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Doxepina
Doxepin2DACS.svg
Doxepin-3RZE-2011-ball-and-stick.png
Datos clinicos
Nombres comercialesSinequan, Quitaxon, Aponal, otros [1]
Otros nombresNSC-108160 [2]
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682390
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : C
Vías de
administración		Por vía oral , tópica , intravenosa , intramuscular [3]
Clase de drogaAntidepresivo tricíclico (TCA)
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad13% -45% (media 29%) [4] [5]
Enlace proteico76% [6]
MetabolismoHepático ( CYP2D6 , CYP2C19 ) [7] [4]
MetabolitosNordoxepina , conjugados de glucurónido [7]
Vida media de eliminaciónDoxepina: 8-24 horas (media 17 horas) [6]
Nordoxepina : 31 horas [6]
ExcreciónOrina : ~ 50% [7] [4]
Heces : leves [4]
Identificadores
Nombre IUPAC
  • ( E / Z ) -3- (dibenzo [ b , e ] oxepin-11 (6 H ) -ilideno) - N , N -dimetilpropan-1-amina
Número CAS
  • 1668-19-5 1229-29-4 ( clorhidrato ) 3607-18-9 ( cidoxepina ) checkY

PubChem CID
  • 3158
IUPHAR / BPS
  • 1225
DrugBank
  • DB01142 checkY
ChemSpider
  • 3046 checkY
UNII
  • 5ASJ6HUZ7D
KEGG
  • D07875 checkY
  • como HCl:  D00814 checkY
CHEBI
  • CHEBI: 4710 checkY
CHEMBL
  • ChEMBL1628227 checkY
Ligando PDB
  • 5EH ( PDBe , RCSB PDB )
Datos químicos y físicos
FórmulaC 19 H 21 N O
Masa molar279,383  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • CN (C) CC / C = C1C2 = C (C = CC = C2) OCC3 = C / 1C = CC = C3
InChI
  • EnChI = 1S / C19H21NO / c1-20 (2) 13-7-11-17-16-9-4-3-8-15 (16) 14-21-19-12-6-5-10-18 ( 17) 19 / h3-6,8-12H, 7,13-14H2,1-2H3 checkY
  • Clave: ODQWQRRAPPTVAG-UHFFFAOYSA-N checkY
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La doxepina es un medicamento que se usa para tratar el trastorno depresivo mayor , los trastornos de ansiedad , la urticaria crónica y los problemas para dormir . [8] [9] Para la urticaria es una alternativa menos preferida a los antihistamínicos . [8] Tiene un beneficio de leve a moderado para los problemas de sueño. [10] Se utiliza como crema para la picazón debida a la dermatitis atópica o al liquen simple crónico . [11]

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, sequedad de boca, estreñimiento , náuseas y visión borrosa. [8] Los efectos secundarios graves pueden incluir un mayor riesgo de suicidio en menores de 25 años, manía y retención urinaria . [8] Puede ocurrir un síndrome de abstinencia si la dosis se reduce rápidamente. [8] Generalmente, no se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia . [12] [13] La doxepina es un antidepresivo tricíclico (TCA). [8]Si bien la forma en que funciona para tratar la depresión sigue siendo un área de investigación activa, puede implicar el aumento de los niveles de norepinefrina , junto con el bloqueo de histamina , acetilcolina y serotonina . [8]

La doxepina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1969. [8] Está disponible como medicamento genérico . [12] En 2017, fue el 240º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de dos millones de recetas. [14] [15]

Usos médicos [ editar ]

La doxepina se usa como píldora para tratar el trastorno depresivo mayor , los trastornos de ansiedad y la urticaria crónica , y como ayuda a corto plazo con los problemas para permanecer dormido después de acostarse (una forma de insomnio ). [8] [6] [9] Como crema, se usa para el tratamiento a corto plazo de la picazón debido a la dermatitis atópica o al liquen simple crónico . [11]

En 2016, el American College of Physicians recomendó que el insomnio se tratara primero mediante el tratamiento de afecciones comórbidas, luego con terapia cognitiva conductual y cambios conductuales, y luego con medicamentos; la doxepina se encontraba entre las recomendadas para ayudar a corto plazo a mantener el sueño, sobre la base de pruebas débiles. [16] [17] Las recomendaciones de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño de 2017 centradas en el tratamiento con fármacos fueron similares. [16] Una revisión de la AHRQ de 2015 sobre los tratamientos para el insomnio arrojó resultados similares. [18]

Una revisión de 2010 encontró que la doxepina tópica es útil para tratar la picazón. [19]

Una revisión de 2010 de los tratamientos para la urticaria crónica encontró que la doxepina había sido reemplazada por mejores medicamentos, pero que a veces seguía siendo útil como tratamiento de segunda línea. [20]

Contraindicaciones [ editar ]

