La enfermedad de Fabry , también conocida como enfermedad de Anderson-Fabry , es una enfermedad genética poco común que puede afectar muchas partes del cuerpo, incluidos los riñones , el corazón y la piel . [1] La enfermedad de Fabry pertenece a un grupo de afecciones conocidas como enfermedades por almacenamiento lisosómico . La mutación genética que causa la enfermedad de Fabry interfiere con la función de una enzima que procesa biomoléculas conocidas como esfingolípidos , lo que hace que estas sustancias se acumulen en las paredes de los vasos sanguíneos y otros órganos. Se hereda de forma ligada al cromosoma X manera.
Enfermedad de Fabry | |
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Otros nombres | Enfermedad de Fabry, enfermedad de Anderson-Fabry, angioqueratoma corporis diffusum, deficiencia de alfa-galactosidasa A |
Alfa galactosidasa : la proteína deficiente en la enfermedad de Fabry | |
Pronunciación |
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Especialidad | Endocrinología, cardiología, nefrología, dermatología |
Complicaciones | Insuficiencia cardíaca , ritmos cardíacos anormales |
Inicio habitual | Infancia |
Causas | Genético |
Método de diagnóstico | Ensayo de actividad enzimática, pruebas genéticas |
Diagnóstico diferencial | Miocardiopatía hipertrófica |
Tratamiento | Reemplazo de enzimas |
La enfermedad de Fabry a veces se diagnostica mediante un análisis de sangre que mide la actividad de la enzima afectada llamada alfa-galactosidasa , pero a veces también se utilizan pruebas genéticas , especialmente en mujeres.
El tratamiento para la enfermedad de Fabry varía según los órganos afectados por la afección, y la causa subyacente se puede abordar reemplazando la enzima que falta.
Las primeras descripciones de la afección fueron realizadas simultáneamente por el dermatólogo Johannes Fabry [2] y el cirujano William Anderson [3] en 1898. [4]
Signos y síntomas
Por lo general, los síntomas se experimentan por primera vez en la primera infancia y pueden ser muy difíciles de comprender; la rareza de la enfermedad de Fabry para muchos médicos a veces conduce a diagnósticos erróneos. Las manifestaciones de la enfermedad suelen aumentar en número y gravedad a medida que el individuo envejece. [5]
Dolor
El dolor de cuerpo completo o localizado en las extremidades (conocido como acroparestesia ) o el tracto gastrointestinal (GI) es común en pacientes con enfermedad de Fabry. Este dolor puede aumentar con el tiempo. Se cree que esta acroparestesia está relacionada con el daño de las fibras nerviosas periféricas que transmiten el dolor. Es probable que el dolor del tracto GI sea causado por la acumulación de lípidos en la vasculatura pequeña del tracto GI, que obstruye el flujo sanguíneo y causa dolor. [6]
Riñón
Las complicaciones renales son efectos comunes y graves de la enfermedad; La enfermedad renal crónica y la insuficiencia renal pueden empeorar a lo largo de la vida. La presencia de proteína en la orina (que causa orina espumosa) es a menudo el primer signo de afectación renal. La insuficiencia renal en etapa terminal en personas con enfermedad de Fabry generalmente ocurre en la tercera década de la vida y es una causa común de muerte debido a la enfermedad. [ cita requerida ]
Corazón
La enfermedad de Fabry puede afectar al corazón de varias formas. La acumulación de esfingolípidos dentro de las células del músculo cardíaco causa un engrosamiento anormal del músculo cardíaco o hipertrofia . Esta hipertrofia puede hacer que el músculo cardíaco se vuelva anormalmente rígido e incapaz de relajarse, lo que lleva a una miocardiopatía restrictiva que causa dificultad para respirar . [7] [8]
La enfermedad de Fabry también puede afectar la forma en que el corazón conduce los impulsos eléctricos , lo que lleva tanto a ritmos cardíacos anormalmente lentos , como un bloqueo cardíaco completo , como a ritmos cardíacos anormalmente rápidos, como la taquicardia ventricular . Estos ritmos cardíacos anormales pueden causar desmayos, palpitaciones o incluso muerte cardíaca súbita . [7] [8]
Los esfingolípidos también pueden acumularse dentro de las válvulas cardíacas , engrosando las válvulas y afectando la forma en que se abren y cierran. Si es grave, esto puede hacer que las válvulas tengan fugas ( regurgitación ) o que restrinjan el flujo de sangre hacia adelante ( estenosis ). Las válvulas aórtica y mitral se ven afectadas con más frecuencia que las válvulas del lado derecho del corazón . [7] [8]
Piel
