La resistencia genética humana a la malaria se refiere a cambios heredados en el ADN de los seres humanos que aumentan la resistencia a la malaria y dan como resultado una mayor supervivencia de los individuos con esos cambios genéticos. La existencia de estos genotipos probablemente se deba a la presión evolutiva ejercida por los parásitos del género Plasmodium que causan la malaria. Dado que la malaria infecta a los glóbulos rojos , estos cambios genéticos suelen ser alteraciones de moléculas esenciales para la función de los glóbulos rojos (y, por lo tanto, la supervivencia del parásito), como la hemoglobina.u otras proteínas celulares o enzimas de los glóbulos rojos. Estas alteraciones generalmente protegen a los glóbulos rojos de la invasión de los parásitos Plasmodium o de la replicación de los parásitos dentro del glóbulo rojo.
Estos cambios hereditarios en la hemoglobina u otras proteínas características, que son características críticas y bastante invariantes de la bioquímica de los mamíferos, suelen causar algún tipo de enfermedad hereditaria. Por lo tanto, se les conoce comúnmente por los nombres de los trastornos sanguíneos asociados con ellos, incluida la anemia de células falciformes , la talasemia , la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y otros. Estos trastornos sanguíneos provocan un aumento de la morbilidad y la mortalidad en áreas del mundo donde la malaria es menos prevalente.
Desarrollo de resistencia genética a la malaria.
Los parásitos microscópicos , como los virus, los protozoos que causan la malaria y otros, no pueden replicarse por sí mismos y dependen de un huésped para continuar con sus ciclos de vida. Se replican invadiendo las células de los anfitriones y usurpando la maquinaria celular para replicarse. Finalmente, la replicación descontrolada hace que las células exploten, matando a las células y liberando los organismos infecciosos en el torrente sanguíneo donde pueden infectar otras células. A medida que las células mueren y los productos tóxicos de la replicación del organismo invasivo se acumulan, aparecen los síntomas de la enfermedad. Debido a que este proceso involucra proteínas específicas producidas por el organismo infeccioso así como por la célula huésped, incluso un cambio muy pequeño en una proteína crítica puede hacer que la infección sea difícil o imposible. Tales cambios pueden surgir por un proceso de mutación en el gen que codifica la proteína. Si el cambio está en el gameto, es decir, el espermatozoide o el óvulo que se unen para formar un cigoto que se convierte en un ser humano, se heredará la mutación protectora. Dado que las enfermedades letales matan a muchas personas que carecen de mutaciones protectoras, con el tiempo, muchas personas en regiones donde las enfermedades letales son endémicas llegan a heredar mutaciones protectoras.
Cuando el parásito P. falciparum infecta una célula huésped, altera las características de la membrana de los glóbulos rojos, haciéndola "más pegajosa" a otras células. Los grupos de glóbulos rojos parasitados pueden exceder el tamaño de la circulación capilar, adherirse al endotelio y bloquear la circulación. Cuando estos bloqueos se forman en los vasos sanguíneos que rodean el cerebro, causan hipoxia cerebral , lo que resulta en síntomas neurológicos conocidos como malaria cerebral . Esta afección se caracteriza por confusión, desorientación y, a menudo, coma terminal . Representa el 80% de las muertes por paludismo. Por lo tanto, las mutaciones que protegen contra la infección por malaria y la letalidad representan una ventaja significativa.
La malaria ha ejercido la presión selectiva más fuerte conocida sobre el genoma humano desde el origen de la agricultura en los últimos 10.000 años. [1] [2] Plasmodium falciparum probablemente no pudo afianzarse entre las poblaciones africanas hasta que surgieron comunidades sedentarias más grandes en asociación con la evolución de la agricultura doméstica en África (la revolución agrícola ). Varias variantes hereditarias en los glóbulos rojos se han vuelto comunes en partes del mundo donde la malaria es frecuente como resultado de la selección ejercida por este parásito . [3] Esta selección fue históricamente importante como el primer ejemplo documentado de enfermedad como agente de selección natural en humanos . También fue el primer ejemplo de inmunidad innata genéticamente controlada que opera temprano en el curso de las infecciones, precediendo a la inmunidad adaptativa que ejerce efectos después de varios días. En la malaria, como en otras enfermedades, la inmunidad innata conduce a la inmunidad adaptativa y la estimula .