Las contraindicaciones conocidas incluyen: [21]

  • Hipersensibilidad a la doxepina, otros ATC o cualquiera de los excipientes dentro del producto utilizado.
  • Glaucoma
  • Una predisposición a desarrollar retención urinaria como en la hiperplasia prostática benigna
  • Uso de inhibidores de la monoaminooxidasa en los últimos 14 días [22]

Embarazo y lactancia [ editar ]

Se desaconseja su uso en mujeres embarazadas y lactantes, aunque la evidencia disponible sugiere que es poco probable que cause efectos negativos en el desarrollo fetal. [6] Sin embargo, la falta de evidencia de estudios en humanos significa que actualmente es imposible descartar cualquier riesgo para el feto y se sabe que atraviesa la placenta. [6] La doxepina se secreta en la leche materna [3] y se han informado casos neonatales de depresión respiratoria en asociación con el uso de doxepina materna. [23]

Efectos secundarios [ editar ]

Ver también: Lista de efectos secundarios de la doxepina

El perfil de efectos secundarios de la doxepina puede diferir de la lista a continuación en algunos países donde está autorizado para usarse en dosis mucho más pequeñas (es decir, 3 mg y 6 mg).

  • Sistema nervioso central: fatiga , mareos, somnolencia, aturdimiento, confusión, pesadillas , agitación, aumento de la ansiedad, dificultad para dormir, convulsiones (con poca frecuencia), confusión temporal (delirio) , raramente inducción de hipomanía y esquizofrenia (suspender la medicación inmediatamente), efectos secundarios extrapiramidales (raramente), abuso en pacientes con politoxicomanía (raramente), zumbido en los oídos (tinnitus)
  • Anticolinérgico: boca seca, estreñimiento, incluso íleo (raramente), dificultad para orinar, sudoración, precipitación de glaucoma
  • Antiadrenérgico: presión arterial baja (si el paciente se levanta demasiado rápido de la posición acostada / sentada a la posición de pie, lo que se conoce como hipotensión ortostática ), ritmos cardíacos anormales (p. Ej., Taquicardia sinusal , bradicardia y bloqueo auriculoventricular )
  • Alérgico / tóxico: erupción cutánea, fotosensibilidad , daño hepático de tipo colestásico (raramente), hepatitis (extremadamente raro), leucocitos o trombocitopenia (raramente), agranulocitosis (muy raramente), anemia hipoplásica (raramente)
  • Otros: aumento frecuente del apetito y aumento de peso, raramente náuseas, raramente hipertensión arterial . Puede aumentar o disminuir la función hepática en algunas personas. [24]

Sobredosis [ editar ]

Artículo principal: sobredosis de antidepresivos tricíclicos

Como otros ATC, la doxepina es muy tóxica en casos de sobredosis . [25] Los síntomas leves incluyen somnolencia, estupor, visión borrosa y sequedad excesiva de la boca. Los efectos adversos más graves incluyen depresión respiratoria, hipotensión, coma, convulsiones, arritmia cardíaca y taquicardia. La retención urinaria , la disminución de la motilidad gastrointestinal (íleo paralítico), la hipertermia (o hipotermia), la hipertensión, las pupilas dilatadas y los reflejos hiperactivos son otros posibles síntomas de la sobredosis de doxepina. [6] El manejo de la sobredosis es principalmente de apoyo y sintomático, y puede incluir la administración de un lavado gástrico para reducir la absorción de la doxepina.[6] También se recomiendan medidas de apoyo para prevenir la aspiración respiratoria. [6] Los agentes antiarrítmicos pueden ser una medida apropiada para tratar las arritmias cardíacas resultantes de una sobredosis de doxepina. [6] La administración intravenosa lenta de fisostigmina puede revertir algunos de los efectos tóxicos de la sobredosis, como los efectos anticolinérgicos. [6] No se recomienda la hemodiálisis debido al alto grado de unión a proteínas con la doxepina. [6] Se recomienda la monitorización del ECG durante varios días después de una sobredosis de doxepina debido a la posibilidad de anomalías en la conducción cardíaca. [6]

Interacciones [ editar ]

