Ataxia espinocerebelosa ( SCA ) es una progresiva , degenerativa , [1] enfermedad genética con múltiples tipos, cada uno de los cuales podrían ser consideradas una condición neurológica en su propio derecho. Se estima que 150.000 personas en los Estados Unidos tienen un diagnóstico de ataxia espinocerebelosa en un momento dado . El SCA es hereditario, progresivo, degenerativo y, a menudo, mortal. No se conoce ningún tratamiento o cura eficaz. El SCA puede afectar a cualquier persona de cualquier edad. La enfermedad es causada por un gen recesivo o dominante. En muchos casos, las personas no saben que son portadoras de un gen relevante hasta que tienen hijos que comienzan a mostrar signos de tener el trastorno. [2]
Ataxia espinocerebelosa | |
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Otros nombres | Atrofia espinocerebelosa o degeneración espinocerebelosa |
Cerebelo (en azul) del cerebro humano | |
Especialidad | Neurología |
Signos y síntomas
La ataxia espinocerebelosa (SCA) pertenece a un grupo de trastornos genéticos caracterizados por una descoordinación lentamente progresiva de la marcha y, a menudo, se asocia con una mala coordinación de las manos, el habla y los movimientos oculares. Recientemente se publicó una revisión de diferentes características clínicas entre subtipos de SCA que describen la frecuencia de características no cerebelosas, como parkinsonismo, corea, piramidalismo, deterioro cognitivo, neuropatía periférica, convulsiones, entre otras. [3] Al igual que con otras formas de ataxia , el PCS con frecuencia produce atrofia del cerebelo , [4] pérdida de la coordinación fina de los movimientos musculares que provocan movimientos inestables y torpes, y otros síntomas .
Los síntomas de una ataxia varían según el tipo específico y el paciente individual. En muchos casos, una persona con ataxia conserva la capacidad mental completa , pero pierde progresivamente el control físico. [ cita requerida ]
Causa
Las ataxias hereditarias se clasifican según el modo de herencia y el gen causante o locus cromosómico . Las ataxias hereditarias se pueden heredar en una autosómica dominante , autosómica recesiva , o forma ligada al cromosoma X . [ cita requerida ]
- Actualmente se conocen muchos tipos de ataxias cerebelosas autosómicas dominantes para las que se dispone de información genética específica. Los sinónimos de ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ADCA) utilizados antes de la comprensión actual de la genética molecular eran ataxia de Marie, atrofia olivopontocerebelosa hereditaria, atrofia olivar-cerebeloso o el término más genérico "degeneración espinocerebelosa". ( La degeneración espinocerebelosa es un trastorno neurológico hereditario poco común del sistema nervioso central que se caracteriza por la degeneración lenta de ciertas áreas del cerebro. Hay tres formas de degeneración espinocerebelosa: Tipos 1, 2, 3. Los síntomas comienzan durante la edad adulta). [ Cita requerida ]
- Hay cinco trastornos autosómicos recesivos típicos en los que la ataxia es una característica destacada: ataxia de Friedreich , ataxia-telangiectasia , ataxia con deficiencia de vitamina E, ataxia con apraxia oculomotora (AOA), ataxia espástica . Subdivisiones del trastorno: ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelosa, ataxia telangiectasia, ataxia vasomotora, vestibulocerebelosa, ataxiadinámica, ataxiofemia, atrofia olivopontocerebelosa y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth . [ cita requerida ]
- Se han informado casos en los que una expansión de poliglutamina puede alargarse cuando se transmite, lo que a menudo puede resultar en una edad de inicio más temprana y un fenotipo de enfermedad más grave para las personas que heredan el alelo de la enfermedad . Esto cae dentro de la categoría de anticipación genética . [5] Varios tipos de SCA se caracterizan por la expansión repetida de la secuencia de trinucleótidos CAG en el ADN que codifica un tracto de repetición de poliglutamina en la proteína. La expansión de las repeticiones de CAG a lo largo de generaciones sucesivas parece deberse a un emparejamiento incorrecto de cadenas deslizadas durante la replicación o reparación del ADN . [6]
