La biosíntesis de cobalamina es el proceso por el cual las bacterias y las arqueas producen cobalamina , vitamina B 12 . Hay muchos pasos involucrados en la conversión del ácido aminolevulínico a través del uroporfirinógeno III y el ácido adenosilcobírico en las formas finales en las que las enzimas lo utilizan tanto en los organismos productores como en otras especies, incluidos los seres humanos que lo adquieren a través de su dieta.
La característica que distingue las dos rutas biosintéticas principales es si el cobalto que se encuentra en el sitio catalítico de la coenzima se incorpora temprano (en organismos anaeróbicos ) o tardíamente (en organismos aeróbicos ) y si se requiere oxígeno . En ambos casos, el macrociclo que formará un complejo de coordinación con el ion cobalto es un anillo de corrina , específicamente uno con siete grupos carboxilato llamado ácido cobyrinic. Posteriormente, amidase forman grupos en todos menos uno de los carboxilatos, dando ácido cobírico, y el cobalto está ligado con un grupo adenosilo . En la parte final de la biosíntesis, común a todos los organismos, se agrega una cadena lateral de aminopropanol al grupo carboxílico libre y se completa el ensamblaje del bucle de nucleótidos , que proporcionará el segundo ligando para el cobalto.
Muchas especies procariotas no pueden biosintetizar la adenosilcobalamina , pero pueden hacerlo a partir de la cobalamina que asimilan de fuentes externas. En los seres humanos, las fuentes dietéticas de cobalamina se unen después de la ingestión como transcobalaminas y se convierten en las formas de coenzimas en las que se utilizan.
Cobalamina
La cobalamina (vitamina B 12 ) es la vitamina más grande y estructuralmente compleja . Consiste en un tetrapirrol modificado , una corrina, con un ion cobalto quelado centralmente y generalmente se encuentra en una de dos formas biológicamente activas: metilcobalamina y adenosilcobalamina . La mayoría de los procariotas , así como los animales, tienen enzimas dependientes de cobalamina que la utilizan como cofactor , mientras que las plantas y los hongos no la utilizan. En bacterias y arqueas , estas enzimas incluyen metionina sintasa , ribonucleótido reductasa , glutamato y metilmalonil-CoA mutasas , etanolamina amoniaco-liasa y diol deshidratasa . [1] En ciertos mamíferos, la cobalamina se obtiene a través de la dieta y es necesaria para la metionina sintasa y la metilmalonil-CoA mutasa . [2] En los seres humanos, juega un papel esencial en el metabolismo del folato y en la síntesis del intermedio del ciclo del ácido cítrico , succinil-CoA . [3]
Descripción general de la biosíntesis de cobalamina
Hay al menos dos vías biosintéticas de cobalamina distintas en las bacterias : [4]
- Vía aeróbica que requiere oxígeno y en la que el cobalto se inserta tarde en la vía; [6] [7] encontrado en Pseudomonas denitrificans y Rhodobacter capsulatus .
- Vía anaeróbica en la que la inserción de cobalto es el primer paso comprometido hacia la síntesis de cobalamina; [8] [9] [10] encontrado en Salmonella typhimurium , Bacillus megaterium y Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii .
Cualquiera de las vías se puede dividir en dos partes:
- Síntesis del anillo de Corrin que conduce al ácido cobyrinic, con siete grupos carboxilato . En la vía anaeróbica esto ya contiene cobalto, pero en la vía aeróbica el material formado en esa etapa es ácido hidrogenobyrinic, sin el cobalto unido. [11] [12] [5]
- Inserción de cobalto, donde aún no está presente; formación de amidas en todos menos uno de los grupos carboxilato para dar ácido cobírico; unión de un grupo adenosilo como ligando al cobalto; unión de una cadena lateral de aminopropanol al único grupo carboxílico libre y ensamblaje del bucle de nucleótidos que proporcionará el segundo ligando para el cobalto. [5] [13]
Otro tipo de síntesis ocurre a través de una vía de rescate , donde los corrinoides externos se absorben para producir B 12 . [5] Especies partir de la siguiente géneros y las siguientes especies individuales son conocidos para sintetizar cobalamina: Propionibacterium shermanii, Pseudomonas denitrificans , Streptomyces griseus , Acetobacterium , Aerobacter , Agrobacterium , Alcaligenes , Azotobacter , Bacillus , Clostridium , Corynebacterium , Flavobacterium , Lactobacillus , Micromonospora , Mycobacterium , Nocardia , Proteus , Rhizobium , Salmonella , Serratia , Streptococcus y Xanthomonas . [14] [15]