Doxepin no debe usarse dentro de los 14 días posteriores al uso de un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) como la fenelzina debido a la posibilidad de que se desarrolle una crisis hipertensiva o síndrome serotoninérgico . [21] Se recomienda su uso en personas que toman inhibidores potentes del CYP2D6 como fluoxetina , paroxetina , sertralina , duloxetina , bupropión y quinidina debido al potencial de acumulación en ausencia de la actividad catalítica completa del CYP2D6. [21] [26] Inductores de enzimas hepáticas comoSe desaconseja la carbamazepina , la fenitoína y los barbitúricos en pacientes que reciben ATC como la doxepina debido a la posibilidad de que se produzca un metabolismo problemáticamente rápido de la doxepina en estos individuos. [21] Los agentes simpaticomiméticos pueden tener sus efectos potenciados por los ATC como la doxepina. [21] La doxepina también puede potenciar los efectos adversos de los agentes anticolinérgicos como la benztropina , la atropina y la hioscina (escopolamina). [21] La tolazamida , cuando se usa junto con doxepina, se ha asociado con un caso de hipoglucemia grave en un individuo diabético tipo II . [21] La cimetidina puede influir en la absorción de doxepina. [21] El alcohol puede potenciar algunos de los efectos depresores del SNC de la doxepina. [21] La doxepina puede mitigar los efectos de los agentes antihipertensivos. [21] El cotratamiento con depresores del SNC, como las benzodiazepinas, puede causar depresión aditiva del SNC. [6] El tratamiento conjunto con hormonas tiroideas también puede aumentar la posibilidad de reacciones adversas. [6]

Farmacología [ editar ]

La doxepina es un antidepresivo tricíclico (TCA). [8] Actúa como un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) (un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina ), con actividades adicionales antiadrenérgicas , antihistamínicas , antiserotoninérgicas y anticolinérgicas . [27] [28]

Farmacodinámica [ editar ]

Ver también: Farmacología de antidepresivos y antidepresivos tricíclicos § Perfiles de unión
Doxepina [28]
SitioK yo (nM)EspeciesÁrbitro
SERT68–95
210 ( IC 50 )		Humano[29] [27]
[7]
NETO30–58
13 ( IC 50 )		Humano[29] [27]
[7]
DAT> 10,000
4,600 ( IC 50 )		Humano[29]
[7]
5-HT 1A276Humano[30]
5-HT 2A11-27Humano[27] [30]
5-HT 2BDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
5-HT 2C200
8,8
Rata humana		[27]
[31]
5-HT 3DAKOTA DEL NORTEHumano[32]
5-HT 6136Rata[33]
5-HT 7DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
α 124Humano[27]
  α 1B12Humano[27]
α 2A1.100–1.270Humano[27] [30]
α 2B28Humano[27]
α 2C96Humano[27]
D 2360Humano[30]
H 10.09-1.23Humano[34] [30] [27]
H 2174Humano[34]
H 339.800Humano[34] [27]
H 415,100Humano[34] [35]
mACh23–80Humano[30] [36]
  M 118–38Humano[27] [37]
  M 2160-230Humano[27] [37]
  M 325–52Humano[27] [37]
  M 420–82Humano[27] [37]
  M 55,6–75Humano[27] [37]
hERG6.500 ( IC 50 )Humano[38]
Los valores son K i , a menos que se especifique lo contrario. Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio.

La doxepina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina , o un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN), y tiene actividades adicionales antiadrenérgicas , antihistamínicas , antiserotoninérgicas y anticolinérgicas . [27] [28] Es específicamente un antagonista de la histamina H 1 y H 2 receptores , la serotonina 5-HT 2A y 5-HT 2C receptores , la α1 -adrenérgicos , y los receptores de acetilcolina muscarínicos ( M 1 - M 5 ). [28] De manera similar a otros antidepresivos tricíclicos, la doxepina a menudo se prescribe como una alternativa eficaz a los medicamentos ISRS. La doxepina también es un potente bloqueador de los canales de sodio dependientes de voltaje , y se cree que esta acción está implicada tanto en su letalidad en caso de sobredosis [39] como en su eficacia como analgésico (incluido en el tratamiento del dolor neuropático , [40] y como un anestésico local ). [41]Las potencias de la doxepina en términos de su antagonismo del receptor son específicamente las siguientes: [41] [42]

  • Extremadamente fuerte: receptor de histamina H 1
  • Fuerte: receptor α 1 -adrenérgico , 5-HT 2A y receptores muscarínicos de acetilcolina
  • Moderado: 5-HT 2C y 5-HT 1A receptores
  • Débil: α 2 adrenérgicos y D 2 receptores

Basándose en sus IC 50 valores para la inhibición de la recaptación de monoamina, doxepina es relativamente selectivo para la inhibición de la norepinefrina recaptación, con un efecto mucho más débil en el transportador de serotonina . Aunque existe un efecto significativo que tiene lugar en uno de los sitios de unión serotoninérgicos específicos, el subtipo de receptor de serotonina 5-HT 2A . Existe una influencia insignificante sobre la recaptación de dopamina. [29] [27]

El principal metabolito de la doxepina, nordoxepina (desmetildoxepina), es farmacológicamente activo de manera similar, [7] pero en relación con la doxepina, es mucho más selectivo como inhibidor de la recaptación de noradrenalina . [43] [44] En general, las variantes desmetiladas de los ATC de amina terciaria como la nordoxepina son inhibidores mucho más potentes de la recaptación de noradrenalina, inhibidores menos potentes de la recaptación de serotonina y menos potentes en sus actividades antiadrenérgicas, antihistamínicas y anticolinérgicas. [43] [44] [45]