Los angioqueratomas ( pápulas diminutas e indoloras que pueden aparecer en cualquier región del cuerpo, pero que predominan en los muslos, alrededor del ombligo, las nalgas, la parte inferior del abdomen y la ingle) son comunes. [9]
La anhidrosis (falta de sudoración) es un síntoma común y, con menos frecuencia, la hiperhidrosis (sudoración excesiva). [ cita requerida ]
Además, los pacientes pueden presentar síntomas similares a los de la enfermedad de Raynaud con neuropatía (en particular, ardor en las extremidades). [ cita requerida ]
Puede haber afectación ocular que muestre córnea verticillata (también conocida como queratopatía en vórtice), es decir, opacidad de las córneas. La queratopatía puede ser la característica de presentación en pacientes asintomáticos y debe diferenciarse de otras causas de queratopatía en vórtice (p. Ej., Depósito de fármacos en la córnea). [10] Esta opacidad no afecta la visión. [10]
Otros hallazgos oculares pueden incluir anomalías vasculares conjuntivales y retinianas y cataratas en forma de radios anteriores / posteriores. La reducción visual de estas manifestaciones es poco común. [ cita requerida ]
Otras manifestaciones
Fatiga , neuropatía (en particular, dolor ardiente en las extremidades, manos y pies enrojecidos), efectos cerebrovasculares que conducen a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular: accidentes cerebrovasculares tempranos, principalmente sistema vertebrobasilar tinnitus (zumbido en los oídos), vértigo , náuseas, incapacidad para el aumento de peso, los desequilibrios químicos y la diarrea son otros síntomas comunes. [ cita requerida ]
Causas
La enfermedad de Fabry es causada por una secuencia de ADN (gen) que no funciona como debería. Una persona que hereda este gen no tiene suficiente de una enzima que funciona conocido como alfa-galactosidasa A . La falta de alfa-galactosidasa conduce a la enfermedad de Fabry. Una deficiencia de alfa galactosidasa A (a-GAL A, codificada por GLA ) debido a una mutación hace que un glicolípido conocido como globotriaosilceramida (abreviado como Gb3, GL-3 o ceramida trihexósido) se acumule dentro de los vasos sanguíneos , otros tejidos y órganos. . [11] Esta acumulación conduce a un deterioro de sus funciones propias. [ cita requerida ]
Las mutaciones del ADN que causan la enfermedad son recesivas ligadas al cromosoma X con penetrancia incompleta en hembras heterocigotas. La afección afecta a hombres hemicigóticos (es decir, todos los hombres no intersexuales), así como a mujeres homocigotas y, en muchos casos, heterocigotas . Si bien los hombres suelen experimentar síntomas graves, las mujeres pueden variar desde estar asintomáticas hasta tener síntomas graves. Una nueva investigación sugiere que muchas mujeres padecen síntomas graves que van desde cataratas o accidentes cerebrovasculares tempranos hasta problemas cardíacos hipertróficos del ventrículo izquierdo e insuficiencia renal. Se cree que esta variabilidad se debe a los patrones de inactivación de X durante el desarrollo embrionario de la hembra. [12]
Mecanismo
La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia de alfa-galactosidasa A. Esta deficiencia enzimática es el resultado de una acumulación de glucoesfingolípidos que se encuentran en los lisosomas y en la mayoría de los tipos de células y tejidos, lo que hace que se considere un multisistema. enfermedad. Las indicaciones incluyen crisis dolorosas, angioqueratomas, distrofia corneal e hipohidrosis. [13] En los casos graves hay afectación renal, cerebrovascular y cardíaca y es predominantemente responsable de la mortalidad prematura en los pacientes con Fabry. [13] La enfermedad de Fabry está ligada al cromosoma X y se manifiesta principalmente en machos homocigotos pero también en hembras heteocigotas . La afectación cardíaca es recurrente en los pacientes con Fabry. Los pacientes han desarrollado miocardiopatía hipertrófica , arritmias , anomalías de la conducción y anomalías valvulares. [13] La actividad deficiente de la alfa-galactosidasa lisosomal da como resultado la acumulación progresiva de globotriaosilceramida (GL-3) dentro de los lisosomas, que se cree que desencadena una cascada de eventos celulares. [14] La demostración de una marcada deficiencia de alfa-galactosidasa es el método concluyente para el diagnóstico en varones homocigotos. Puede detectarse en hembras heterocigotas, pero a menudo no es concluyente debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X, por lo que es obligatorio realizar pruebas moleculares ( genotipificación ) de hembras. [14]
