La migraña hemipléjica familiar ( MHF ) es un tipo de migraña hemipléjica autosómica dominante que típicamente incluye debilidad de la mitad del cuerpo que puede durar horas, días o semanas. Puede ir acompañada de otros síntomas, como ataxia , coma y parálisis. Los ataques de migraña pueden ser provocados por un traumatismo craneoencefálico menor. Algunos casos de traumatismo craneoencefálico menor en pacientes con migraña hemipléjica pueden convertirse en edema cerebral tardío , una emergencia médica potencialmente mortal. [1] La superposición clínica ocurre en algunos pacientes con MHF con ataxia episódica tipo 2 y ataxia espinocerebelosa tipo 6,epilepsia infantil familiar benigna y hemiplejía alterna de la infancia .
Migraña hemipléjica familiar | |
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Especialidad | Neurología |
Se conocen tres loci genéticos para FHM. La FHM1, que representa aproximadamente el 50% de los pacientes con FHM, está causada por mutaciones en un gen que codifica la subunidad α del canal de calcio de tipo P / Q , CACNA1A . FHM1 también se asocia con la degeneración cerebelosa. La FHM2, que representa menos del 25% de los casos, es causada por mutaciones en el Na+
/ K+
-ATPasa gen ATP1A2 . La FHM3 es un subtipo poco común de FHM y está causada por mutaciones en un gen que codifica la subunidad α del canal de sodio , SCN1A . Estos tres subtipos no explican todos los casos de FHM, lo que sugiere la existencia de al menos otro locus (FHM4).
Además, se observan casos no familiares de migraña hemipléjica, denominada migraña hemipléjica esporádica . Estos casos parecen tener las mismas causas que los casos familiares y representan mutaciones de novo . Los casos esporádicos también son clínicamente idénticos a los casos familiares, con la excepción de la falta de antecedentes familiares conocidos de ataques.
Signos y síntomas
Los signos de FHM se superponen significativamente con los de la migraña con aura . En resumen, la FHM se caracteriza por migraña con aura asociada a hemiparesia , y en FHM1, degeneración cerebelosa , que puede resultar en ataxia episódica o progresiva . La FHM también puede presentarse con los mismos signos que las convulsiones infantiles familiares benignas y la hemiplejía alterna de la infancia . Otros síntomas son alteración de la conciencia (de hecho, algunos casos parecen estar relacionados con un traumatismo craneoencefálico), nistagmo evocado por la mirada y coma . Los síntomas del aura, como entumecimiento y visión borrosa, generalmente persisten durante 30 a 60 minutos, pero pueden durar de semanas a meses. Un ataque se parece a un derrame cerebral, pero a diferencia de un derrame cerebral, se resuelve con el tiempo. Por lo general, estos signos se manifiestan por primera vez en la primera o segunda década de la vida. [ cita requerida ]
Causas
Consulte la sección equivalente en el artículo principal sobre migrañas .
Se cree que las mutaciones de FHM conducen a la susceptibilidad a la migraña al reducir el umbral para la generación de depresión de propagación cortical. Las mutaciones FHM1 y FHM3 ocurren en canales iónicos expresados en neuronas . Estas mutaciones pueden conducir a neuronas hiperexcitables e hipoexcitables que podrían ser la base de la depresión de propagación cortical. La forma en que las mutaciones observadas en pacientes con FHM2 podrían conducir a síntomas de FHM es aún menos clara, ya que el gen mutado en FHM2 se expresa principalmente en astrocitos . Una propuesta establece que la despolarización de astrocitos causada por haploinsuficiencia del ATP1A2 Na+
/ K+
-ATPasa provoca una mayor liberación de compuestos como la adenosina de los astrocitos. Estos compuestos luego interactúan con las neuronas vecinas, alterando su excitabilidad y provocando depresión de propagación cortical y migraña. [ cita requerida ]
Fisiopatología
FHM1 ( CACNA1A )
El primer locus FHM descubierto fue el gen CACNA1A (originalmente llamado CACNL1A4 ), que codifica el canal de calcio de tipo P / Q Ca V 2.1. Actualmente, se conocen 17 mutaciones en este canal (tabla 1), y estas mutaciones se distribuyen por todo el canal. Algunas de estas mutaciones dan como resultado pacientes con una degeneración cerebelosa notable u otra disfunción, incluida una mutación ( S218L ), que puede estar relacionada con respuestas graves a una conmoción cerebral leve , que puede incluir edema cerebral tardío , coma y muerte. [2] Quince de estos mutantes han recibido al menos algún análisis adicional a nivel electrofisiológico para intentar determinar cómo podrían conducir al fenotipo FHM1. La contradicción en la literatura está aumentando en cuanto al resultado final de estas mutaciones en la cinética del canal y la excitabilidad neuronal. [ cita requerida ]