Las dosis de antidepresivo de doxepina se definen como de 25 a 300 mg / día, aunque típicamente están por encima de 75 mg / día. [46] [47] Las dosis de antihistamínicos, incluso para usos dermatológicos y como sedantes / hipnóticos para el insomnio, se consideran de 3 a 25 mg, [48] [47] aunque dosis más altas entre 25 y 50 mg y en algunos casos incluso se han utilizado hasta 150 mg para tratar el insomnio. [49] En dosis bajas, por debajo de 25 mg, la doxepina es un antihistamínico puro y tiene un efecto más sedante. [46] En dosis de antidepresivos superiores a 75 mg, la doxepina es más estimulante con efectos antiadrenérgicos, antiserotoninérgicos y anticolinérgicos, y estas actividades contribuyen a sus efectos secundarios. [48] [46] [47]

La doxepina es una mezcla de estereoisómeros ( E ) y ( Z ) con una proporción aproximada de 85:15. [4] Cuando se desarrolló la doxepina, no se hizo ningún esfuerzo por separar o equilibrar la mezcla después de su síntesis , lo que resultó en la proporción asimétrica. [4] La ( Z ) -doxepina es más activa como inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina que la ( E ) -doxepina. [4] La selectividad de la doxepina para la inhibición de la recaptación de noradrenalina sobre la de la serotonina probablemente se deba a la presencia del 85% de ( E ) -doxepina en la mezcla. [4]La mayoría de los ATC de amina terciaria, como la amitriptilina y la imipramina , no muestran isomería E - Z o tal asimetría de mezcla y son inhibidores comparativamente más equilibrados de la recaptación de serotonina y norepinefrina. [4] [29]

Como hipnótico [ editar ]


TCA y TeCA en los receptores H 1
y mACh [50] [36]
DrogaH 1mAChProporción
Amitriptilina1.1181:16
Amoxapina251.0001:40
Clomipramina31371: 1,2
Desipramina1101961: 1.8
Dosulepina [48]4.0381: 9,5
Doxepina0,24831: 346
Imipramina11911: 8,3
Lofepramina [30]360671: 0,2
Maprotilina2.05601: 280
Mianserin0,408201: 2050
Mirtazapina0,146701: 4786
Nortriptilina101491:15
Protriptilina25251: 1
Trimipramina0,27581: 215
Los valores son K i (nM).

La doxepina es un antihistamínico muy potente, siendo esta su actividad más fuerte. [42] [46] [51] [7] De hecho, doxepina se ha dicho para ser el más o uno de los más potentes H 1 antagonistas de los receptores disponibles, con un estudio para encontrar un in vitro K i de 0,17 nM. [30] Es la H potente y selectivo más 1 antagonista de los receptores de los ATC (aunque el tetracíclico antidepresivo (TeCA) mirtazapina es ligeramente más potente), [48] [52] [53] y otros antihistamínicos sedantes, por ejemplo, el sobre -el contador difenhidramina (K i = 16 nM) y doxilamina (K i = 42 nM), muestran afinidades mucho más bajas para este receptor en comparación. [7] La afinidad de la doxepina por el receptor H 1 es mucho mayor que su afinidad por otros sitios, [7] y se necesitan dosis de 10 a 100 veces más altas para los efectos antidepresivos. [54] [51] De acuerdo, aunque a menudo se describe como una "droga sucia" debido a su perfil de unión altamente promiscuo, [51] la doxepina actúa como un antagonista altamente selectivo del receptor H 1 en dosis muy bajas (menos de 10 mg; típicamente de 3 a 6 mg). [46][7] [47] En estas dosis, en particular, no tiene efectos anticolinérgicos clínicamente relevantes como sequedad de boca o deterioro cognitivo / de la memoria , a diferencia de la mayoría de los otros antihistamínicos sedantes, y de manera similar no tiene ningún efecto sobre otros receptores como los adrenérgicos y los receptores de serotonina. [46] [7] [47]

El antagonismo del receptor H 1 de la doxepina es responsable de sus efectos hipnóticos y su eficacia en el tratamiento del insomnio a dosis bajas. [7] [51] La incidencia de efectos secundarios con la doxepina y su seguridad en estas dosis fue similar a la del placebo en los ensayos clínicos ; los efectos secundarios más frecuentes fueron cefalea y somnolencia / sedación , ambos con una incidencia inferior al 5%. [46] [7] No se observaron otros efectos secundarios a veces asociados con los antihistamínicos, como sedación diurna, aumento del apetito y aumento de peso . [51]La evidencia clínica de los antagonistas del receptor H 1 y los ATC para el tratamiento del insomnio muestra una efectividad mixta y es limitada en su calidad debido a debilidades como tamaños de muestra pequeños y poca generalización . [47] [55] Sin embargo, la doxepina es una excepción única y notable; ha sido bien estudiado en el tratamiento del insomnio y muestra beneficios consistentes con una excelente tolerabilidad y seguridad . [47] [55] Aparte de la difenhidramina y la doxilamina, que han sido aprobadas históricamente como hipnóticos, la doxepina es el único antagonista del receptor H 1 que está específicamente aprobado para el tratamiento del insomnio en los Estados Unidos.[55] [56]