Las mutaciones pueden tener efectos tanto perjudiciales como beneficiosos, y cualquier mutación individual puede tener ambos. La infecciosidad de la malaria depende de proteínas específicas presentes en las paredes celulares y en otras partes de los glóbulos rojos. Las mutaciones protectoras alteran estas proteínas de manera que las hacen inaccesibles para los organismos de la malaria. Sin embargo, estos cambios también alteran el funcionamiento y la forma de los glóbulos rojos que pueden tener efectos visibles, ya sea abiertamente o mediante el examen microscópico de los glóbulos rojos. Estos cambios pueden afectar la función de los glóbulos rojos de diversas formas que tienen un efecto perjudicial sobre la salud o la longevidad del individuo. Sin embargo, si el efecto neto de la protección contra la malaria supera los otros efectos perjudiciales, la mutación protectora tenderá a retenerse y propagarse de generación en generación.
Estas alteraciones que protegen contra las infecciones por paludismo pero perjudican a los glóbulos rojos generalmente se consideran trastornos sanguíneos, ya que tienden a tener efectos evidentes y perjudiciales. Su función protectora solo ha sido descubierta y reconocida en tiempos recientes. Algunos de estos trastornos se conocen con nombres extravagantes y crípticos como anemia falciforme, talasemia, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, ovalocitosis, eliptocitosis y pérdida del antígeno de Gerbich y del antígeno Duffy. Estos nombres se refieren a diversas proteínas, enzimas y la forma o función de los glóbulos rojos.
Resistencia innata
El potente efecto de la resistencia innata controlada genéticamente se refleja en la probabilidad de supervivencia de los niños pequeños en áreas donde la malaria es endémica. Es necesario estudiar la inmunidad innata en el grupo de edad susceptible (menores de cuatro años), porque en niños mayores y adultos, los efectos de la inmunidad innata se ven opacados por los de la inmunidad adaptativa. También es necesario estudiar poblaciones en las que no se produce el uso aleatorio de medicamentos antipalúdicos . Algunas de las primeras contribuciones sobre la resistencia innata a las infecciones de los vertebrados, incluidos los humanos, se resumen en la Tabla 1.
Año de descubrimiento | Patógeno | Mecanismo de resistencia | Autores |
---|---|---|---|
1954 | P. falciparum | Heterocigoto de células falciformes | Allison [4] |
1975 | P. knowlesi | No expresión del antígeno Duffy en glóbulos rojos | Miller y col. |
1976 | P. vivax | No expresión del antígeno Duffy en glóbulos rojos | Miller y col. [5] |
Es notable que dos de los estudios pioneros fueron sobre la malaria. Los estudios clásicos sobre el receptor Toll en la mosca de la fruta Drosophila [6] se extendieron rápidamente a los receptores tipo Toll en mamíferos [7] y luego a otros receptores de reconocimiento de patrones , que desempeñan un papel importante en la inmunidad innata. Sin embargo, las primeras contribuciones sobre la malaria siguen siendo ejemplos clásicos de resistencia innata, que han resistido la prueba del tiempo.
Mecanismos de protección
Los mecanismos por los cuales los eritrocitos que contienen hemoglobinas anormales, o que son deficientes en G6PD, están parcialmente protegidos contra las infecciones por P. falciparum no se comprenden completamente, aunque no ha habido escasez de sugerencias. Durante la etapa de replicación de la sangre periférica, los parásitos de la malaria tienen una alta tasa de consumo de oxígeno [8] e ingieren grandes cantidades de hemoglobina. [9] Es probable que la HbS en las vesículas endocíticas esté desoxigenada, polimerizada y mal digerida. En los glóbulos rojos que contienen hemoglobinas anormales, o que son deficientes en G6PD, se producen radicales de oxígeno y los parásitos de la malaria inducen estrés oxidativo adicional. [10] Esto puede resultar en cambios en las membranas de los glóbulos rojos, incluida la translocación de la fosfatidilserina a su superficie [ jerga ] , seguida del reconocimiento y la ingestión de macrófagos. [11] Los autores sugieren que es probable que este mecanismo ocurra antes en los glóbulos rojos anormales que en los normales, lo que restringe la multiplicación en los primeros. Además, la unión de las células falciformes parasitadas a las células endoteliales se reduce significativamente debido a una presentación alterada de la proteína 1 de la membrana de los eritrocitos de P. falciparum (PfMP-1). [12] Esta proteína es el principal ligando de citoadherencia y factor de virulencia del parásito en la superficie celular. Durante las últimas etapas de la replicación del parásito, los glóbulos rojos se adhieren al endotelio venoso, y la inhibición de esta unión podría suprimir la replicación.