Un buen ejemplo de esta contradicción se puede ver en la literatura sobre la mutación R192Q . [3] La primera investigación de esta mutación, utilizando la isoforma de conejo del canal expresada en ovocitos , encontró que no alteró ninguna propiedad medida del canal. [4] Un informe posterior, utilizando canales humanos expresados en células HEK293 , encontró un pequeño cambio hiperpolarizante en el punto medio de activación, un resultado común entre los mutantes FHM1. [5] Este cambio da como resultado canales que se abren a potenciales más negativos, por lo que tienen una mayor probabilidad de apertura que los canales de tipo salvaje en la mayoría de los potenciales. Este informe también encontró que el mutante R192Q producía casi el doble de corriente de célula completa en comparación con los canales de tipo salvaje. Esto no se debe a un cambio en la conductancia de un solo canal, sino a un aumento equivalente en la densidad del canal. Un grupo posterior notó que esta mutación se encuentra en una región importante para la modulación por receptores acoplados a proteína G (GPCR). [6] La activación de GPCR conduce a la inhibición de las corrientes de Ca V 2.1 de tipo salvaje . Las corrientes de los canales mutantes de R192Q también disminuyen mediante la activación de GPCR, pero en una cantidad menor. Un grupo más reciente ha confirmado algunos de estos resultados mediante la creación de un ratón knock-in R192Q . [7] Confirmaron que el mutante R192Q se activa a potenciales más negativos y que las neuronas que producen estos canales tienen una corriente de célula completa mucho mayor. Esto dio como resultado un contenido cuántico mucho mayor (el número de paquetes de neurotransmisores liberados por potencial de acción ) y, en general, una liberación de neurotransmisores mejorada en las neuronas que expresan R192Q frente a las de tipo salvaje. En consecuencia, estos ratones mutantes eran más susceptibles a la depresión de propagación cortical que sus homólogos de tipo salvaje. Sin embargo, los experimentos más recientes con este mutante han contradicho algunos de estos resultados. [8] En las neuronas knockout de Ca V 2.1 transfectadas con canales humanos, las corrientes de tipo P / Q de los canales mutantes son en realidad más pequeñas que su contraparte de tipo salvaje. También encontraron una disminución significativa en la entrada de calcio durante la despolarización, lo que conduce a una disminución del contenido cuántico, en las neuronas que expresan mutantes frente a las de tipo salvaje. Las neuronas que expresan canales mutantes también fueron menos capaces de mediar la entrada inhibitoria y tienen corrientes postsinápticas inhibidoras más pequeñas a través de canales de tipo P / Q. Se requieren más pruebas con este y otros mutantes para determinar su efecto final en la fisiología humana.
Mutación | Posición | Efecto | Signos cerebelosos | Referencia | |
---|---|---|---|---|---|
Nucleótido | Aminoácidos | ||||
c.G575A | R192Q | D1S4 | Disminuye la inhibición mediada por la proteína G, se activa a potenciales más negativos, aumenta la expresión, se recupera más rápidamente de la inactivación. En ratones: mayor corriente, se activa a potenciales más negativos, mejora la liberación del transmisor | ? | [3] [4] [5] [6] [7] [8] |
c.G584A | R195K | D1S4 | No | [9] | |
c.C653T | S218L | D1S4-5 | Aumenta las estancias en subconductancias, se activa a potenciales más negativos, disminuye la inactivación lenta, aumenta la inactivación rápida | sí | [2] [10] |
c.G1748A | R583Q * | D2S4 | Se activa a potenciales más negativos, decadencia de corriente más rápida, inactivación más rápida, recuperación más lenta de la inactivación | sí | [9] [11] [12] [13] [14] |
c.C1997T | T666M | D2-poro | Se activa a potenciales más negativos, decadencia de corriente más rápida, recuperación más lenta de la inactivación, conductancia de un solo canal más pequeña, i * Po más alto, recuperación más lenta de la inactivación, mayor inhibición mediada por proteína G, menor carga de activación (menos canales disponibles para abrir) | sí | [3] [4] [5] [8] [9] [13] [15] [16] [17] |