El tamaño del efecto de la doxepina en dosis muy bajas en el tratamiento del insomnio varía de pequeño a mediano. [47] Estos incluyen medidas subjetivas y objetivas del mantenimiento del sueño, la duración del sueño y la eficiencia del sueño. [47] Por el contrario, la doxepina en dosis muy bajas muestra efectos relativamente débiles sobre el inicio del sueño y no se diferencia significativamente del placebo en esta medida. [47] Esto contrasta con las benzodiazepinas y los hipnóticos no benzodiazepínicos ( fármaco Z ), que además son eficaces para mejorar la latencia del inicio del sueño. [47] Sin embargo, también contrasta con las dosis más altas de doxepina (50 a 300 mg / día), que tienenSe ha descubierto que reduce significativamente la latencia hasta el inicio del sueño. [47] Se observó una relación dosis-respuesta positiva en las medidas del sueño para dosis de doxepina entre 1 y 6 mg en estudios clínicos, mientras que la incidencia de efectos adversos permaneció constante en este rango de dosis tanto en adultos jóvenes como en adultos mayores. [47] Sin embargo, la incidencia de efectos adversos pareció aumentar con la duración del tratamiento. [47] Se encontró que una dosis de doxepina tan baja como 1 mg / día mejoró significativamente la mayoría de las medidas de sueño evaluadas, pero a diferencia de las dosis de 3 y 6 mg / día, no pudo mejorar el tiempo de vigilia durante el sueño. [47]Esto, junto con un mayor tamaño del efecto con las dosis más altas, fue probablemente la base para la aprobación de las dosis de 3 y 6 mg de doxepina para el insomnio y no la dosis de 1 mg. [47]

En dosis muy bajas, la doxepina no ha mostrado efectos de interrupción o abstinencia ni insomnio de rebote . [7] Se demostró una eficacia sostenida sin tolerancia aparente en estudios clínicos de hasta 12 semanas de duración. [55] Esto parece contrastar con los antihistamínicos de venta libre como la difenhidramina y la doxilamina y todos los demás antihistamínicos de primera generación, que se asocian con un rápido desarrollo de tolerancia y dependencia (al tercer o cuarto día de dosis continua) y pérdida de eficacia hipnótica. [55]Es por esta razón que, a diferencia de la doxepina, no se recomiendan para el manejo crónico del insomnio y solo se recomiendan para el tratamiento a corto plazo (es decir, 1 semana). [55] No está del todo claro por qué la doxepina y los antihistamínicos de primera generación son diferentes en este sentido, pero se ha sugerido que puede tener que ver con la falta de selectividad por el receptor H 1 de este último o puede tener que ver con con el uso de dosis óptimas. [51] A diferencia de la doxepina en dosis muy bajas, la mayoría de los antihistamínicos de primera generación también tienen una marcada actividad anticolinérgica, así como efectos secundarios asociados como boca seca, estreñimiento , retención urinaria y confusión .[55] Esto es particularmente cierto en personas mayores, y los antihistamínicos con efectos anticolinérgicos concomitantes no se recomiendan en adultos mayores de 65 años. [55] La actividad anticolinérgica puede interferir notablemente con los efectos promotores del sueño delbloqueo del receptorH 1 . [27]

Se cree que el antagonismo de los receptores H 1 , 5-HT 2A , 5-HT 2C y α 1 -adrenérgicos tiene efectos promotores del sueño y es responsable de los efectos sedantes de los ATC, incluidos los de la doxepina. [57] [58] [59] Aunque la doxepina es selectiva para el receptor H 1 en dosis inferiores a 25 mg, el bloqueo de los receptores de serotonina y adrenérgicos también puede estar involucrado en los efectos hipnóticos de la doxepina en dosis más altas. [57] Sin embargo, a diferencia de las dosis muy bajas de doxepina, el insomnio de rebote y la sedación diurna son significativamente más frecuentes que el placebo con dosis moderadas (25 a 50 mg / día) del fármaco. [47]Además, un estudio encontró que aunque dichas dosis de doxepina mejoraron inicialmente las medidas del sueño, la mayoría de los beneficios se perdieron con el tratamiento crónico (a las 4 semanas). [47] Sin embargo, debido a los datos limitados, se necesita más investigación sobre la tolerancia potencial y los efectos de abstinencia de dosis moderadas de doxepina. [47] Con estas dosis de doxepina, la boca seca, un efecto anticolinérgico, fue común (71%), y también se observaron otros efectos secundarios como dolor de cabeza (25%), aumento del apetito (21%) y mareos (21%). observado con frecuencia, aunque estos efectos adversos no fueron notablemente más frecuentes que con placebo en el estudio en cuestión. [47]En cualquier caso, en conjunto, dosis más altas de doxepina que dosis muy bajas se asocian con una mayor tasa de efectos secundarios, así como con una aparente pérdida de eficacia hipnótica con el tratamiento crónico. [51]