Existen numerosos tipos de ataxias cerebelosas autosómicas dominantes
Hay cinco trastornos autosómicos recesivos típicos en los que la ataxia es una característica destacada
Diagnóstico
Clasificación
Algunos SCA permanecen sin especificar y no se pueden diagnosticar con precisión, pero en la última década las pruebas genéticas han permitido la identificación precisa de docenas de SCA diferentes y cada año se agregan más pruebas. [7] En 2008, se desarrolló un análisis de sangre de ataxia genética para detectar 12 tipos de SCA, ataxia de Friedreich y varios otros. Sin embargo, dado que no todos los SCA se han identificado genéticamente, algunos SCA todavía se diagnostican mediante un examen neurológico, que puede incluir un examen físico, antecedentes familiares, resonancia magnética del cerebro y la columna vertebral y punción lumbar. [8]
Muchos SCA a continuación se incluyen en la categoría de enfermedades por poliglutamina , que se producen cuando una proteína asociada a la enfermedad (es decir, ataxina-1, ataxina-3, etc.) contiene una gran cantidad de repeticiones de residuos de glutamina, denominada secuencia poliQ o un Enfermedad de " repetición de trinucleótidos CAG " para la designación de una letra o el codón de glutamina, respectivamente. El umbral de síntomas en la mayoría de las formas de SCA es de alrededor de 35, aunque para SCA3 se extiende más allá de 50. La mayoría de las enfermedades por poliglutamina son dominantes debido a las interacciones de la cola de poliQ resultante. [ cita requerida ]
El primer gen de la ataxia se identificó en 1993 y se denominó "ataxia espinocerebelosa tipo 1" (SCA1); los genes posteriores se denominaron SCA2, SCA3, etc. Por lo general, el número de "tipo" de "SCA" se refiere al orden en el que se encontró el gen. En este momento, se han encontrado al menos 29 mutaciones genéticas diferentes. [ cita requerida ]
La siguiente es una lista de algunos de los muchos tipos de ataxia espinocerebelosa .
Tipo SCA | Inicio promedio (rango en años) | Duración media (rango en años) | Lo que experimenta el paciente | Origen común | Problemas con el ADN |
---|---|---|---|---|---|
SCA1 [9] ( ATXN1 ) | 4a década (<10 a> 60) | 15 años (10 a 35) | Sacudidas hipermétricas , movimientos sacádicos lentos, neurona motora superior (nota: los movimientos sacádicos se relacionan con el movimiento ocular) | CAG repetición , 6p ( Ataxin 1 ) | |
SCA2 [10] ( ATXN2 ) | 3.a-4.a década (<10 a> 60) | 10 años (1–30) | Disminución de la velocidad sacádica arreflexia (ausencia de reflejos neurológicos ) | Cuba | CAG repetición , 12q |
SCA3 [11] (MJD) ( ATXN3 ) | 4ª década (10 a 70) | 10 años (1–20) | También se llama enfermedad de Machado-Joseph (MJD) [12] evocado-Gaze nistagmo (un rápido involuntario,, oscilatorio movimiento del globo ocular) motor superior neurona movimientos sacádicos lentos | Azores ( Portugal ) | CAG repetición , 14q |
SCA4 ( PLEKHG4 ) | 4º a 7º decenios (19–72) | Décadas | arreflexia (ausencia de reflejos neurológicos ) | Cromosoma 16q | |
SCA5 ( SPTBN2 ) | 3.ª a 4.ª década (10 a 68) | > 25 años | Cerebelo puro | Cromosoma 11 | |
SCA6 [13] ( CACNA1A ) | 5º a 6º decenios (19–71) | > 25 años | Nistagmo descendente , vértigo posicional Los síntomas pueden aparecer por primera vez a los 65 años. | CAG repetición , 19p calcio canal gen | |
SCA7 [14] ( ATXN7 ) | 3.º a 4.º decenio (0,5 a 60) | 20 años (1-45; el inicio temprano se correlaciona con una duración más corta) | Degeneración macular , neurona motora superior , movimientos sacádicos lentos | CAG repetición , 3p ( Ataxin 7 ) | |
SCA8 [15] ( IOSCA ) | 39 años (18 a 65) | Vida útil normal | Nistagmo horizontal (un movimiento oscilatorio rápido e involuntario del globo ocular ), inestabilidad, falta de coordinación | CTG repetición , [16] 13q | |
SCA10 [17] ( ATXN10 ) | 36 años | 9 años | ataxia , convulsiones | México | Cromosoma 22q vinculado pentanucleotide repetición |
SCA11 ( TTBK2 ) | 30 años ( 15 a 70) | Vida útil normal | Leve, permanece ambulatorio (capaz de caminar solo) | 15q | |