Detalle de los pasos hasta la formación de uroporfirinógeno III
En las primeras etapas de la biosíntesis, las enzimas desaminasa y cosintetasa crean un marco estructural tetrapirrólico que transforman el ácido aminolevulínico a través del porfobilinógeno e hidroximetilbilano en uroporfirinógeno III . Este último es el primer intermedio macrocíclico común al hemo , la clorofila , el sirohem y la propia cobalamina. [7] [16] [17]
Detalle de los pasos del uroporfirinógeno III al ácido cob (II) yrinic a, c-diamida en organismos aeróbicos
La biosíntesis de la cobalamina difiere de la del hemo y la clorofila en el uroporfrinógeno III: su transformación implica la adición secuencial de grupos metilo (CH 3 ) para dar intermedios que recibieron nombres triviales de acuerdo con el número de estos grupos que se han incorporado. Por lo tanto, el primer intermedio es precorrin-1, el siguiente es precorrin-2 y así sucesivamente. La incorporación de los ocho grupos metilo adicionales que se producen en ácido cobırico se investigó utilizando 13 C metilo marcado con S-adenosil metionina . No fue hasta que los científicos de Rhône-Poulenc Rorer utilizaron una cepa de Pseudomonas denitrificans modificada genéticamente , en la que ocho de los genes de la mazorca implicados en la biosíntesis de la vitamina se habían sobreexpresado , que se pudo determinar la secuencia completa de metilación y otros pasos. , estableciendo así completamente todos los intermedios en la vía. [18] [19]
De uroporfirinógeno III a precorrina-2
La enzima CobA cataliza las dos reacciones químicas EC 2.1.1.107 [20]
- (1a) uroporfirinógeno III + S-adenosil metioninaprecorrina-1 + S-adenosil-L-homocisteína
- (1b) precorrin-1 + S-adenosil metionina precorrin-2 + S-adenosil-L-homocisteína
De precorrin-2 a precorrin-3A
La enzima CobI cataliza la reacción EC 2.1.1.130 [18]
- precorrin-2 + S-adenosil metionina precorrin-3A + S-adenosil-L-homocisteína
De precorrin-3A a precorrin-3B
La enzima CobG cataliza la reacción EC 1.14.13.83 [18]
- precorrin-3A + NADH + H + + O 2precorrin-3B + NAD + + H 2 O
Esta enzima es una oxidorreductasa que requiere oxígeno y, por lo tanto, la reacción solo puede funcionar en condiciones aeróbicas. La denominación de estas precorrinas como 3A y 3B refleja el hecho de que cada una contiene tres grupos metilo más que el uroporfirinógeno III pero con estructuras diferentes: en particular, la precorrina-3B tiene un anillo interno de γ-lactona formado a partir del anillo Una cadena lateral de ácido acético que se cierra hacia atrás en el macrociclo.
De precorrin-3B a precorrin-4
La enzima CobJ continúa el tema de la inserción de grupos metilo catalizando la reacción EC 2.1.1.131 [18]
- precorrin-3B + S-adenosil metionina precorrin-4 + S-adenosil-L-homocisteína
Es importante destacar que durante este paso el anillo del macrociclo se contrae de modo que el producto contiene por primera vez el núcleo de corrina que caracteriza a la cobalamina.
De precorrin-4 a precorrin-5
Las inserciones de grupos metilo continúan cuando la enzima CobM cataliza la reacción EC 2.1.1.133 [21]
- precorrin-4 + S-adenosil metionina precorrin-5 + S-adenosil-L-homocisteína
El grupo metilo recién insertado se agrega al anillo C en el carbono unido al puente de metileno (CH 2 ) al anillo B. Esta no es su ubicación final en la cobalamina, ya que un paso posterior implica su reordenamiento en un carbono del anillo adyacente.
De precorrin-5 a precorrin-6A
La enzima CobF cataliza la reacción EC 2.1.1.152 [21]
- precorrin-5 + S-adenosil metionina + H 2 O precorrin-6A + S-adenosil-L-homocisteína + acetato
Esta conversión elimina el grupo acetilo ubicado en la posición 1 del sistema de anillos en la precorrina-4 y lo reemplaza con un grupo metilo recién introducido. El nombre del producto, precorrin-6A, refleja el hecho de que se han añadido seis grupos metilo en total al uroporfirinógeno III hasta este momento. Sin embargo, dado que uno de estos ha sido extruido con el grupo acetato, la estructura de precorrin-6A contiene solo los cinco restantes.
De precorrin-6A a precorrin-6B
La enzima CobK ahora reduce un doble enlace en el anillo D catalizando la reacción EC 1.3.1.54 [21]
- precorrin-6A + NADPH + H +precorrin-6B + NADP +
Por lo tanto, la precorrina-6B difiere en estructura de la precorrina-6A solo por tener dos átomos de hidrógeno adicionales.