Se ha descubierto que la doxepina a una dosis de 25 mg / día durante 3 semanas reduce los niveles de cortisol en un 16% en adultos con insomnio crónico y aumenta la producción de melatonina en un 26% en voluntarios sanos. [7] En individuos con desregulación neuroendocrina en forma de deficiencia de melatonina nocturna presumiblemente debido al insomnio crónico, se encontró que la doxepina en dosis muy bajas restauraba los niveles de melatonina a valores casi normales después de 3 semanas de tratamiento. [41] Estos hallazgos sugieren que la normalización del eje hipotalámico-pituitario-adrenal y el ciclo circadiano sueño-vigilia pueden estar involucrados en los efectos beneficiosos de la doxepina sobre el sueño y el insomnio. [7] [41]

Inhibición de CYP2D6 [ editar ]

La doxepina se ha identificado como un inhibidor de CYP2D6 in vivo en un estudio de pacientes humanos tratados con 75 a 250 mg / día para la depresión. [60] Si bien alteró significativamente las proporciones metabólicas de la esparteína y sus metabolitos , la doxepina no convirtió a ninguno de los pacientes a un fenotipo de metabolizador diferente (p. Ej., Extenso a intermedio o pobre). [60] No obstante, la inhibición de CYP2D6 por la doxepina podría tener importancia clínica. [60]

Farmacocinética [ editar ]

Farmacocinética de la doxepina (25 mg) [6] [21]
ParámetrosDoxepinaNordoxepina
T max (horas)Media: 2,9
Rango: 2–4		Media: ND
Rango: 2–10
C máx. (Ng / mL)Media: ND
Rango: 8,8–45,8		Media: 9,7
Rango: 4,8-14,5
V D (L / kg)20DAKOTA DEL NORTE
Enlace proteico76%DAKOTA DEL NORTE
t 1/2 (horas)Media: 17
Rango: 8-24		Media: 31
Rango: ND
Enzimas metabólicas
Mayor: CYP2D6 , CYP2C19
Menor: CYP1A2 , CYP2C9 , CYP3A4
Vías metabólicasN- Desmetilación , N- oxidación , hidroxilación , glucuronidación

Absorción [ editar ]

La doxepina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, pero entre el 55 y el 87% experimenta un metabolismo de primer paso en el hígado , [7] lo que resulta en una biodisponibilidad oral media de aproximadamente el 29%. [5] Después de una dosis única muy baja de 6 mg, los niveles plasmáticos máximos de doxepina son 0.854 ng / mL (3.06 nmol / L) a las 3 horas sin alimentos y 0.951 ng / mL (3.40 nmol / L) a las 6 horas con alimentos . [7] Las concentraciones plasmáticas de doxepina con dosis de antidepresivos son mucho mayores, oscilando entre 50 y 250 ng / mL (180 a 900 nmol / L). [61] Área bajo la curva los niveles de la droga aumentan significativamente cuando se toma con alimentos. [7]

Distribución [ editar ]

La doxepina se distribuye ampliamente por todo el organismo y se une aproximadamente en un 80% a las proteínas plasmáticas , específicamente a la albúmina y la glucoproteína ácida α 1 . [7] [62]

Metabolismo [ editar ]

La doxepina es ampliamente metabolizada por el hígado por oxidación y N - desmetilación . [7] Su metabolismo es altamente estereoselectivo . [63] Basado en in vitro investigación, las principales enzimas implicadas en el metabolismo de la doxepina son el citocromo P450 enzimas CYP2D6 y CYP2C19 , con CYP1A2 , CYP2C9 y CYP3A4 también participan en menor medida. [7] [63] El principal metabolito activo de la doxepina,nordoxepina , está formada principalmente por CYP2C19 (contribución> 50%), mientras que CYP1A2 y CYP2C9 están involucrados en menor medida, y CYP2D6 y CYP3A4 no están involucrados. [64] Tanto la doxepina como la nordoxepina son hidroxiladas principalmente por CYP2D6, [65] y tanto la doxepina como la nordoxepina también se transforman en conjugados de glucurónido . [41] [7] La vida media de eliminación de la doxepina es de aproximadamente 15 a 18 horas, mientras que la de la nordoxepina es de aproximadamente 28 a 31 horas. [7] [66] Hasta el 10% de las personas caucásicasmuestran un metabolismo sustancialmente reducido de la doxepina que puede resultar en concentraciones plasmáticas del fármaco hasta 8 veces más elevadas en comparación con lo normal. [42] [41]

