La síntesis total de Danishefsky Taxol en química orgánica es una importante tercera síntesis de Taxol publicada por el grupo de Samuel Danishefsky en 1996 [1] dos años después de los dos primeros esfuerzos descritos en la síntesis total de Holton Taxol y la síntesis total de Nicolaou Taxol . Combinados, proporcionan una buena visión de la aplicación de la química orgánica en la síntesis total .
La ruta de Danishefsky a Taxol tiene muchas similitudes con la de Nicolaou. Ambos son ejemplos de síntesis convergente con un acoplamiento del anillo A y C de dos precursores. La característica principal de la variante de Danishefsky es la terminación del anillo D de oxetano en el anillo C de ciclohexanol antes de la construcción del anillo B de 8 miembros. El material de partida más destacado es el enantiómero (+) de la cetona de Wieland-Miescher . Este compuesto está disponible comercialmente como un solo enantiómero y el único grupo quiral presente en esta molécula es capaz de conducir la secuencia completa de reacciones orgánicas a un solo grupo ópticamente activo.Producto final de taxol. El paso final, la adición de la cola es idéntica a la de Nicolaou y se basa en la química de Ojima .
En términos de compra de materia prima, esta molécula de taxol consiste en la cetona de Wieland-Miescher antes mencionada , 2-metil-3-pentanona , hidruro de litio y aluminio , tetróxido de osmio , fenil-litio , clorocromato de piridinio , el reactivo Corey-Chaykovsky y cloruro de acriloilo . Las transformaciones químicas clave son la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky y la reacción de Heck .
Retrosíntesis
El taxol resultó de la adición de la cola de la lactama de Ojima al alcohol 51 , que es la bacatina III (la molécula diana original de la síntesis de Danishefsky). El alcohol 51 se derivó de la oxidación alílica de α-acilcetona 49 . El compuesto 49 se derivó finalmente de la reacción de Heck del enol triflato 38 , que se usó para cerrar el anillo B. El triflato de enol 38 resultó de una transposición del compuesto 31 después de la protección de su grupo hidroxilo. El compuesto 31 se derivó de la conexión de los anillos A y C con el aldehído 21 combinándose con el reactivo de vinil-litio derivado de la cianohidrina 29 . La cianohidrina 29 se originó como la etil isopropil cetona ( 22 ). El aldehído 21 se obtuvo del compuesto 17 , que fue el producto de la apertura del cetal 12 . El cetal 12 se derivó en última instancia de la cetona de Wieland-Miescher ( 1 ).
Retrosíntesis |
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Síntesis de anillo D
El esquema 1 muestra la síntesis del anillo D de oxetano a partir del anillo C partiendo del enantiómero (+) de la cetona de Wieland-Miescher ( 1 ). La reducción de esta dicetona con borohidruro de sodio proporcionó cetoalcohol 2 insaturado , que estaba protegido como acetato. La formación del cetal estuvo acompañada de un reordenamiento de alquenos. El grupo acetilo se reemplazó por un grupo protector terc-butildimetilsililo. La hidroboración seguida de oxidación con peróxido de hidrógeno dio alcohol 5 . A continuación, el grupo hidroxilo se oxidó a un grupo carbonilo dando la cetona 6 por acción del dicromato de piridinio . Con todos los grupos funcionales sensibles protegidos, el grupo metileno requerido para el anillo de oxetano D fue proporcionado por el reactivo de Corey-Chaykovsky , que convirtió el grupo carbonilo en un epóxido ( 7 ). El tratamiento de este epóxido con isopropóxido de aluminio proporcionó alcohol alílico 8 . Se añadieron dos grupos hidroxilo más por oxidación del doble enlace recién formado con una cantidad catalítica de tetróxido de osmio en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina . Esta reacción carecía de estereoespecificidad y, por tanto, se redujo el rendimiento de triol 9 con la estereoquímica correcta . El alcohol primario se protegió como un éter silílico y el alcohol secundario se activó como un triflato ( 11 ). Calentar este triflato protegido con trimetilsililo en etilenglicol a reflujo cerró el anillo para dar oxetano 12 .
Esquema 1 |
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Preparación para la síntesis de anillo AB
En la siguiente fase ( esquema 2 ), partiendo del cetal 12 , se escindió el anillo de ciclohexano para proporcionar dos puntos de anclaje para la fusión con el anillo A. El alcohol 12 estaba protegido por un grupo bencilo. El grupo protector acetónido se eliminó de la cetona. La cetona 14 se convirtió en silil enol éter 15 por reacción con triflato de trimetilsililo y una oxidación de Rubottom modificada usando 3,3-dimetildioxirano seguido de un tratamiento con ácido canforsulfónico que introdujo un grupo hidroxilo alfa en la cetona. La apertura del anillo por escisión oxidativa con tetraacetato de plomo en metanol dio el compuesto 17 . En el siguiente paso, el aldehído se protegió como dimetilacetal y el éster se redujo para dar el alcohol primario 18 . El grupo hidroxilo se convirtió en una eliminación de Grieco en el seleniuro ( 19 ), que al oxidarse con peróxido de hidrógeno dio alqueno 20 . La ozonólisis con ozono y trifenilfosfina proporcionó aldehído 21 .