La hemoglobina falciforme induce la expresión de hemo oxigenasa-1 en las células hematopoyéticas . El monóxido de carbono , un subproducto del catabolismo del hemo por la hemo oxigenasa -1 (HO-1), previene la acumulación de hemo libre circulante después de la infección por Plasmodium , suprimiendo la patogenia del paludismo cerebral experimental. [13] Se han descrito otros mecanismos, como una mayor tolerancia a la enfermedad mediada por HO-1 y la reducción del crecimiento parasitario debido a la translocación del micro-ARN del hospedador en el parásito. [14]
Tipos de resistencia innata
La primera línea de defensa contra la malaria la ejercen principalmente las hemoglobinas anormales y la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Los tres tipos principales de resistencia genética hereditaria ( anemia de células falciformes , talasemias y deficiencia de G6PD ) estaban presentes en el mundo mediterráneo en la época del Imperio Romano .
Anomalías de la hemoglobina
Distribución de hemoglobinas anormales
La malaria no ocurre en los climas más fríos y secos de las tierras altas de las regiones tropicales y subtropicales del mundo. Se han estudiado decenas de miles de personas y no se han encontrado altas frecuencias de hemoglobinas anormales en ninguna población libre de malaria. Las frecuencias de hemoglobinas anormales en diferentes poblaciones varían mucho, pero algunas son indudablemente polimórficas, con frecuencias más altas de lo esperado por mutación recurrente. Ya no hay duda de que la selección del paludismo jugó un papel importante en la distribución de todos estos polimorfismos. Todos estos se encuentran en zonas palúdicas,
- Drepanocitosis: el gen de la HbS asociado con la anemia drepanocítica se distribuye ampliamente en África subsahariana, Oriente Medio y partes del subcontinente indio, donde las frecuencias de portadores oscilan entre el 5% y el 40% o más de la población. Las frecuencias de heterocigotos de células falciformes fueron del 20 al 40% en las áreas palúdicas de Kenia , Uganda y Tanzania . Estudios posteriores de muchos investigadores completaron el panorama. [15] [16] Las altas frecuencias del gen HbS se limitan a un amplio cinturón en África Central , pero excluyen la mayor parte de Etiopía y las tierras altas de África Oriental ; esto se corresponde estrechamente con las áreas de transmisión de la malaria. Las frecuencias de heterocigotos de células falciformes de hasta el 20% también se producen en zonas de la India y Grecia que anteriormente eran muy maláricas.
Las talasemias tienen una alta incidencia en una banda ancha que se extiende desde la cuenca mediterránea y partes de África, a lo largo de Oriente Medio, el subcontinente indio, el sudeste asiático, Melanesia y las islas del Pacífico.
- α-talasemia, que alcanza frecuencias del 30% en partes de África occidental; [17]
- β-talasemia, con frecuencias de hasta el 10% en partes de Italia;
- HbE , que alcanza frecuencias de hasta el 55% en Tailandia y otros países del sudeste asiático; [18] La HbE se encuentra en la mitad oriental del subcontinente indio y en todo el sudeste asiático, donde, en algunas áreas, las tasas de portadores pueden exceder el 60% de la población.
