La ciclopropanación se refiere a cualquier proceso químico que genera anillos de ciclopropano . Es un proceso importante en la química moderna, ya que muchos compuestos útiles llevan este motivo; por ejemplo piretroides y varios antibióticos quinolónicos ( ciprofloxacino , esparfloxacino , etc.). Sin embargo, la alta tensión del anillo presente en los ciclopropanos dificulta su producción y generalmente requiere el uso de especies altamente reactivas, como carbenos , ilidos y carbaniones . [1] Muchas de las reacciones proceden de forma queletrópica .
Enfoques
A partir de alquenos utilizando reactivos carbenoides.
Existen varios métodos para convertir alquenos en anillos de ciclopropano usando reactivos de tipo carbeno . Como los carbenoides en sí son muy reactivos, es común que se utilicen en una forma estabilizada, denominada carbenoide . [2]
Reacción de Simmons-Smith
En la reacción de Simmons-Smith, el carbenoide reactivo es el yoduro de yodometilzinc , que normalmente se forma mediante una reacción entre el diyodometano y un par de zinc-cobre . Se han desarrollado modificaciones que implican alternativas más baratas, como el dibromometano [3] o el diazometano y el yoduro de zinc . [4] La reactividad del sistema también se puede aumentar intercambiando el par zinc-cobre por dietilzinc . [5] Se conocen versiones asimétricas. [6]
Usando compuestos diazo
Ciertos compuestos diazo , como el diazometano , pueden reaccionar con olefinas para producir ciclopropanos en dos pasos. El primer paso implica una cicloadición 1,3-dipolar para formar una pirazolina que luego se desnitrogena, ya sea fotoquímicamente o por descomposición térmica , para dar ciclopropano. La ruta térmica, que a menudo utiliza KOH y platino como catalizadores, también se conoce como síntesis de ciclopropano de Kishner en honor al químico ruso Nikolai Kischner [7] [8] y también se puede realizar utilizando hidrazina y compuestos de carbonilo α, β-insaturados . [9] El mecanismo de descomposición ha sido objeto de varios estudios y sigue siendo algo controvertido, aunque en general se cree que procede a través de una especie dirradical. [10] [11] En términos de química verde, este método es superior a otras ciclopropanaciones basadas en carbeno; ya que no involucra metales ni reactivos halogenados, y produce únicamente N 2 como subproducto. Sin embargo, la reacción puede ser peligrosa ya que pequeñas cantidades de compuestos diazo que no han reaccionado pueden explotar durante la transposición térmica de la pirazolina.
Uso de compuestos diazo con catálisis de metales
El fenildiazoacetato de metilo y muchos derivados diazo relacionados son precursores de los carbenos donantes-aceptores , que se pueden usar para la ciclopropanación o para insertar en enlaces CH de sustratos orgánicos. Estas reacciones son catalizadas por tetraacetato de dirodio o, más espectacularmente, derivados quirales relacionados. [12] [13] [14]
Usando carbenos libres
Se pueden emplear carbenos libres para reacciones de ciclopropanación, sin embargo, hay un alcance limitado para esto, ya que pocos pueden producirse de forma conveniente y casi todos son inestables (ver: dimerización de carbeno ). Una excepción son los dihalocarbenos como el diclorocarbeno o el difluorocarbeno , que son razonablemente estables y reaccionarán para formar dihalociclopropanos geminales . [15] Estos compuestos se pueden utilizar para formar alenos mediante el reordenamiento de Skattebøl .
La reacción de expansión del anillo de Buchner también implica la formación de un carbeno estabilizado. La ciclopropanación también es estereoespecífica como la adición de carbeno y carbenoids a los alquenos es una forma de una reacción quelotrópica , con la adición tiene lugar en un syn manera. Por ejemplo, el dibromocarbeno y el cis -2-buteno producen cis -2,3-dimetil-1,1-dibromociclopropano, mientras que el isómero trans produce exclusivamente el trans ciclopropano. [dieciséis]
De alquenos usando ylids
Los ciclopropanos se pueden generar usando un iluro de azufre en la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky , [17] sin embargo, este proceso se limita en gran medida al uso en olefinas pobres en electrones, particularmente compuestos de carbonilo α, β insaturados .
Ciclización intramolecular
Los ciclopropanos se pueden obtener mediante una variedad de reacciones de ciclación intramolecular . Un método simple consiste en utilizar haloalcanos primarios que lleven grupos extractores de electrones colocados de forma adecuada. El tratamiento con una base fuerte generará un carbanión que ciclará en forma 3-exo-trig , con desplazamiento del haluro. Los ejemplos incluyen la formación de cianuro de ciclopropilo [18] y ciclopropilacetileno [19]. Este mecanismo también forma la base de la transposición de Favorskii .
Un proceso relacionado es la ciclación del 1,3-dibromopropano a través de un acoplamiento de Wurtz . Esto se usó para la primera síntesis de ciclopropano por August Freund en 1881. Originalmente, esta reacción se realizó usando sodio, [20] sin embargo, el rendimiento se puede mejorar intercambiándolo por zinc . [21]
- BrCH 2 CH 2 CH 2 Br + 2 Na → (CH 2 ) 3 + 2 NaBr
Otros enfoques
- La reacción de Kulinkovich forma ciclopropanoles a través de una reacción entre ésteres y reactivos de Grignard en presencia de un alcóxido de titanio.
- La reacción de Bingel es una reacción de ciclopropanación especializada que se utiliza para funcionalizar un fullereno .
- En el reordenamiento de di-pi-metano, la estimulación fotoquímica hace que los 1,4-dienos se reorganicen para formar vinilciclopropanos. [22] Estos pueden sufrir reordenamientos de vinilciclopropano.
- Ciclopropano-graso-acil-fosfolípido sintasa realiza ciclopropanación en sistemas biológicos
Biosíntesis
Aunque los ciclopropanos son relativamente raros en bioquímica, se han identificado muchas vías de ciclopropanación en la naturaleza. Las vías más comunes involucran reacciones de cierre de anillo de carbocationes en terpenoides . Los ácidos grasos de ciclopropano se derivan del ataque de la S-adenosilmetionina (SAM) sobre los ácidos grasos insaturados. El precursor de la hormona etileno , ácido 1-aminociclopropano-1-carboxílico se deriva directamente de SMM a través del desplazamiento nucleofílico intramolecular del grupo SMe 2 después de la condensación con fosfato de piridoxal . [23] La transferencia directa de carbeno de diazoésteres a olefinas también se ha logrado mediante biocatálisis in vitro utilizando variantes de ingeniería de la enzima citocromo P450 de Bacillus megaterium que fueron optimizadas por evolución dirigida . [24]
Referencias
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