La relación dosis-respuesta , o relación exposición-respuesta , describe la magnitud de la respuesta de un organismo , en función de la exposición (o dosis ) a un estímulo o factor estresante (generalmente una sustancia química ) después de un cierto tiempo de exposición. [1] Las relaciones dosis-respuesta se pueden describir mediante curvas de dosis-respuesta . Esto se explica con más detalle en las siguientes secciones. Una función de respuesta al estímulo o curva de respuesta al estímulo se define de manera más amplia como la respuesta a cualquier tipo de estímulo, sin limitarse a sustancias químicas.
Motivación para estudiar las relaciones dosis-respuesta
Estudiar dosis-respuesta y desarrollar modelos de dosis-respuesta es fundamental para determinar niveles y dosis "seguros", "peligrosos" y (cuando corresponda) beneficiosos para medicamentos, contaminantes, alimentos y otras sustancias a las que están expuestos los seres humanos u otros organismos . Estas conclusiones suelen ser la base de las políticas públicas. La Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. Ha desarrollado una amplia guía e informes sobre modelos y evaluaciones de dosis-respuesta, así como software. [2] La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. También ofrece orientación para dilucidar las relaciones dosis-respuesta [3] durante el desarrollo de fármacos. Las relaciones dosis-respuesta pueden usarse en individuos o en poblaciones. El adagio La dosis hace que el veneno refleja cómo una pequeña cantidad de una toxina no tiene un efecto significativo, mientras que una gran cantidad puede ser fatal. Esto refleja cómo se pueden utilizar las relaciones dosis-respuesta en los individuos. En las poblaciones, las relaciones dosis-respuesta pueden describir la forma en que grupos de personas u organismos se ven afectados a diferentes niveles de exposición. Las relaciones dosis-respuesta modeladas por curvas de dosis-respuesta se utilizan ampliamente en farmacología y desarrollo de fármacos. En particular, la forma de la curva de dosis-respuesta de un fármaco (cuantificada por los parámetros EC50, nH e ymax) refleja la actividad biológica y la potencia del fármaco.
Ejemplo de estímulos y respuestas
En las tablas siguientes se muestran algunos ejemplos de medidas para las relaciones dosis-respuesta. Cada estímulo sensorial se corresponde con un receptor sensorial particular , por ejemplo, el receptor nicotínico de acetilcolina para la nicotina o el mecanorreceptor para la presión mecánica. Sin embargo, los estímulos (como la temperatura o la radiación) también pueden afectar los procesos fisiológicos más allá de la sensación (e incluso dar la respuesta medible de la muerte). Las respuestas se pueden registrar como datos continuos (por ejemplo, fuerza de contracción muscular) o datos discretos (por ejemplo, número de muertes).
Ejemplo de estímulo | Objetivo | |
---|---|---|
Dosis de fármaco / toxina | Agonista (por ejemplo, nicotina , isoprenalina ) | Receptores bioquímicos , enzimas , transportadores |
Antagonista (por ejemplo, ketamina , propranolol ) | ||
Modulador alostérico (p. Ej., Benzodiazepina ) | ||
Temperatura | Receptores de temperatura | |
Niveles de sonido | Las células de pelo | |
Iluminación / Intensidad luminosa | Fotorreceptores | |
Presión mecánica | Mecanorreceptores | |
Dosis de patógeno (p. Ej., LPS ) | n / A | |
Intensidad de radiación | n / A |
Nivel del sistema | Respuesta de ejemplo |
---|---|
Población ( epidemiología ) | Muerte, [4] pérdida del conocimiento |
Organismo / animal entero ( fisiología ) | Severidad de la lesión, [4] presión arterial, [4] frecuencia cardíaca, extensión del movimiento, atención, datos de EEG |
Órgano / Tejido | Producción de ATP, proliferación, contracción muscular, producción de bilis, muerte celular |
Célula ( biología celular , bioquímica ) | Producción de ATP, señales de calcio, morfología, mitosis |
Análisis y creación de curvas dosis-respuesta
Construcción de curvas dosis-respuesta
Una curva de dosis-respuesta es un gráfico de coordenadas que relaciona la magnitud de un estímulo con la respuesta del receptor . Se pueden estudiar varios efectos (o criterios de valoración ). La dosis medida se representa generalmente en el eje X y la respuesta en el eje Y. En algunos casos, es el logaritmo de la dosis lo que se representa en el eje X y, en tales casos, la curva es típicamente sigmoidea , con la parte más pronunciada en el medio. Se prefieren los modelos de base biológica que utilizan dosis sobre el uso de log (dosis) porque este último puede implicar visualmente una dosis umbral cuando en realidad no hay ninguna. [ cita requerida ]
El análisis estadístico de las curvas de dosis-respuesta puede realizarse mediante métodos de regresión como el modelo probit o el modelo logit , u otros métodos como el método de Spearman-Karber. [5] Los modelos empíricos basados en regresión no lineal suelen preferirse al uso de alguna transformación de los datos que linealiza la relación dosis-respuesta. [6]
Diseño experimental típica para la medición de las relaciones de dosis-respuesta son baño de órganos preparaciones, ligando los ensayos de unión , ensayos funcionales , y ensayos clínicos con medicamentos .