La nordoxepina es una mezcla de estereoisómeros ( E ) y ( Z ) similar a la doxepina. [4] Mientras que la doxepina farmacéutica se suministra en una mezcla de proporción aproximada de 85:15 de estereoisómeros ( E ) y ( Z ) y las concentraciones plasmáticas de doxepina permanecen aproximadamente iguales a esta proporción con el tratamiento, los niveles plasmáticos de ( E ) - y los estereoisómeros ( Z ) de nordoxepina, debido al metabolismo estereoselectivo de la doxepina por las enzimas del citocromo P450, son aproximadamente 1: 1. [4]

Eliminación [ editar ]

La doxepina se elimina principalmente en la orina y predominantemente en forma de conjugados de glucurónido, y menos del 3% de la dosis se excreta inalterada como doxepina o nordoxepina. [7]

Farmacogenética [ editar ]

Dado que la doxepina es metabolizada principalmente por CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19, las variaciones genéticas dentro de los genes que codifican estas enzimas pueden afectar su metabolismo y provocar cambios en las concentraciones del fármaco en el organismo. El aumento de las concentraciones de doxepina puede aumentar el riesgo de efectos secundarios, incluidos los anticolinérgicos y los efectos adversos del sistema nervioso, mientras que la disminución de las concentraciones puede reducir la eficacia del fármaco.

Los individuos pueden clasificarse en diferentes tipos de metabolizadores del citocromo P450 según las variaciones genéticas que porten. Estos tipos de metabolizadores incluyen metabolizadores lentos, intermedios, extensos y ultrarrápidos. La mayoría de las personas son metabolizadores rápidos y tienen un metabolismo "normal" de la doxepina. Los metabolizadores lentos e intermedios tienen un metabolismo reducido del fármaco en comparación con los metabolizadores rápidos; los pacientes con estos tipos de metabolizadores pueden tener una mayor probabilidad de experimentar efectos secundarios. Los metabolizadores ultrarrápidos degradan la doxepina mucho más rápido que los metabolizadores rápidos; los pacientes con este tipo de metabolizador pueden tener una mayor probabilidad de experimentar insuficiencia farmacológica.

Un estudio evaluó el metabolismo de una dosis oral única de 75 mg de doxepina en voluntarios sanos con polimorfismos genéticos en las enzimas CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19. [63] En CYP2D6 amplias , intermedias , y pobres metabolizadores , la media de despacho de las tasas de ( E ) -doxepin eran 406, 247, y 127 L / hora, respectivamente (~ 3 veces la diferencia entre extensa y pobres). [63] Además, la biodisponibilidad de la ( E ) -doxepina fue aproximadamente 2 veces menor en los metabolizadores extensos en comparación con los metabolizadores lentos de CYP2D6, lo que indica una función significativa de CYP2D6 en el metabolismo de primer paso de ( E) -doxepina. [63] El aclaramiento de ( E ) -doxepina en los metabolizadores lentos del CYP2C9 también se redujo significativamente a 238 L / hora. [63] CYP2C19 participó en el metabolismo de ( Z ) -doxepina, con tasas de aclaramiento de 191 L / hora en metabolizadores rápidos CYP2C19 y 73 L / hora en metabolizadores lentos (~ 2.5 veces la diferencia). [63] Los niveles de nordoxepina en el área bajo la curva (0 a 48 horas) dependían del genotipo de CYP2D6 con valores medios de 1,28, 1,35 y 5,28 nM • L / hora en metabolizadores rápidos, intermedios y lentos de CYP2D6 , respectivamente (~ 4 veces la diferencia entre extenso y pobre). [63]En conjunto, el metabolismo de la doxepina parece ser muy estereoselectivo y el genotipo CYP2D6 tiene una influencia importante en la farmacocinética de la ( E ) -doxepina. [63] Además, los metabolizadores lentos del CYP2D6, así como los pacientes que toman inhibidores potentes del CYP2D6 (que potencialmente pueden convertir un metabolizador rápido del CYP2D6 en un metabolizador lento), pueden tener un mayor riesgo de efectos adversos de la doxepina debido a su aclaramiento más lento de la droga. [63]

