La síntesis total de Nicolaou Taxol , publicada por KC Nicolaou y su grupo en 1994, se refiere a la síntesis total de Taxol . [1] El taxol es un fármaco importante en el tratamiento del cáncer, pero también es caro porque el compuesto se obtiene de un recurso escaso, a saber, el tejo del Pacífico .
Esta ruta sintética al taxol es una de varias; otros grupos han presentado sus propias soluciones, destacando el grupo de Holton con síntesis lineal a partir de borneol , el grupo de Samuel Danishefsky a partir de la cetona de Wieland-Miescher y el grupo Wender a partir de pineno .
La síntesis de Nicolaou es un ejemplo de síntesis convergente porque la molécula se ensambla a partir de tres sintones preensamblados. Dos partes principales son los anillos A y C de ciclohexeno que están conectados por dos puentes cortos que crean un anillo de 8 miembros en el medio (anillo B). La tercera parte premontada es una cola de amida . El anillo D es un anillo de oxetano fusionado con el anillo C. Dos transformaciones químicas clave son la reacción de Shapiro y la reacción de acoplamiento de pinacol . [2] La síntesis general se publicó en 1995 en una serie de cuatro artículos. [3] [4] [5] [6]
Retrosíntesis
Como se ilustra en el Esquema Retrosintético I, el Taxol se derivó del diol 7.2 mediante la formación de un enlace éster, de acuerdo con el método Ojima-Holton. Este diol procede del carbonato 6.3 mediante la adición de fenil-litio . El anillo de oxetano en el compuesto 6.3 se obtuvo mediante una reacción S N 2 que implicaba un mesilato derivado del acetal 4.9. El anillo B se cerró mediante una reacción de McMurry que implicaba el dialdehído 4.8 que finalmente se derivó del aldehído 4.2 y la hidrazona 3.6 usando una reacción de acoplamiento de Shapiro .
Esquema de retrosíntesis 1 |
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El esquema retrosintético II indica que tanto el aldehído como la hidrazona usados en la reacción de acoplamiento de Shapiro se sintetizaron usando reacciones de Diels-Alder .
Esquema de retrosíntesis 2 |
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Síntesis de anillo C
Como se muestra en el esquema 1 , la síntesis de anillo del anillo C comenzó con una reacción de Diels-Alder entre dieno 1.3 y dienophile 1.1 en presencia de ácido fenilborónico ( 1.2 ), que, después de la adición de 2,2-dimetil-1,3- propanodiol, dio lactona 1.8 de cinco miembros con un rendimiento del 62%. El boro sirvió como atadura molecular y alineó tanto el dieno como el dienófilo para esta cicloadición endo Diels-Alder . Después de la protección de los grupos hidroxilo como éteres de terc -butildimetilsililo , la reducción del éster con hidruro de litio y aluminio y la desprotección selectiva del grupo hidroxilo secundario dio lactona diol 1.11 . Los inusuales hidratos de lactona 1.9 y 1.10 se aislaron como intermedios sintéticos en este proceso.
Esquema 1 |
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La lactona diol 2.1 , después de la protección selectiva, se redujo con hidruro de litio y aluminio para dar el triol 2.4 . Este triol, después de la conversión en acetónido , se oxidó selectivamente al aldehído usando perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) y N-óxido de N-metilmorfolina . El aldehído 2.6 sirvió como punto de partida para la construcción del anillo B ( Esquema 4 , compuesto 4.2 ).
Esquema 2 |
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Una síntesis de anillo
La síntesis del anillo A ( Esquema 3 ) comenzó con una reacción de Diels-Alder de dieno 3.1 con el dienófilo 2-cloroacrilonitrilo 3.2 disponible comercialmente para dar ciclohexeno 3.3 con regioselectividad completa . La hidrólisis del grupo cianocloro y la escisión simultánea del grupo acetato condujeron a la hidroxicetona 3.4 . El grupo hidroxilo se protegió como terc-butildimetilsilil éter ( 3.5 ). En preparación para una reacción de Shapiro , esta cetona se convirtió en hidrazona 3.6 .
