mutado durante al menos algunos eventos de translocación de ETV6-ACSL6 . La interleucina 3 estimula la activación, el crecimiento y la supervivencia de los eosinófilos y, por lo tanto, su mutación podría estar involucrada en la hipereosinofilia clonal que ocurre en la enfermedad relacionada con ETV6-ACSL6 . [8] [28] [29]
Presentación clínica y tratamiento
La mayoría de los pacientes con enfermedad relacionada con ETV6-ACSL6 presentan hallazgos similares a la eosinofilia, hipereosinofila o leucemia eosinofílica crónica; al menos 4 casos presentaron eosinofilia más hallazgos de neoplasia de glóbulos rojos, policitemia vera ; tres casos parecían leucemia mielógena aguda ; y un caso presentó hallazgos de un síndrome mielodisplásico combinado / neoplasia mieloproliferativa . [8] No están claros los mejores tratamientos para la enfermedad relacionada con ETV6-ACSL6 . Los pacientes con la forma de policitemia vera de la enfermedad han sido tratados reduciendo la carga de glóbulos rojos circulantes mediante flebotomía o suprimiendo la formación de glóbulos rojos usando hidroxiurea . [30] Los estudios de casos individuales informan que la enfermedad asociada a ETV6-ACSL6 es insensible a los inhibidores de la tirosina quinasa. [27] Por lo tanto, el mejor tratamiento disponible actualmente puede incluir quimioterapia y trasplante de médula ósea. [ cita requerida ]
Eosinofilia asociada a otras enfermedades hematológicas
La hipereosinofilia variante de linfocitos es una enfermedad rara en la que la eosinofilia es causada por linfocitos de células T aberrantes que secretan citocinas (por ejemplo, interleucina-5 ) que estimulan la proliferación de células precursoras de eosinófilos. La enfermedad, que en ocasiones pasa a una fase linfocítica maligna, refleja claramente una alteración clonal en los linfocitos, no en los eosinófilos y, por tanto, no es una hipereosinofilia clonal. [31] similares eosinofilia no clonal debido a eosinófilos estimulación de células precursoras por células malignas clonales se ve a veces en los casos de la enfermedad de Hodgkin , linfoma de células B , linfomas de células T , leucemias de células T , y Langerhans histiocitosis de células . [9] Otras enfermedades hematológicas están asociadas con la eosinofilia, pero se consideran eosinofilia clonal asociada con una neoplasia maligna clonal más importante en otro tipo celular. Por ejemplo, la eosinofilia ocurre en 20 a 30% de los pacientes con mastocitosis sistémica . También conocidos como SM-eo (mastocitosis sistémica con eosinofilia) o SM-SEL (mastocitosis sistémica con leucemia eosinofílica crónica ), los eosinófilos clonales de esta enfermedad portan la misma mutación impulsora, D816V en el gen KIT , que los mastocitos clonales . [1] [32]
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