De precorrin-6B a precorrin-8
La enzima CobL tiene dos sitios activos, uno que cataliza dos adiciones de grupos metilo y el otro la descarboxilación del grupo CH 2 COOH en el anillo D, de modo que este sustituyente se convierte en un grupo metilo simple EC 2.1.1.132 [21]
- precorrin-6B + 2 S-adenosil metionina precorrin-8X + 2 S-adenosil-L-homocisteína + CO 2
De precorrin-8 al ácido hidrogenobyrinic
La enzima CobH cataliza una reacción de transposición EC 5.4.99.61 [22]
- precorrin-8X hidrogenobyrinato
El resultado es que el grupo metilo que se había agregado al anillo C se isomeriza hasta su ubicación final, un ejemplo de transferencia intramolecular .
Del ácido hidrogenobyrinic al ácido hidrogenobyrinic a, c-diamida
La siguiente enzima en la ruta, CobB , convierte dos de los ocho grupos de ácido carboxílico en sus amidas primarias en la reacción EC 6.3.5.9 [23]
- ácido hidrogenobyrinic + 2 ATP + 2 glutamine + 2 H 2 O ácido hidrogenobyrinic a, c-diamida + 2 ADP + 2 fosfato + 2 ácido glutámico
De ácido hidrogenobyrinic a, c-diamida al ácido cob (II) yrinic a, c-diamida
La inserción de cobalto (II) en el macrociclo es catalizada por la enzima quelatasa de cobalto (CobNST) en la reacción EC 6.6.1.2 [24]
- ácido hidrogenobyrinic a, c-diamida + Co 2+ + ATP + H 2 O cob (II) ácido pirínico a, c-diamida + ADP + fosfato + H +
Es en esta etapa que la vía aeróbica y la vía anaeróbica se fusionan, siendo los pasos posteriores químicamente idénticos.
Detalle de los pasos del uroporfirinógeno III al ácido cob (II) yrinic a, c-diamida en organismos anaerobios
Muchos de los pasos más allá del uroporfirinógeno III en organismos anaeróbicos como Bacillus megaterium implican transformaciones químicamente similares pero genéticamente distintas a las de la vía aeróbica. [10] [25]
De precorrin-2 a cobalto-sirohidroclorina
La diferencia clave en las vías es que el cobalto se inserta temprano en los organismos anaeróbicos oxidando primero la precorrina-2 a su forma completamente aromatizada de sirohidroclorina y luego al complejo de cobalto (II) de ese compuesto . [26] Las reacciones son catalizadas por CysG EC 1.3.1.76 y Sirohydrochlorin cobaltochelatase EC 4.99.1.3 . [27]
De cobalto-sirohidroclorina al cobalto-factor III
Al igual que en la vía aeróbica, el tercer grupo metilo es introducido por una enzima metiltransferasa, CbiL en la reacción EC 2.1.1.151 [26]
- cobalto-sirohidroclorina + S-adenosil metionina factor de cobalto III + S-adenosil-L-homocisteína
Del cobalto-factor III al cobalto-precorrina-4
La metilación y la contracción del anillo para formar el macrociclo de corrin ocurre después de EC 2.1.1.272 , catalizada por la enzima Cobalto-factor III metiltransferasa (CbiH) [28]
- cobalto-factor III + S-adenosil metionina cobalto-precorrina-4 + S-adenosil-L-homocisteína
En esta ruta, el material resultante contiene una δ-lactona, un anillo de seis miembros, en lugar de la γ-lactona (anillo de cinco miembros) de precorrin-3B.
De cobalto-precorrina-4 a cobalto-precorrina-5A
La introducción del grupo metilo en C-11 en el siguiente paso es catalizada por la cobalto-precorrin-4 metiltransferasa (CbiF) en la reacción EC 2.1.1.271 [29]
- cobalto-precorrina-4 + S-adenosil metionina cobalto-precorrina-5 + S-adenosil-L-homocisteína
De cobalto-precorrina-5A a cobalto-precorrina-5B
El escenario está ahora preparado para la extrusión del fragmento de dos carbonos correspondiente al acetato liberado en la formación de precorrin-6A en la vía aeróbica. En este caso, el fragmento liberado es acetaldehído y este es catalizado por CbiG en la reacción EC 3.7.1.12 [29]
- cobalto-precorrin-5A + H 2 O cobalto-precorrina-5B + acetaldehído + 2 H +
De cobalto-precorrina-5B al ácido cob (II) yrinico a, c-diamida
Los pasos desde el cobalto-precorrina-5B hasta el ácido cob (II) pirínico α, c-diamida en la vía anaeróbica son esencialmente químicamente idénticos a los de la secuencia aeróbica. Los intermedios se denominan cobalto-precorrina-6A, cobalto-precorrina-6B, cobalto-precorrina-8 y ácido cobyrinic y las enzimas / reacciones implicadas son cobalto-precorrin-5B (C1) -metiltransferasa (CbiD / EC 2.1.1.195 ); [30] Cobalto-precorrin-6A reductasa (CbiJ / EC 1.3.1.106 ); [31] Cobalto-precorrin-7 (C15) -metiltransferasa (descarboxilante) (CbiET / EC 2.1.1.196 ), cobalto-precorrin-8 metilmutasa (CbiC / EC 5.4.99.60 ) y CbiA / EC 6.3.5.11 . La enzima final forma ácido cob (II) yrinic α, c-diamida cuando las dos vías convergen. [5]
Detalle de los pasos desde el ácido cob (II) yrinic a, c-diamida hasta la adenosilcobalamina
Los organismos aeróbicos y anaeróbicos comparten la misma ruta química más allá del ácido a, c-diamida de cob (II) yrinic y esto se ilustra para los productos del gen de la mazorca .