Esquema 3 |
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Síntesis del anillo B
El acoplamiento del anillo A y el anillo C creó el anillo B de 8 miembros. Una conexión se realizó mediante una adición nucleofílica de un compuesto de vinil - litio a un aldehído y la otra conexión mediante una reacción de acoplamiento de pinacol de dos aldehídos ( Esquema 4 ).
Una reacción de Shapiro del compuesto de vinil-litio derivado de la hidrazona 4.1 con el aldehído 4.2 hace la primera conexión que se convertirá en el anillo B. Se cree que el control de la estereoquímica en 4.3 se deriva del obstáculo relativo de la cara de Si en la orientación que se muestra a la derecha, debido a la proximidad del grupo metilo axial. La epoxidación con vanadilo (acetilacetato) convirtió el alqueno 4.3 en epóxido 4.4 , que, tras la reducción con hidruro de litio y aluminio , dio el diol 4.5 . A continuación, este diol se protegió como éster de carbonato 4.6 . El grupo carbonato también sirvió para crear rigidez en la estructura del anillo para la inminente reacción de acoplamiento de pinacol . Los dos silil éter grupos fueron retirados, y diol 4.7 a continuación se oxidó para dar dialdehído 4.8 utilizando N -metilmorfolina N -óxido en presencia de una cantidad catalítica de perrutenato de tetrapropilamonio . En el paso final de la formación del Anillo B, un acoplamiento de pinacol usando las condiciones desarrolladas por McMurry ( cloruro de titanio (III) y una aleación de zinc / cobre ) dio diol 4.9 .
Esquema 4 |
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Resolución
En este punto de la síntesis de Taxol, el material era una mezcla racémica . Para obtener el deseado enantiómero , alílico alcohol 4.9 se aciló con ácido (1S) - (-) - cloruro y canfánico dimetilaminopiridina , dando dos diastereómeros . A continuación, se separaron mediante cromatografía en columna estándar . A continuación, se aisló el enantiómero deseado cuando uno de los diesterómeros separados se trató con bicarbonato de potasio en metanol .
Resolución enantiomérica de 4.9 . |
Síntesis de anillo D
El enantiómero deseado de la resolución, alcohol alílico 5.1 ( Esquema 5 ) se acetiló con anhídrido acético y 4- (dimetilamino) piridina en cloruro de metileno para producir monoacetato 5.2 . Es de destacar que esta reacción fue exclusiva para el alcohol alílico, y el grupo hidroxilo adyacente no estaba acetilado . El alcohol 5.2 se oxidó con perrutenato de tetrapropilamonio y N-óxido de N-metilmorfolina para dar la cetona 5.3 . El alqueno 5.3 experimentó hidroboración en tetrahidrofurano . La oxidación con peróxido de hidrógeno básico y bicarbonato de sodio dio alcohol 5.4 con un rendimiento del 35%, con un rendimiento del 15% de un regioisómero. Se eliminó el acetónido, dando triol 5.5 . Este alcohol fue monoacetilado para dar acetato 5.6 . El grupo bencilo se eliminó y se reemplazó con un grupo trietilsililo. El diol 5.7 se activó selectivamente usando cloruro de metanosulfonilo y 4- (dimetilamino) piridina para dar el mesilato 5.8 , con un rendimiento del 78%.
Esquema 5 |
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Se eliminó el grupo acetilo en 6.1 ( Esquema 6 ) para dar el alcohol primario 6.2 . El anillo de Taxol (D) se añadió mediante una sustitución nucleofílica intramolecular que implicaba este grupo hidroxilo para dar oxetano 6.3 . Después de la acetilación, se usó fenil-litio para abrir el anillo de éster de carbonato para dar alcohol 6.5 . La oxidación alílica con clorocromato de piridinio , acetato de sodio y celita dio la cetona 6.6 , que posteriormente se redujo usando borohidruro de sodio para dar el alcohol secundario 6.7 . Este fue el último compuesto antes de la adición de la cola de amida .