Ecuación de colina
Las curvas de dosis-respuesta logarítmicas son generalmente sigmoideas y monofásicas y pueden ajustarse a una ecuación de Hill clásica . La ecuación de Hill es una función logística con respecto al logaritmo de la dosis y es similar a un modelo logit . También se ha sugerido un modelo generalizado para casos multifásicos. [7]
La ecuación de Hill es la siguiente fórmula, donde es la magnitud de la respuesta, es la concentración del fármaco (o equivalentemente, la intensidad del estímulo) y mi C 50 {\ Displaystyle \ mathrm {EC} _ {50}} es la concentración de fármaco que produce una respuesta máxima del 50% y es el coeficiente de Hill .
- [8]
Los parámetros de la curva de respuesta a la dosis reflejan medidas de potencia (como EC50, IC50, ED50, etc.) y medidas de eficacia (como respuesta de tejido, célula o población).
Una curva de dosis-respuesta comúnmente utilizada es la curva EC 50 , la mitad de la concentración efectiva máxima, donde el punto EC 50 se define como el punto de inflexión de la curva.
Las curvas de respuesta a la dosis se ajustan normalmente a la ecuación de Hill .
El primer punto a lo largo del gráfico donde se alcanza una respuesta por encima de cero (o por encima de la respuesta de control) se suele denominar dosis umbral. Para la mayoría de las drogas benéficas o recreativas, los efectos deseados se encuentran en dosis ligeramente mayores que la dosis umbral. En dosis más altas, aparecen efectos secundarios no deseados y se hacen más fuertes a medida que aumenta la dosis. Cuanto más potente sea una sustancia en particular, más pronunciada será esta curva. En situaciones cuantitativas, el eje Y a menudo se designa por porcentajes, que se refieren al porcentaje de personas expuestas que registran una respuesta estándar (que puede ser la muerte, como en LD 50 ). Dicha curva se denomina curva de dosis-respuesta cuántica, distinguiéndola de una curva de dosis-respuesta graduada, donde la respuesta es continua (ya sea medida o por juicio).
La ecuación de Hill se puede utilizar para describir las relaciones dosis-respuesta, por ejemplo, canal iónico-probabilidad abierta frente a concentración de ligando. [9]
La dosis suele estar en miligramos, microgramos o gramos por kilogramo de peso corporal para exposiciones orales o miligramos por metro cúbico de aire ambiental para exposiciones por inhalación. Otras unidades de dosis incluyen moles por peso corporal, moles por animal y, para la exposición dérmica, moles por centímetro cuadrado.
Limitaciones
El concepto de relación dosis-respuesta lineal, umbrales y respuestas de todo o nada pueden no aplicarse a situaciones no lineales. Un modelo de umbral o un modelo lineal sin umbral puede ser más apropiado, dependiendo de las circunstancias. Una crítica reciente de estos modelos aplicados a los disruptores endocrinos aboga por una revisión sustancial de los modelos de prueba y toxicológicos a dosis bajas debido a la no monotonicidad observada , es decir, las curvas de dosis / respuesta en forma de U. [10]
Las relaciones dosis-respuesta generalmente dependen del tiempo de exposición y la vía de exposición (por ejemplo, inhalación, ingesta dietética); cuantificar la respuesta después de un tiempo de exposición diferente o por una ruta diferente conduce a una relación diferente y posiblemente a conclusiones diferentes sobre los efectos del factor estresante en consideración. Esta limitación es causada por la complejidad de los sistemas biológicos y los procesos biológicos a menudo desconocidos que operan entre la exposición externa y la respuesta celular o tisular adversa. [ cita requerida ]
Análisis de Schild
El análisis de Schild también puede proporcionar información sobre el efecto de las drogas.