Esquema 2 |
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Síntesis de anillo AB
Para esta síntesis ( Esquema 3 ), la morfolina enamina de etil isopropil cetona se hizo reaccionar con cloruro de acriloílo en una adición combinada de conjugado nucleófilo y sustitución de acilo nucleófilo para dar después de la hidrólisis dicetona 25 . La reacción con hidrazina en trietilamina y etanol proporcionó la hidrazona 26 . Después de una yodación de hidrazona inusual que también implicó la yodación alfa a un grupo carbonilo y la eliminación de HI, se produjo yoduro de vinilo 28 completamente conjugado en una deshidrogenación inesperada . La cetona se convirtió en cianohidrina 29 con cianuro de trimetilsililo , cianuro de potasio y un éter corona .
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Esquema 3 |
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Como se muestra en el Esquema 4 , la parte inferior de la síntesis del anillo de taxol B involucró la reacción del grupo aldehído del anillo C de 21 . El grupo cetona se desprotegió mediante la acción de fluoruro de tetra-n-butilamonio y el doble enlace se epoxidó con ácido metacloroperoxibenzoico a epóxido 32 . A continuación, este epóxido se hidrogenó con hidrógeno sobre paladio sobre carbono para dar el diol 33 , que se protegió en la siguiente etapa como el éster de carbonato cíclico ( 34 ).
La reducción de L-Selectride de la enona 34 dio la cetona 35 . La cetona se convirtió en triflato de vinilo 36 usando fenil triflimida y hexametildisilazida de potasio en tetrahidrofurano a -78ºC. Este triflato de vinilo fue uno de los grupos funcionales necesarios para la reacción de Heck . Para la generación del otro grupo reactivo, se eliminó el grupo acetal para dar el aldehído 37 que posteriormente se convirtió en el alqueno terminal 38 en una reacción de Wittig que implica metilentrifenilfosforano . La reacción de Heck intramolecular involucró tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de potasio en acetonitrilo a reflujo para dar dieno 39 y completar la formación del anillo B.
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Esquema 4 |
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Elaboración del anillo B
La segunda parte de la síntesis del anillo B ( esquema 5 ) estaba relacionada con la química correcta del puente de etileno recién formado que conecta los anillos A y C. Después del esquema 4 , este puente contenía un grupo metileno exocíclico , pero en la última molécula de taxol, este puente es una α-acilcetona. La conversión requerida se logró en los siguientes 10 pasos.
El grupo protector terc-butilsililo en el dieno 39 no fue compatible en reacciones posteriores y fue reemplazado por un trietilsililo . La epoxidación del dieno 40 con ácido metacloroperoxibenzoico proporcionó el anillo oxirano. Esto sirvió únicamente como grupo protector en preparación para modificaciones del alqueno exocíclico. En los dos pasos siguientes, el grupo protector bencilo del compuesto 41 se reemplazó por un grupo acetilo. El éster de carbonato 43 se abrió por reacción con fenil-litio para dar el alcohol 44 . La escisión del doble enlace exocíclico fue difícil y se logró solo con condiciones forzadas (19 equivalentes de textróxido de osmio , 105 ° C, 24 horas) por el supuesto éster de osmato (45). La posterior escisión oxidativa con tetraacetato de plomo dio la cetona 46 . El grupo protector epóxido se eliminó con yoduro de samario (II) [2] para dar cetona 47 α-β-insaturada . El enolato se formó mediante la reacción de la cetona 47 con terc-butóxido de potasio , y la reacción subsiguiente con anhídrido fenilselenínico seguida de acilación dio α-acilcetona 49 .
Esquema 5 |
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Adición de cola
El paso de adición de la cola en esta síntesis ( Esquema 6 ) fue idéntico al de la adición de la cola de Nicolaou y se basó en la química de Oijma . El anillo A se funcionalizó con un grupo hidroxilo mediante oxidación con clorocromato de piridinio de α-acilcetona 49 para formar la cetona 50 . La reducción posterior con borohidruro de sodio produjo alcohol 51 . La reacción de este alcohol con la lactama 52 de Ojima y una etapa final de desprotección de sililo en dos posiciones de trietilsililo en el compuesto 53 dieron Taxol.
Esquema 6 |
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Protección de grupos
Ac (acetato)
Protección: anhídrido acético , 4- (dimetilamino) piridina y piridina .