Esquema 6 |
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Adición de cola
Como se muestra en el Esquema 7 , la lactama 7.1 de Ojima reaccionó con alcohol 7.2 con bis (trimetilsilil) amida de sodio como base. Este alcohol es el éter trietilsilílico del compuesto natural bacatina III. El compuesto relacionado, 10-desacetilbacatina III, se encuentra en Taxus baccata , también conocido como tejo europeo, en concentraciones de 1 gramo por kilogramo de hojas. La eliminación del grupo protector de trietilsililo dio Taxol.
Esquema 7 |
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Síntesis de precursores
Síntesis del dienófilo de Diels-Alder para el anillo C
El éster etílico del ácido propiónico ( 1 ) se bromó y luego se convirtió en el reactivo de Wittig usando trifenilfosfina . El aldehído 6 se obtuvo a partir de alcohol alílico ( 4 ) mediante protección como éter terc-butildifenilsilílico ( 5 ) seguido de ozonólisis . El reactivo de Wittig 3 y el aldehído 6 reaccionaron en una reacción de Wittig para dar el éster insaturado 7 , que se desprotegió para dar el dienófilo 8 (Esquema 1, compuesto 1).
Síntesis del diels-Alder para el anillo A
La condensación aldólica de acetona y acetoacetato de etilo dio β-ceto-éster 3 . Una reacción de Grignard con bromuro de metilmagnesio proporcionó alcohol 4 , que se sometió a eliminación catalizada por ácido para dar dieno 5 . La reducción y acilación dieron el dieno 7 (Esquema 3, compuesto 1).
Protección de grupos
Ac (acetilo)
Protección: anhídrido acético , piridina , 4- (dimetilamino) piridina y diclorometano
Desprotección: Carbonato de potasio en metanol y disolvente de agua.
La protección evitó la mesilación del oxígeno primario en 5.8 .
Acetónido
Protección: 2,2-dimetoxipropano y ácido canforsulfónico y diclorometano
Desprotección: ácido clorhídrico , metanol, agua y éter etílico
La protección del diol vecinal 2.4 permitió que el grupo hidroxilo restante en el alcohol 2.5 se oxidara selectivamente para dar el aldehído 2.6 . El acetónido se eliminó mucho más tarde en la síntesis en preparación para el cierre del anillo D.
Bn (bencilo)
Protección: hidruro de potasio , yoduro de tetra-n-butilamonio y bromuro de bencilo .
Desprotección: Hidrógeno, Pd (OH) 2 / C
El alcohol secundario 2.2 se protegió como el éter bencílico para que pudiera producirse la reducción de la lactona 2.3 . La protección se eliminó mucho más tarde en la síntesis para formar el alcohol 5.7 , que se volvió a proteger como el éter trietilsilílico.
Éster de carbonato
Protección: hidruro de potasio , fosgeno
Desprotección: El fenil - litio abre el anillo del éster de carbonato para dar alcohol 6.5 .
La protección agrega rigidez en la estructura del anillo para la reacción de acoplamiento de pinacol que forma el diol 4.9 y también evita la oxidación no deseada en la formación de dialdehído 4.8 .
Protección: Cloruro de terc- butildifenilsililo , imidazol y dimetilformamida .
Desprotección: fluoruro de tetra-n-butilamonio
El alcohol primario 2.1 se protegió en preparación para la reducción de lactona en 2.3 . El grupo protector se eliminó para dar el diol 4.7 en preparación para la reacción de acoplamiento de pinacol .
TBS (terc-butildimetilsililo) [1]
Protección: triflato de terc-butildimetilsililo, lutidina , 4- (dimetilamino) piridina y diclorometano.
Desprotección: Ácido canforsulfónico , diclorometano y metanol.