Ver también
- Regla de Arndt-Schulz
- Efecto techo (farmacología)
- Cierto factor de seguridad
- Hormesis
- Farmacodinamia
- Epidemiología espacial
- Ley de Weber-Fechner
- Fraccionamiento de dosis
Referencias
- ^ Crump, KS; Hoel, DG; Langley, CH; Peto, R. (1 de septiembre de 1976). "Procesos cancerígenos fundamentales y sus implicaciones para la evaluación de riesgos de dosis baja" . Investigación del cáncer . 36 (9 Parte 1): 2973–2979. PMID 975067 .
- ^ Lockheed Martin (2009). Benchmark Dose Software (BMDS) Versión 2.1 Manual del usuario Versión 2.0 (PDF) (Borrador ed.). Washington, DC: Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos , Oficina de Información Ambiental.
- ^ "Relaciones exposición-respuesta: diseño de estudios, análisis de datos y aplicaciones reglamentarias" (PDF) . 26 de marzo de 2019.
- ^ a b c Altshuler, B (1981). "Modelado de relaciones dosis-respuesta" . Perspectivas de salud ambiental . 42 : 23–7. doi : 10.1289 / ehp.814223 . PMC 1568781 . PMID 7333256 .
- ^ Hamilton, MA; Russo, RC; Thurston, RV (1977). "Método de Spearman-Karber recortado para estimar concentraciones letales medias en bioensayos de toxicidad". Ciencia y tecnología ambientales . 11 (7): 714–9. Código Bibliográfico : 1977EnST ... 11..714H . doi : 10.1021 / es60130a004 .
- ^ Bates, Douglas M .; Watts, Donald G. (1988). Análisis de regresión no lineal y sus aplicaciones . Wiley . pag. 365. ISBN 9780471816430.
- ^ Di Veroli, Giovanni Y .; Fornari, Chiara; Goldlust, Ian; Mills, Graham; Koh, Siang Boon; Bramhall, Jo L .; Richards, Frances M .; Jodrell, Duncan I. (1 de octubre de 2015). "Un procedimiento de ajuste automatizado y software para curvas dosis-respuesta con características multifásicas" . Informes científicos . 5 (1): 14701. Bibcode : 2015NatSR ... 514701V . doi : 10.1038 / srep14701 . PMC 4589737 . PMID 26424192 .
- ^ Neubig, Richard R .; Acelerando, Michael; Kenakin, Terry; Christopoulos, Arthur; Comité de la Unión Internacional de Farmacología sobre Nomenclatura de Receptores y Clasificación de Medicamentos. (Diciembre de 2003). "Comité de la Unión Internacional de Farmacología sobre nomenclatura de receptores y clasificación de fármacos. XXXVIII. Actualización sobre términos y símbolos en farmacología cuantitativa". Revisiones farmacológicas . 55 (4): 597–606. doi : 10.1124 / pr.55.4.4 . PMID 14657418 .
- ^ Ding, S; Sachs, F. (1999). "Propiedades de canal único de purinoceptores P2X2" . J. Gen. Physiol . Prensa de la Universidad Rockefeller. 113 (5): 695–720. doi : 10.1085 / jgp.113.5.695 . PMC 2222910 . PMID 10228183 .
- ^ Vandenberg, Laura N .; Colborn, Theo; Hayes, Tyrone B .; Heindel, Jerrold J .; Jacobs, David R .; Lee, Duk-Hee; Shioda, Toshi; Soto, Ana M .; vom Saal, Frederick S .; Galeses, Wade V .; Zoeller, R. Thomas; Myers, John Peterson (2012). "Hormonas y sustancias químicas disruptoras endocrinas: efectos de dosis baja y respuestas a dosis no monotónicas" . Revisiones endocrinas . 33 (3): 378–455. doi : 10.1210 / er.2011-1050 . PMC 3365860 . PMID 22419778 .
enlaces externos
- Herramienta en línea para análisis ELISA
- Calculadora IC 50 en línea
- Ecotoxmodels Un sitio web sobre modelos matemáticos en ecotoxicología, con énfasis en modelos toxicocinético-toxicodinámicos
- CDD Vault, ejemplo de software de ajuste de curva de respuesta a dosis