c.T2141C | V714A | D2S6 | Se activa a potenciales más negativos, decadencia de corriente más rápida, recuperación más rápida de la inactivación, disminuye la expresión, recuperación más rápida de la inactivación, aumenta la inhibición mediada por proteína G | No | [3] [4] [5] [8] [13] |
c.C2145G | D715E | D2S6 | Se activa a potenciales más negativos, decadencia de corriente más rápida, inactivación más rápida | sí | [9] [11] [15] |
c.A4003G | K1335E | D3S3-4 | Se activa a potenciales más negativos, inactiva a potenciales más negativos, recuperación más lenta de la inactivación, aumento de la reducción dependiente de la frecuencia | No | [9] [18] |
c.G4037A | R1346Q | D3S4 | sí | [19] | |
c.A4151G | Y1384C | D3S5 | sí | [9] [20] | |
c.G4366T | V1456L | D3-poro | Se activa a potenciales más negativos, decadencia de corriente más lenta, recuperación más lenta de la inactivación | No | [12] [21] |
c.C4636T | R1546X ** | D4S1 | Corriente disminuida | sí | [22] [23] [24] |
c.C4999T | R1667W | D4S4 | sí | [9] | |
c.T5047C | W1683R | D4S4-5 | Se activa a potenciales más negativos, inactiva a potenciales más negativos, recuperación más lenta de la inactivación, aumento de la reducción dependiente de la frecuencia | sí | [9] [18] |
c.G5083A | V1695I | D4S5 | Recuperación más lenta de la inactivación, aumento de la reducción dependiente de la frecuencia | No | [9] [18] |
c.T5126C | I1709T | D4S5 | sí | [25] [26] | |
c.A5428C | I1810L | D4S6 | Se activa a potenciales más negativos, recuperación más rápida de la inactivación, disminución de la expresión, recuperación más rápida de la inactivación, aumento de la inhibición mediada por proteína G | sí | [3] [4] [5] [8] [13] |
* ** | También diagnosticado como ataxia espinocerebelosa tipo 6 También diagnosticado como ataxia episódica tipo 2 | ||||
Numeración de secuencia según la secuencia de referencia NCBI NM_000068.2 . Los signos cerebelosos se refieren a hallazgos de degeneración cerebelosa o ataxia en el examen clínico. |
FHM2 ( ATP1A2 )
El segundo subtipo de migraña hemipléjica familiar, FHM2 , está causado por mutaciones en el gen ATP1A2 que codifica un Na+/ K+-ATPase . Esta na+
/ K+
-ATPase se expresa en gran medida en astrocitos y ayuda a establecer y mantener su potencial de reversión. Veintinueve mutaciones conocidas en este gen están asociadas con FHM2 (tabla 2), muchas de las cuales se agrupan en el gran bucle intracelular entre los segmentos 4 y 5 que atraviesan la membrana (figura 1). Doce de estas mutaciones se han estudiado mediante expresión en células modelo. Todos menos uno han mostrado una pérdida completa de la función o disminuciones más complejas en la actividad de la ATPasa o la sensibilidad al potasio. Los astrocitos que expresan estas bombas de iones mutantes tendrán un potencial de reposo mucho mayor y se cree que provocan enfermedades a través de un mecanismo poco conocido.
Mutación | Localización | Resultado fisiológico | Referencia (s) |
---|---|---|---|
E174K | M2-3 | Ningún cambio | [27] |
T263M | M2-3 | [28] | |
G301R | M3 | [29] | |
T345A | M4-5 | Disminución de la afluencia de K | [30] [31] |
T376M | M4-5 | [28] | |
R383H | M4-5 | [32] | |
T378N | M4-5 | [33] | |
C515Y | M4-5 | Pérdida de función (haploinsuficiencia) | [27] |
R548H | M4-5 | [34] | |
R593W | M4-5 | Pérdida de función (haploinsuficiencia) | [35] |
A606T | M4-5 | [28] | |
G615R | M4-5 | Pérdida de función (haploinsuficiencia) | [36] |
V628M | M4-5 | Pérdida de función (haploinsuficiencia) | [35] |
R689Q | M4-5 | Disminución del recambio catalítico | [31] [37] [38] |
E700K | M4-5 | [39] | |
D718N | M4-5 | Pérdida de función (haploinsuficiencia) | [32] |
M731T | M4-5 | Disminución del recambio catalítico | [31] [37] [38] |
R763H | M4-5 | Pérdida de función (haploinsuficiencia) | [32] |
L764P | M4-5 | Pérdida de función (haploinsuficiencia) | [31] [40] [41] |
P796R | M5-6 | [32] | |
M829R | M6-7 | [28] | |
R834Q | M6-7 | [28] | |
W887R | M7-8 | Pérdida de función (haploinsuficiencia) | [27] [31] [40] [41] |
E902K | M7-8 | [32] | |
935K_940SdelinsI | M8-9 | [28] | |
R937P | M8-9 | [28] | |
S966LfsX998 | M9 | [28] | |
P979L | M9-10 | [32] | |
X1021RextX28 | C-Terminal | [32] | |
Numeración según la secuencia de referencia NCBI NM_000702.2 . |
FHM3 ( SCN1A )
