Ataxia episódica
La ataxia episódica ( EA ) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por episodios esporádicos de ataxia (descoordinación grave) con o sin mioquimia (movimiento muscular continuo). Hay siete tipos reconocidos pero la mayoría se deben a dos entidades reconocidas. [1] La ataxia puede ser provocada por estrés psicológico o sobresalto , o por un esfuerzo intenso, incluido el ejercicio. Los síntomas pueden aparecer por primera vez en la infancia. Hay al menos seis loci para EA, de los cuales 4 son genes conocidos. Algunos pacientes con EA también tienen migraña o trastornos degenerativos cerebelosos progresivos, sintomáticos de migraña hemipléjica familiar oataxia espinocerebelosa . Algunos pacientes responden a la acetazolamida , pero otros no.
Por lo general, la ataxia episódica se presenta como episodios de ataxia inducidos por sobresaltos, estrés o esfuerzo. Algunos pacientes también tienen temblores continuos de varios grupos motores, conocidos como mioquimia . Otros pacientes presentan nistagmo , vértigo , acúfenos , diplopía o convulsiones . [ cita requerida ]
Los diversos síntomas de EA son causados por la disfunción de diferentes áreas. La ataxia, el síntoma más común, se debe a un fallo de encendido de las células de Purkinje en el cerebelo . Esto se debe a un mal funcionamiento directo de estas células, como en EA2, o una regulación inadecuada de estas células, como en EA1. Es probable que las convulsiones se deban a la activación alterada de las neuronas del hipocampo (los ratones sin KCNA1 tienen convulsiones por este motivo). [ cita requerida ]
La ataxia episódica de tipo 1 (EA1) se caracteriza por ataques de ataxia generalizada inducidos por la emoción o el estrés, con mioquimia tanto durante como entre los ataques. Este trastorno también se conoce como ataxia episódica con mioquimia (EAM), ataxia paroxística hereditaria con neuromiotonía y síndrome de Isaacs-Mertens. El inicio de EA1 ocurre durante la primera infancia hasta la adolescencia y persiste durante toda la vida del paciente. Los ataques duran de segundos a minutos. Las mutaciones del gen KCNA1 , que codifica el canal de potasio regulado por voltaje K V 1.1, son responsables de este subtipo de ataxia episódica. K V 1.1 se expresa en gran medida en las células en cesta e interneuronas que forman sinapsis GABAérgicas en las células de Purkinje.. Los canales ayudan en la fase de repolarización de los potenciales de acción, afectando así la entrada inhibitoria en las células de Purkinje y, por tanto, toda la salida motora del cerebelo . EA1 es un ejemplo de sinaptopatía . Actualmente hay 17 mutaciones de K V 1.1 asociadas con EA1, Tabla 1 y Figura 1. 15 de estas mutaciones se han caracterizado al menos en parte en ensayos electrofisiológicos basados en cultivos celulares en los que 14 de estas 15 mutaciones han demostrado alteraciones drásticas en la función del canal. Como se describe en la Tabla 1, la mayoría de las mutaciones asociadas a EA1 conocidas dan como resultado una disminución drástica en la cantidad de corriente a través de K V1,1 canales. Además, estos canales tienden a activarse a potenciales más positivos y velocidades más lentas, demostrado por cambios positivos en sus valores V½ y constantes de tiempo de activación τ más lentas, respectivamente. Algunas de estas mutaciones, además, producen canales que se desactivan a velocidades más rápidas (desactivación τ), lo que también daría lugar a una disminución de la corriente a través de estos canales. Si bien estos cambios biofísicos en las propiedades de los canales probablemente subyacen en parte de la disminución de la corriente observada en los experimentos, muchas mutaciones también parecen dar como resultado canales mal plegados o mal traficados, lo que probablemente sea la principal causa de disfunción y patogénesis de la enfermedad. Se supone, aunque aún no se ha demostrado, que la disminución de K VLa corriente mediada por 1.1 conduce a potenciales de acción prolongados en interneuronas y células en cesta. Dado que estos canales son importantes en la regulación de la actividad de las células de Purkinje, es probable que esto dé como resultado una entrada inhibidora aberrante y aumentada en las células de Purkinje y, por lo tanto, altere la activación de las células de Purkinje y la salida del cerebelo. [ cita requerida ]