El grupo hidroxilo secundario en 1.8 se protegió brevemente durante la protección de un grupo hidroxilo terciario en el mismo compuesto.
TBS (terc-butildimetilsililo) [2]
Protección: triflato de terc-butildimetilsililo, lutidina, 4- (dimetilamino) piridina y diclorometano.
Desprotección: ácido canforsulfónico
La protección del grupo hidroxilo terciario en 1.8 era necesaria para permitir la protección selectiva de otros grupos hidroxilo en el anillo C.
TBS (terc-butildimetilsililo) [3]
Protección: diclorometano, imidazol y cloruro de terc-butildimetilsililo.
Desprotección: fluoruro de tetra-n-butilamonio
La protección del grupo hidroxilo en 3.4 permitió que la cetona experimentara una reacción de Shapiro para formar el compuesto de viil-litio 3.7 .
TES (trietilsililo) [1]
Protección: Cloruro de trietilsililo y piridina .
Desprotección: Hidrólisis con ácido fluorhídrico , piridina y tetrahidrofurano.
La protección del grupo hidroxilo secundario en 5.7 fue necesaria para la adición final de la cola al alcohol 7.2 .
TES (trietilsililo) [2]
Protección: Ver lactama de Ojima .
Desprotección: hidrólisis con ácido fluorhídrico y piridina.
Alcohol secundario protegido en Ojima lactam 7.1 durante la reacción con alcohol 7.2 en la adición de la cola.
Ver también
- Síntesis total de paclitaxel
- Síntesis total de Danishefsky Taxol
- Síntesis total de Holton Taxol
- Síntesis total de Kuwajima Taxol
- Síntesis total de Mukaiyama Taxol
- Síntesis total de Wender Taxol
enlaces externos
- Síntesis de Nicolaou Taxol @ SynArchive.com
- Taxol en 3D dinámico
Referencias
- ^ Clásicos en síntesis total: objetivos, estrategias, métodos K. C. Nicolaou , EJ Sorensen ISBN 3-527-29231-4
- ^ Nicolaou, KC ; Yang, Z; Liu, JJ; Ueno, H; Nantermet, PG; Guy, RK; Claiborne, CF; Renaud, J; et al. (Febrero de 1994). "Síntesis total de taxol". Naturaleza . 367 (6464): 630–4. Código Bibliográfico : 1994Natur.367..630N . doi : 10.1038 / 367630a0 . PMID 7906395 .
- ^ KC Nicolaou ; PG Nantermet; H. Ueno; RK Guy; EA Couladouros y EJ Sorensen (1995). "Síntesis total de Taxol. 1. Retrosíntesis, degradación y reconstitución" . Mermelada. Chem. Soc . 117 (2): 624–633. doi : 10.1021 / ja00107a006 .
- ^ KC Nicolaou ; J.-J. Liu; Z. Yang; H. Ueno; EJ Sorensen; CF Claiborne; RK Guy; C.-K. Hwang; M. Nakada y PG Nantermet (1995). "Síntesis total de taxol. 2. Construcción de intermedios de anillo A y C e intentos iniciales de construir el sistema de anillo ABC". Mermelada. Chem. Soc . 117 (2): 634–644. doi : 10.1021 / ja00107a007 .
- ^ KC Nicolaou ; Z. Yang; J.-J. Liu; PG Nantermet; CF Claiborne; J. Renaud; RK Guy y K. Shibayama (1995). "Síntesis total de Taxol. 3. Formación del esqueleto del anillo ABC de Taxol". Mermelada. Chem. Soc . 117 (2): 645–652. doi : 10.1021 / ja00107a008 .
- ^ KC Nicolaou ; H. Ueno; J.-J. Liu; PG Nantermet; Z. Yang; J. Renaud; K. Paulvannan y R. Chadha (1995). "Síntesis total de Taxol. 4. Las etapas finales y finalización de la síntesis". Mermelada. Chem. Soc . 117 (2): 653–659. doi : 10.1021 / ja00107a009 .