Diagnóstico
La enfermedad de Fabry se sospecha con base en la presentación clínica del individuo y se puede diagnosticar mediante un ensayo enzimático (generalmente realizado en leucocitos ) para medir el nivel de actividad alfa-galactosidasa. Un ensayo enzimático no es confiable para el diagnóstico de enfermedades en mujeres debido a la naturaleza aleatoria de la inactivación de X. El análisis genético molecular del gen GLA es el método de diagnóstico más preciso en las mujeres, especialmente si las mutaciones ya se han identificado en miembros masculinos de la familia. Se han observado muchas mutaciones que causan enfermedades. La biopsia de riñón también puede sugerir la enfermedad de Fabry si se observa una acumulación excesiva de lípidos. Los pediatras, así como los internistas, suelen diagnosticar erróneamente la enfermedad de Fabry. [15] Todos los miembros de la familia inmediata y extendida de la misma familia tienen la misma mutación familiar, por lo que si a un miembro de una familia se le realiza un análisis de secuencia de ADN, se puede diagnosticar a otros miembros de la familia realizando un análisis de secuencia dirigida en lugar de realizar pruebas. todo el gen. [16] La secuenciación dirigida es más rápida y menos costosa de realizar. Un estudio informó que por cada primer diagnóstico en una familia, también se diagnostican en promedio cinco miembros más de la familia (inmediata y extendida). [dieciséis]
La resonancia magnética es precisa para acceder a la masa y el grosor del ventrículo izquierdo y a la hipertrofia. El realce tardío con gadolinio muestra un aumento de la señal de la pared media en la pared inferolateral de la base del ventrículo izquierdo, generalmente en el ventrículo no hipertrófico. Las imágenes ponderadas en T1 pueden mostrar una señal T1 baja debido al almacenamiento de esfingolípidos en el corazón incluso sin hipertrofia ventricular en el 40% de los afectados por la enfermedad. Por lo tanto, la resonancia magnética es una forma útil de diagnosticar la enfermedad de manera temprana. [17] La señal de T2 aumenta en la inflamación y el edema. [18]
Tratamiento
Los tratamientos disponibles para la enfermedad de Fabry se pueden dividir en terapias que tienen como objetivo corregir el problema subyacente de la disminución de la actividad de la enzima alfa galactosidasa A y, por lo tanto, reducir el riesgo de daño orgánico, y terapias para mejorar los síntomas y la esperanza de vida una vez que ya se ha producido el daño orgánico. . [ cita requerida ]
Terapia de reemplazo enzimático
La terapia de reemplazo enzimático está diseñada para proporcionar la enzima que falta al paciente como resultado de un mal funcionamiento genético. Este tratamiento no es una cura, pero puede prevenir parcialmente la progresión de la enfermedad y potencialmente revertir algunos síntomas. [19]
La empresa farmacéutica Shire fabrica agalsidasa alfa (que difiere en la estructura de sus cadenas laterales de oligosacáridos [20] ) con la marca Replagal como tratamiento para la enfermedad de Fabry, [21] y obtuvo la autorización de comercialización en la UE en 2001. [22 ] Se solicitó la aprobación de la FDA para los Estados Unidos. [23] Sin embargo, Shire retiró su solicitud de aprobación en los Estados Unidos en 2012, citando que la agencia requerirá ensayos clínicos adicionales antes de la aprobación. [24]
El primer tratamiento para la enfermedad de Fabry aprobado por la FDA de EE. UU. Fue Fabrazyme (agalsidasa beta o alfa-galactosidasa) en 2003, con licencia de Genzyme Corporation. [25] El medicamento es caro: en 2012, el costo anual de Fabrazyme fue de aproximadamente US $ 200.000 por paciente, [26] que es inasequible para muchos pacientes en todo el mundo sin suficientes recursos o seguro. La infusión de la preparación enzimática parece ser bien tolerada y eficaz para catabolizar los depósitos de lípidos. [13]
Clínicamente, se percibe generalmente que los dos productos tienen una eficacia similar. Ambos están disponibles en Europa y en muchas otras partes del mundo, pero los costos del tratamiento siguen siendo muy altos. [27] Si bien la evidencia creciente muestra que la terapia enzimática a largo plazo puede detener la progresión de la enfermedad, se debe enfatizar la importancia de las terapias complementarias y la posibilidad de desarrollar una terapia oral impulsa la investigación hacia acompañantes específicos para sitios activos. [14]