SCA12 [18] ( PPP2R2B ) | 33 años (8 a 55) | Temblor de cabeza y manos , acinesia (pérdida de la función motora normal, que da como resultado un movimiento muscular alterado ) | CAG repetición , 5q | ||
SCA13 ( KCNC3 ) | Infancia o adultez dependiendo de la mutación | Dependiendo de KCNC3 (una especie de gen) | Retraso mental | 19q | |
SCA14 [19] ( PRKCG ) | 28 años (12 a 42) | Décadas (1-30) | Mioclonías ( contracciones repentinas de músculos o partes de músculos, sin ritmo ni patrón, que se produce en diversos trastornos cerebrales ) | 19q | |
SCA16 ( ITPR1 ) | 39 años (20 a 66) | 1-40 años | Temblor de cabeza y mano | 8q | |
SCA17 ( TBP ) | CAG repetición , 6q (proteína de unión a TATA) | ||||
SCA19 , SCA22 ( KCND3 [20] ) | Síndrome cerebeloso leve , disartria | ||||
SCA25 | 1,5–39 años | Desconocido | ataxia con neuropatía sensorial , vómitos y dolor gastrointestinal . | 2p | |
SCA27 [21] ( FGF14 [20] ) | 15-20 años | Desconocido | ataxia con mala cognición , discinesias y temblor . | FGF14 13q34 | |
SCA35 | 40 a 48 años | Desconocido | ataxia de la marcha y las extremidades , disartria , dismetría ocular , temblor de intención , parálisis pseudobulbar , tortícolis espasmódica , respuestas plantares extensoras, propiocepción reducida e hiperreflexia | porcelana | transglutaminasa 6 ( TGM6 ) ubicada en el cromosoma 20p13 |
Otros incluyen SCA18 , SCA20 , SCA21 , SCA23 , SCA26 , SCA28 y SCA29 .
Se han descrito cuatro tipos ligados al cromosoma X ( 302500 , 302600 , 301790 , 301840 ), pero hasta ahora solo el primero de ellos se ha vinculado a un gen ( SCAX1 ).
Nombre | OMIM | Enfermedades raras | Otro |
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Anemia, ataxia espinocerebelosa sideroblástica; Síndrome de Pagon Bird Detter | 301310 | Enfermedad ID 668 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia de Friedreich; Ataxia espinocerebelosa, Friedreich | 229300 | Enfermedad ID 6468 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa de inicio infantil | 605361 | Enfermedad ID 4062 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 1 | 164400 | Enfermedad ID 4071 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 2 | 183090 | Enfermedad ID 4072 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 3; Enfermedad de Joseph Machado | 109150 | Enfermedad ID 6801 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 4 | 600223 | Enfermedad ID 9970 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 5 | 600224 | Enfermedad ID 4953 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 7 | 164500 | Enfermedad ID 4955 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 8 | 603680 | Enfermedad ID 4956 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 13 | 605259 | Enfermedad ID 9611 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 18 | 607458 | Número de identificación de la enfermedad 9976 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 19 | 607346 | Enfermedad ID 9969 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 20 | 608687 | Enfermedad ID 9997 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 21 | 607454 | Enfermedad ID 9999 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 23 | 610245 | Enfermedad ID 9950 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 25 | 608703 | Enfermedad ID 9996 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 26 | 609306 | Enfermedad ID 9995 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 28 | 610246 | Enfermedad ID 9951 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 30 | 117360 | Enfermedad ID 9975 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa 35 | 613908 | Identificación de enfermedad en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa amiotrofia sordera síndrome | Enfermedad ID 2451 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | ORPHA: 2074 en Orphanet | |
Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 1 | 606002 | Enfermedad ID 4949 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 3 | 271250 | Enfermedad ID 9971 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 4 | 607317 | Enfermedad ID 4952 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 5 | 606937 | Enfermedad ID 9977 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 6 | 608029 | Enfermedad ID 4954 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva 21 - mutación en SCYL1 | Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 616719 | ORPHA: 466794 | |