Otro estudio evaluó la doxepina y el metabolismo nordoxepin en CYP2D6 ultra-rápido metabolizadores, amplias, y pobres después de una sola dosis oral de 75 mg. [65] Encontraron una variación de hasta más de 10 veces en la exposición total a la doxepina y nordoxepina entre los diferentes grupos. [65] Los investigadores sugirieron que para lograr una exposición equivalente, basada en una dosis promedio del 100%, la dosis de doxepina podría ajustarse al 250% en los metabolizadores ultrarrápidos, al 150% en los metabolizadores rápidos, al 50% en los intermedios. y 30% en metabolizadores lentos. [sesenta y cinco]

Química [ editar ]

La doxepina es un compuesto tricíclico , específicamente una dibenzoxepina , y posee tres anillos fusionados con una cadena lateral adherida a su estructura química . [41] Es el único ATC con un sistema de anillo de dibenzoxepina que se ha comercializado. [67] La doxepina es una amina terciaria TCA, y su cadena lateral , el metabolito desmetilado nordoxepina, es una amina secundaria . [43] [44] Otros ATC de amina terciaria incluyen amitriptilina , imipramina, clomipramina , dosulepin (dothiepin) y trimipramina . [68] [69] La doxepina es una mezcla de estereoisómeros ( E ) y ( Z ) (este último se conoce como cidoxepina o cis -doxepina) y se usa comercialmente en una proporción de aproximadamente 85:15. [2] [70] El nombre químico de la doxepina es ( E / Z ) -3- (dibenzo [ b , e ] oxepin-11 (6 H ) -ilideno) - N , N-dimetilpropan-1-amina [41] [71] y su forma de base libre tiene una fórmula química de C 19 H 21 NO con un peso molecular de 279,376 g / mol. [71] El fármaco se utiliza comercialmente casi exclusivamente como sal de hidrocloruro ; la base libre se ha utilizado raramente. [2] [72] El número de registro CAS de la base libre es 1668-19-5 y el del clorhidrato es 1229-29-4. [2] [72]

Historia [ editar ]

La doxepina se descubrió en Alemania en 1963 y se introdujo en los Estados Unidos como antidepresivo en 1969. [41] Posteriormente se aprobó en dosis muy bajas en los Estados Unidos para el tratamiento del insomnio en 2010. [47] [72]

Sociedad y cultura [ editar ]

Nombres genéricos [ editar ]

Doxepin es el nombre genérico del medicamento en inglés y alemán y su INN y BAN , mientras que el clorhidrato de doxepin es su USAN , USP , BANM y JAN . [2] [72] [73] [1] Su nombre genérico en español e italiano y su DCIT es doxepina , en francés y su DCF es doxépine , y en latín es doxepinum. [1]

El estereoisómero cis o ( Z ) de la doxepina se conoce como cidoxepina , y esta es su DCI, mientras que el clorhidrato de cidoxepina es su USAN . [2]

Nombres de marca [ editar ]

Fue introducido bajo las marcas Quitaxon y Aponal por Boehringer y como Sinequan por Pfizer. [74]

A partir de octubre de 2017 , la doxepina se comercializa con muchas marcas en todo el mundo: Adnor, Anten, Antidoxe, Colian, Deptran, Dofu, Doneurin, Dospin, Doxal, Doxepini, Doxesom, Doxiderm, Flake, Gilex, Ichderm, Li Ke Ning, Mareen, Noctaderm, Oxpin, Patoderm, Prudoxin, Qualiquan, Quitaxon, Sagalon, Silenor, Sinepin, Sinequan, Sinquan y Zonalon. [1] También se comercializa como un fármaco combinado con levomentol bajo la marca Doxure. [1]

Aprobaciones [ editar ]

Las formulaciones orales de doxepina están aprobadas por la FDA para el tratamiento de la depresión y el insomnio para el mantenimiento del sueño, y sus formulaciones tópicas están aprobadas por la FDA para el tratamiento a corto plazo de algunas afecciones cutáneas que pican. [75] Mientras que en Australia y el Reino Unido , las únicas indicaciones autorizadas son el tratamiento de la depresión mayor y el prurito en el eccema, respectivamente. [23] [76]

Investigación [ editar ]

Antihistamínico [ editar ]

En 2017, no había pruebas sólidas de que la doxepina tópica fuera útil para tratar el dolor neuropático localizado. [77] Elorac , Inc. está desarrollando cidoxepina para el tratamiento de la urticaria crónica (ronchas). [78] A partir de 2017, se encuentra en ensayos clínicos de fase II para esta indicación. [78] El fármaco también se estaba investigando para el tratamiento de la rinitis alérgica , la dermatitis atópica y la dermatitis de contacto , pero se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. [78]

Dolor de cabeza [ editar ]

La doxepina estaba siendo desarrollada por Winston Pharmaceuticals en una formulación intranasal para el tratamiento del dolor de cabeza . [79] En agosto de 2015, se encontraba en ensayos clínicos de fase II para esta indicación. [79]

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Enlaces externos [ editar ]

  • "Doxepina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Clorhidrato de doxepina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.