Desprotección: etóxido de sodio , etanol
El grupo hidroxilo en el alcohol 3 (Esquema 1) se protegió como acetato durante la posterior transposición de alquenos. El acetato se eliminó mediante un grupo protector de terc-butildimetilsililo (cetona 6 ).
Acetónido
Protección: etilenglicol , ácido naftalenosulfónico
Desprotección: ácido P-toluenosulfónico , acetona y agua.
La cetona 3 (esquema 1) se protegió usando un grupo acetónido, que se eliminó después del cierre del anillo D (cetona 14 , esquema 2 ).
Bn (bencilo)
Protección: cloruro de bencilo , piridina
Desprotección: anhídrido acético , 4- (dimetilamino) piridina y piridina
El grupo hidroxilo en el cetal 12 ( esquema 2 ) se protegió como un éter bencílico, que se reemplazó mucho más tarde en la síntesis (alcohol 42 , esquema 5 )
Éster de carbonato (cíclico)
Protección: carbonil diimidazol , hidruro de sodio , dimetilformamida
Desprotección: fenil - litio
El diol 33 se protegió como un éster de carbonato cíclico ( Esquema 4 ). El tratamiento del éster de carbonato con fenil-litio desprotegió un grupo hidroxilo y dejó un grupo benzoílo necesario para Taxol en el otro oxígeno (alcohol 44 , Esquema 5 ).
Acetal dimetílico
Protección: metanol, p-toluenosulfonato de colidina
Desprotección: tosilato de piridinio
El grupo carbonilo en el aldehído 17 del esquema 2 se protegió como dimetilacetal para permitir la adición del anillo A al anillo C ( esquema 4 ). El aldehído se desprotege posteriormente usando tosilato de piridinio más adelante en el Esquema 4 .
Epóxido
Protección: ácido metacloroperoxibenzoico
Desprotección: yoduro de samario (II) , anhídrido acético , tetrahidrofurano
Uno de los dobles enlaces del dieno 39 ( esquema 5 ) se protegió como un epóxido en preparación para modificaciones del otro alqueno. El epóxido estuvo presente durante 4 pasos antes de ser eliminado con óxido de samario (II).
TBS (terc-butildimetilsililo)
Protección: cloruro de tercbutildimetilsililo, lutidina
Desprotección: fluoruro de tetra-n-butilamonio , tetrahidrofurano
El grupo protector acetato requerido para la acetilación de la enona 3 ( esquema 1 ) se reemplazó por el grupo protector terc-butildimetilsililo más robusto. Este grupo sililo se eliminó mucho más tarde, con el fin de tener presente un grupo protector de eliminación más fácil para las etapas finales de la síntesis de Taxol (compuesto 40 , esquema 5 ).
TES (trietilsililo) [1]
Protección: triflato de trietilsililo , trietilamina y diclorometano .
Desprotección: fluoruro de hidrógeno, piridina y acetonitrilo
Un grupo trietilsililo reemplazó a un grupo protector de terc-butil sililo al final de la síntesis (compuesto 40 , esquema 5 ). El grupo TES se elimina posteriormente en la etapa de desprotección de sililo final que da el compuesto de Taxol final.
TES (trietilsililo) [2]
Protección: Ver: lactama de Ojima
Desprotección: fluoruro de hidrógeno, piridina y acetonitrilo
El grupo protector TES que estaba presente en la lactama de Ojima se elimina en la etapa de desprotección de sililo final de la síntesis total de Taxol.
TMS (trimetilsililo)
Protección: cianuro de trimetilsililo , cianuro de potasio y un éter corona
Desprotección: desplazamiento de fluoruro de tetra-n-butilamonio
La cetona del dieno 28 ( Esquema 3 ) se protegió con el grupo trimetilsililo y se eliminó cuando se añadió el grupo vinil litio 30 del anillo A al grupo aldehído del anillo C en 21 ( Esquema 4 ).
Ver también
- Síntesis total de paclitaxel
- Síntesis total de Holton Taxol
- Síntesis total de Kuwajima Taxol
- Síntesis total de Mukaiyama Taxol
- Síntesis total de Nicolaou Taxol
- Síntesis total de Wender Taxol
enlaces externos
- Síntesis de taxol de Danishefsky @ SynArchive.com
Referencias
- ^ Samuel J. Danishefsky; John J. Masters; Wendy B. Young; JT Link; Lawrence B. Snyder; Thomas V. Magee; David K. Jung; Richard CA Isaacs; William G. Bornmann; Cheryl A. Alaimo; Craig A. Coburn; Martin J. Di Grandi (1996). "Síntesis total de Baccatin III y Taxol". Mermelada. Chem. Soc . 118 (12): 2843–2859. doi : 10.1021 / ja952692a .
- ^ Molander, G. "Aplicación de reactivos de lantánidos en síntesis orgánica" Chem. Rev. 1992 , 92 (1), 29–68 doi : 10.1021 / cr00009a002