Además de estos fármacos, se encuentra en ensayos clínicos un tratamiento de terapia génica, [28] [29] con la tecnología autorizada a AvroBio. [30] Otros tratamientos en investigación incluyen: ERT a base de plantas de Protalix, terapia de reducción de sustrato de Sanofi-Genzyme, ERT bio-mejor de Codexis y una solución de edición de genes de Sangamo. [31]
Tratamiento de órganos específicos
El dolor asociado con la enfermedad de Fabry puede aliviarse parcialmente con la terapia de reemplazo enzimático en algunos pacientes, pero los regímenes de manejo del dolor también pueden incluir analgésicos , anticonvulsivos y antiinflamatorios no esteroides , aunque es mejor evitar estos últimos en la enfermedad renal. La insuficiencia renal que se observa en algunas personas con enfermedad de Fabry a veces requiere hemodiálisis . Las complicaciones cardíacas de la enfermedad de Fabry incluyen ritmos cardíacos anormales , que pueden requerir un marcapasos o un desfibrilador automático implantable , mientras que la miocardiopatía restrictiva que se observa a menudo puede requerir diuréticos . [19]
Pronóstico
La esperanza de vida con la enfermedad de Fabry para los hombres fue de 58,2 años, en comparación con 74,7 años en la población general, y para las mujeres de 75,4 años en comparación con 80,0 años en la población general, según los datos del registro de 2001 a 2008. La causa más común de muerte fue enfermedad cardiovascular, y la mayoría de ellos habían recibido reemplazos de riñón. [32]
Epidemiología
La enfermedad de Fabry es panétnica, pero debido a su rareza, es difícil determinar una frecuencia precisa de la enfermedad. [14] Las incidencias notificadas, que van desde una en 476.000 a una en 117.000 en la población general, pueden subestimar en gran medida la verdadera prevalencia. [14] Las iniciativas de detección de recién nacidos han encontrado una prevalencia inesperadamente alta de la enfermedad, tan alta como uno de cada 3.100 recién nacidos en Italia y han identificado una frecuencia sorprendentemente alta de varones recién nacidos alrededor de uno de cada 1.500 en Taiwán. [14]
Investigar
- Terapia de reemplazo enzimático: reemplazo de la enzima faltante para eliminar los lípidos (GL-3) de las células [16]
- Inhibición de la síntesis de sustrato, también llamada terapia de reducción de sustrato: inhibe la producción del lípido (GL-3) que se acumula en las células [16]
- Terapia de acompañante: utiliza fármacos de molécula pequeña que se unen a la enzima defectuosa y la estabilizan para aumentar la actividad enzimática y la función celular [16]
- Edición de genes: tecnología que potencialmente puede cortar y reparar un gen roto en una célula [16]
- Terapia génica: modifica genéticamente las células afectadas para producir la enzima faltante. [dieciséis]
Historia
La enfermedad de Fabry fue descrita por primera vez por el dermatólogo Johannes Fabry [2] y el cirujano William Anderson [3] de forma independiente en 1898. [4] Se reconoció que se debía al almacenamiento anormal de lípidos en 1952. En la década de 1960, el patrón de herencia se estableció como estar ligado al cromosoma X, así como el defecto molecular responsable de provocar la acumulación de glicolípidos. [4]
Ken Hashimoto publicó su artículo clásico sobre sus hallazgos microscópicos electrónicos en la enfermedad de Fabry en 1965. [33] [34]
El primer tratamiento específico para la enfermedad de Fabry se aprobó en 2001. [19] [22]
sociedad y Cultura
- House (" Epic Fail ", sexta temporada, episodio tres) se centra en un paciente con la enfermedad de Fabry.
- Scrubs ("My Catalyst", temporada tres, episodio 12) presenta un diagnóstico de enfermedad de Fabry.
- Crossing Jordan ("No hay lugar como el hogar", temporada dos, episodio uno) presenta a un paciente que murió sufriendo la enfermedad de Fabry.
- The Village (drama coreano): "Achiara's Secret" [35] presenta a las hijas de un violador en serie que se encuentran porque comparten la enfermedad de Fabry.
- Doctor John (drama coreano): En el episodio dos, a un prisionero se le diagnostica la enfermedad de Fabry.
- En Lincoln Rhyme: Hunt for the Bone Collector , un imitador del Bone Collector titular tiene la enfermedad de Fabry y se lleva a Galafold , lo que permite a los detectives conocer su identidad.
- Partners for Justice 2 (drama coreano), presenta al Doctor K, quien sufría de la enfermedad de Fabry.
Ver también
- Migalastat
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- Página de información sobre la enfermedad de Fabry en NINDS
- Enfermedad de Fabry en NLM Genetics Home Reference