Desde el ácido cob (II) yrinic a, c-diamida hasta el ácido adenosilcobírico
El cobalto (II) se reduce a cobalto (I) por la enzima Cob (II) ácido yrinic a, c-diamida reductasa (CobR, reacción EC 1.16.8.1 ) y luego la enzima Cob (I) yrinic acid a, c- La diamida adenosiltransferasa (CobO) une un ligando de adenosilo al metal en la reacción EC 2.5.1.17 . A continuación, la enzima CobQ (reacción EC 6.3.5.10 ) convierte todos los ácidos carboxílicos, excepto el ácido propiónico en el anillo D, en sus amidas primarias. [7] [21]
Del ácido adenosilcobírico al fosfato de adenosilcobinamida
En organismos aeróbicos, la enzima CobCD (reacción EC 6.3.1.10 ) ahora une (R) -1-amino-2-propanol (derivado de treonina ) al ácido propiónico, formando adenosilcobinamida y la enzima CobU (reacción EC 2.7.1.156 ) fosforila el grupo hidroxi terminal para formar fosfato de adenosilcobinamida. [21] El mismo producto final se forma en organismos anaeróbicos por reacción directa del ácido adenosilcobírico con (R) -1-amino-2-propanol O-2-fosfato (derivado de la treonina-O-fosfato por la enzima CobD en la reacción EC 4.1.1.81 ) catalizada por la enzima CbiB . [5]
De fosfato de adenosilcobinamida a adenosilcobalamina
En una rama separada de la vía, el 5,6-dimetilbencimidazol se biosintetiza a partir del mononucleótido de flavina por la enzima 5,6-dimetilbencimidazol sintasa (reacción EC 1.13.11.79 ) y se convierte por CobT en la reacción EC 2.4.2.21 en alfa-ribazol 5 ' fosfato. Luego, la enzima CobU (reacción EC 2.7.7.62 ) activa el fosfato de adenosilcobinamida mediante la formación de adenosilcobinamida-GDP y CobV (reacción EC 2.7.8.26 ) une los dos sustratos para formar adenosilcobalamina-5'-fosfato. En el paso final de la coenzima, CobC elimina el grupo fosfato 5 'en la reacción EC 3.1.3.73 [32] [33]
- Adenosilcobalamina-5'-fosfato + H 2 O adenosilcobalamina + fosfato
La ruta biosintética completa implica una ruta lineal larga que requiere alrededor de 25 pasos enzimáticos contribuyentes.
Otras vías del metabolismo de la cobalamina
Vías de rescate en procariotas
Muchas especies procariotas no pueden biosintetizar la adenosilcobalamina, pero pueden hacerlo a partir de la cobalamina. Estos organismos son capaces de transportar cobalamina al interior de la célula y su conversión a la forma de coenzima requerida. [34] Incluso organismos como Salmonella typhimurium que pueden producir cobalamina también la asimilan de fuentes externas cuando están disponibles. [5] [35] [36] [37] La captación en las células es facilitada por transportadores ABC que absorben la cobalamina a través de la membrana celular. [38]
Metabolismo de la cobalamina en humanos
En los seres humanos, las fuentes dietéticas de cobalamina se unen después de la ingestión como transcobalaminas . [39] Luego se convierten en las formas de coenzimas en las que se utilizan. Aciduria metilmalónica y homocistinuria tipo C La proteína es la enzima que cataliza la descianación de la cianocobalamina , así como la desalquilación de las alquilcobalaminas, incluidas la metilcobalamina y la adenosilcobalamina. [40] [41] [42]
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Otras lecturas
- Capa, Gunhild; Jahn, Dieter; Deery, Evelyne; Lawrence, Andrew D .; Warren, Martin J. (2010). "Biosíntesis de Hemo y Vitamina B12". Productos naturales integrales II . págs. 445–499. doi : 10.1016 / B978-008045382-8.00144-1 . ISBN 9780080453828.
enlaces externos
- Prof Sir Alan Battersby: la biosíntesis de la vitamina B 12 St. Catharine's College, Cambridge, video