El último locus conocido FHM3 es el gen SCN1A , que codifica una subunidad α del canal de sodio . El único estudio hasta ahora que ha encontrado mutaciones en este gen descubrió la misma mutación Q1489K en tres de 20 familias (15%) con otras 11 familias (55%) que ya tenían mutaciones en CACNA1A o ATP1A2 . Esta mutación está ubicada en una región altamente conservada de un bucle intracelular que conecta los dominios tres y cuatro. Esta mutación da como resultado una recuperación muy acelerada (de dos a cuatro veces) de la inactivación en comparación con el tipo salvaje. [42] Como este canal es importante para la generación del potencial de acción en las neuronas , se espera que el mutante Q1489K produzca neuronas hiperexcitables. [ cita requerida ]
FHM4 (1q31)
El locus final para FHM se asigna al brazo q del cromosoma 1 . En esta área se encuentran varios genes candidatos atractivos, aunque aún no se han relacionado mutaciones en ellos con FHM4. [43]
Otras asociaciones genéticas
Un cuarto gen asociado con esta afección es la proteína transmembrana 2 rica en prolina ( gen PRRT2 ), una proteína axonal asociada con el complejo de exocitosis . [44]
Un quinto gen asociado con esta condición es SLC4A4 , que codifica el cotransportador electrogénico NaHCO 3 NBCe1. [45]
Diagnóstico
El diagnóstico de FHM se realiza de acuerdo con estos criterios: [ cita requerida ]
- Dos ataques de cada uno de:
- Aura con debilidad motora acompañada de síntomas visuales reversibles (luces parpadeantes, manchas, líneas, etc.), síntomas sensoriales reversibles (hormigueo, entumecimiento, etc.) o síntomas del habla
- Al menos dos apariciones de:
- Uno o más síntomas del aura que se desarrollan durante al menos 5 minutos.
- Estos síntomas duran más de 5 minutos y menos de 24 horas.
- Dolor de cabeza que comienza dentro de los 60 minutos de la aparición del aura: estos dolores de cabeza pueden durar de 4 a 72 horas, ocurrir en un solo lado de la cabeza, pulsátil, ser de intensidad moderada a severa y pueden agravarse con actividades físicas comunes como caminar. Estos dolores de cabeza también deben ir acompañados de náuseas / vómitos, fonofobia (evitación del sonido debido a hipersensibilidad) y / o fotofobia (evitación de la luz debido a hipersensibilidad).
- Al menos un familiar cercano (de primer o segundo grado) con FHM
- Ninguna otra causa probable
Las formas esporádicas siguen los mismos criterios diagnósticos, a excepción de los antecedentes familiares.
En todos los casos, los antecedentes familiares y de pacientes se utilizan para el diagnóstico. Las técnicas de imágenes cerebrales, como la resonancia magnética , la tomografía computarizada y la SPECT , [46] se utilizan para buscar signos de otras afecciones familiares, como CADASIL o enfermedad mitocondrial , y signos de degeneración cerebelosa. Con el descubrimiento de los genes causantes, la secuenciación genética también se puede utilizar para verificar el diagnóstico (aunque no se conocen todos los loci genéticos).
Poner en pantalla
Por lo general, la detección prenatal no se realiza para FHM, pero se puede realizar si se solicita. Como la penetrancia es alta, se debe esperar que los individuos portadores de mutaciones desarrollen signos de FHM en algún momento de la vida. [ cita requerida ]
Gestión
Consulte la sección equivalente en el artículo principal sobre migrañas .
Se anima a las personas con FHM a evitar actividades que puedan desencadenar sus ataques. Un traumatismo craneoencefálico menor es un desencadenante común de un ataque, por lo que los pacientes con MHF deben evitar los deportes de contacto. La acetazolamida o los fármacos estándar se utilizan a menudo para tratar los ataques, aunque deben evitarse los que provocan vasoconstricción debido al riesgo de accidente cerebrovascular .
Epidemiología
La migraña en sí es un trastorno muy común que se presenta en el 15-20% de la población. La migraña hemipléjica, ya sea familiar o espontánea, es menos prevalente, con una prevalencia del 0,01% según un informe. [47] Las mujeres tienen tres veces más probabilidades de verse afectadas que los hombres.
Ver también
- Canalopatía
- Epilepsia de ausencia infantil
- Parálisis periódica hipopotasémica
- Epilepsia mioclónica juvenil
- Hipertermia maligna
- Síndrome de timothy
Referencias
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enlaces externos
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Clasificación | D
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Recursos externos |
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