Ataxia espinocerebelosa, autosómica recesiva, con neuropatía axonal | 607250 | Enfermedad ID 10000 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa ligada al cromosoma X, 2 | 302600 | Enfermedad ID 9978 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa ligada al cromosoma X, 3 | 301790 | Número de identificación de la enfermedad 9981 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH | |
Ataxia espinocerebelosa ligada al cromosoma X, 4 | 301840 | Enfermedad ID 9980 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH |
Tratamiento
Medicamento
No existe cura para la ataxia espinocerebelosa, que actualmente se considera una enfermedad progresiva e irreversible, aunque no todos los tipos causan una discapacidad igualmente grave. [22]
En general, los tratamientos están dirigidos a aliviar los síntomas, no la enfermedad en sí. Muchos pacientes con formas hereditarias o idiopáticas de ataxia tienen otros síntomas además de la ataxia. Los medicamentos u otras terapias pueden ser apropiados para algunos de estos síntomas, que pueden incluir temblores, rigidez, depresión , espasticidad y trastornos del sueño , entre otros. Tanto el inicio de los síntomas iniciales como la duración de la enfermedad son variables. Si la enfermedad es causada por una expansión CAG repetida de poliglutamina trinucleótido , una expansión más prolongada puede conducir a un inicio más temprano y una progresión más radical de los síntomas clínicos. Por lo general, una persona que padece esta enfermedad eventualmente no podrá realizar las tareas diarias (ADL). [23] Sin embargo, los terapeutas de rehabilitación pueden ayudar a los pacientes a maximizar su capacidad de autocuidado y retrasar el deterioro hasta cierto punto. [24] Los investigadores están explorando múltiples vías para una cura, incluido el ARNi y el uso de células madre y varias otras vías. [25]
El 18 de enero de 2017, BioBlast Pharma anunció la finalización de los ensayos clínicos de fase 2a de su medicamento, Trehalosa, en el tratamiento de SCA3. BioBlast ha recibido el estado Fast Track de la FDA y el estado de fármaco huérfano para su tratamiento. La información proporcionada por BioBlast en su investigación indica que esperan que este tratamiento pueda resultar eficaz en otros tratamientos de SCA que tienen una patología similar relacionada con las enfermedades PolyA y PolyQ. [26] [27]
Además, la Dra. Beverly Davidson ha estado trabajando en una metodología que utiliza la tecnología RNAi para encontrar una cura potencial durante más de 2 décadas. [28] Su investigación comenzó a mediados de la década de 1990 y progresó para trabajar con modelos de ratón aproximadamente una década más tarde y, más recientemente, se ha trasladado a un estudio con primates no humanos. Los resultados de su investigación más reciente "apoyan la aplicación clínica de esta terapia génica". [29]
Finalmente, el Dr. Davidson también ha demostrado que otra tecnología de transferencia genética descubierta en 2011 es muy prometedora y ofrece otra vía más para una posible cura futura. [30]
N-acetil-leucina
La N-acetil-leucina es un aminoácido modificado que se administra por vía oral y que IntraBio Inc (Oxford, Reino Unido) está desarrollando como un tratamiento novedoso para múltiples trastornos neurológicos comunes y raros. [31]
La N-acetil-leucina ha recibido múltiples designaciones de fármaco huérfano de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) [32] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [33] para el tratamiento de diversas enfermedades genéticas, incluidas las ataxias espinocerebelosas. La N-acetil-leucina también ha recibido designaciones de fármaco huérfano en los EE. UU. Y la UE para la ataxia cerebelosa hereditaria relacionada Ataxia-Telangiectasia de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) [34] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). [35]
Los estudios de series de casos publicados han demostrado los efectos del tratamiento agudo con N-acetil-leucina para el tratamiento de ataxias cerebelosas hereditarias, incluidas las ataxias espinocerebelosas. [36] [37] Estos estudios demostraron además que el tratamiento es bien tolerado, con un buen perfil de seguridad. [ cita requerida ] Un ensayo clínico multinacional que investiga la N-Acetil-L-Leucina para el tratamiento de una ataxia cerebelosa hereditaria relacionada, Ataxia-Telangiectasia , comenzó en 2019. [38]
IntraBio también está realizando ensayos clínicos paralelos con N-acetil-L-leucina para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C [39] y la gangliosidosis GM2 ( enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff ). [40] Las oportunidades futuras para desarrollar N-acetil-leucina incluyen la demencia con cuerpos de Lewy , [41] esclerosis lateral amiotrófica , síndrome de piernas inquietas , esclerosis múltiple y migraña [42]
Rehabilitación
Los fisioterapeutas pueden ayudar a los pacientes a mantener su nivel de independencia a través de programas de ejercicios terapéuticos. Un informe de investigación reciente demostró una ganancia de 2 puntos SARA (Escala para la evaluación y calificación de la ataxia) de la fisioterapia. [43] En general, la fisioterapia enfatiza el equilibrio postural y el entrenamiento de la marcha para los pacientes con ataxia . [44] El acondicionamiento general, como los ejercicios de amplitud de movimiento y el fortalecimiento muscular, también se incluirían en los programas de ejercicios terapéuticos. La investigación mostró que los pacientes con ataxia espinocerebelosa 2 (SCA2) [45] con una etapa leve de la enfermedad obtuvieron una mejoría significativa en el equilibrio estático y los índices neurológicos después de seis meses de un programa de entrenamiento con ejercicios de fisioterapia. [46] Los terapeutas ocupacionales pueden ayudar a los pacientes con problemas de descoordinación o ataxia mediante el uso de dispositivos adaptativos. Dichos dispositivos pueden incluir un bastón, muletas, andador o silla de ruedas para personas con problemas de marcha . Hay otros dispositivos disponibles para ayudar con la escritura, la alimentación y el cuidado personal si la coordinación de manos y brazos está afectada. Un ensayo clínico aleatorizado reveló que un programa de rehabilitación intensivo con terapias físicas y ocupacionales para pacientes con enfermedades cerebelosas degenerativas puede mejorar significativamente las ganancias funcionales en la ataxia , la marcha y las actividades de la vida diaria . Se demostró que se mantenía cierto nivel de mejoría 24 semanas después del tratamiento. [47] Los patólogos del habla y el lenguaje pueden utilizar tanto estrategias de intervención conductual como dispositivos de comunicación aumentativos y alternativos para ayudar a los pacientes con problemas del habla. [ cita requerida ]
Referencias
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Otras lecturas
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- Moreira, Maria-Ceu; Koenig, Michel (8 de diciembre de 2011). Ataxia con apraxia oculomotora tipo 2 . Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301333 . NBK1154.En GeneReviews
- Pulst, Stefan-M (1 de marzo de 2012). Ataxia espinocerebelosa tipo 13 . Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301404 . NBK1225.En GeneReviews
- Brussino, Alessandro; Brusco, Alfredo; Dürr, Alexandra (7 de febrero de 2013). Ataxia espinocerebelosa tipo 28 . Universidad de Washington, Seattle. PMID 21595125 . NBK54582.En GeneReviews
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): Ataxia espinocerebelosa, autosómica recesiva 1; CICATRIZ1 - 606002
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): Senataxin; SETX - 608465
enlaces externos
- ataxia en NINDS
- msa en NINDS
- opca_doc en NINDS
- Enciclopedia MedlinePlus : atrofia olivopontocerebelosa
- Ataxia espinocerebelosa 27 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH
- Dismorfismo de ataxia espinocerebelosa en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH
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