- HbC , que alcanza frecuencias cercanas al 20% en el norte de Ghana y Burkina-Faso. La HbC está restringida a partes de África Occidental y del Norte. [ cita requerida ]
- polimorfismos concurrentes: los heterocigotos dobles para HbS y β-talasemia, y para HbS y HbC, padecen formas variantes de la enfermedad de células falciformes, más leves que la SS pero que probablemente reduzcan la aptitud antes de que el tratamiento moderno estuviera disponible. Como se predijo, estos alelos variantes tienden a ser mutuamente excluyentes en las poblaciones. Existe una correlación negativa entre las frecuencias de HbS y β-talasemia en diferentes partes de Grecia y de HbS y HbC en África Occidental. [19] Cuando no hay interacción adversa de mutaciones, como en el caso de hemoglobinas anormales y deficiencia de G6PD, se esperaría y se encuentra una correlación positiva de estas variantes de alelos en las poblaciones. [19]
Drepanocito
La anemia de células falciformes era el trastorno genético vinculado a una mutación de una proteína específica. Pauling introdujo su concepto fundamentalmente importante de la anemia de células falciformes como una enfermedad molecular de transmisión genética. [20]
La base molecular de la anemia de células falciformes se dilucida finalmente en 1959, cuando Ingram perfeccionó las técnicas de toma de huellas dactilares de péptidos trípticos. A mediados de la década de 1950, una de las formas más novedosas y fiables de separar péptidos y aminoácidos era mediante la enzima tripsina, que escinde las cadenas polipeptídicas degradando específicamente los enlaces químicos formados por los grupos carboxilo de dos aminoácidos, lisina y arginina. Pequeñas diferencias en la hemoglobina A y S darán como resultado pequeños cambios en uno o más de estos péptidos. [21] Para tratar de detectar estas pequeñas diferencias, Ingram combinó los métodos de electroforesis en papel y cromatografía en papel. Mediante esta combinación, creó un método bidimensional que le permitió "tomar huellas digitales" comparativamente de los fragmentos de hemoglobina S y A que obtuvo del digesto de tryspin. Las huellas dactilares revelaron aproximadamente 30 manchas de péptido, había una mancha de péptido claramente visible en la digestión de hemoglobina S que no era obvia en la huella de hemoglobina A. El defecto del gen HbS es una mutación de un solo nucleótido (A a T) del gen de la β-globina que reemplaza el aminoácido ácido glutámico con el aminoácido menos polar valina en la sexta posición de la cadena β. [22]
La HbS tiene una carga negativa más baja a pH fisiológico que la hemoglobina adulta normal. Las consecuencias del simple reemplazo de un aminoácido cargado por un aminoácido neutro hidrófobo son de amplio alcance. Estudios recientes en África occidental sugieren que el mayor impacto de la Hb S parece ser proteger contra la muerte o una enfermedad grave, es decir, anemia profunda o malaria cerebral, mientras que tiene menos efecto sobre la infección per se. Los niños que son heterocigotos para el gen de la anemia drepanocítica tienen solo una décima parte del riesgo de muerte por falciparum, al igual que los que son homocigotos para el gen normal de la hemoglobina. La unión de los eritrocitos falciformes parasitados a las células endoteliales y los monocitos sanguíneos se reduce significativamente debido a una presentación alterada de la proteína 1 de la membrana eritrocitaria de Plasmodium falciparum (PfEMP-1), el principal ligando de citoadherencia del parásito y factor de virulencia en la superficie del eritrocito. [23]
La protección también se deriva de la inestabilidad de la hemoglobina falciforme, que agrupa la proteína integral predominante de la membrana de los glóbulos rojos (llamada banda 3) y desencadena la eliminación acelerada por parte de las células fagocíticas. Los anticuerpos naturales reconocen estos grupos en eritrocitos senescentes. La protección por HbAS implica la mejora no solo de la inmunidad innata sino también adquirida al parásito. [24] La hemoglobina falciforme desnaturalizada prematuramente da como resultado una regulación positiva de los anticuerpos naturales que controlan la adhesión de eritrocitos tanto en la malaria como en la anemia falciforme. [25] Dirigirse a los estímulos que conducen a la activación endotelial constituirá una estrategia terapéutica prometedora para inhibir la adhesión de los eritrocitos falciformes y la vasooclusión. [26]
Esto ha llevado a la hipótesis de que, si bien los homocigotos del gen de la anemia falciforme padecen una enfermedad, los heterocigotos podrían estar protegidos contra la malaria. [27] La malaria sigue siendo un factor selectivo para el rasgo de células falciformes. [28]
Talasemias
Se sabe desde hace mucho tiempo que un tipo de anemia, denominada talasemia , tiene una alta frecuencia en algunas poblaciones mediterráneas, incluidos los griegos y los italianos del sur. El nombre se deriva de las palabras griegas para mar ( thalassa ), que significa mar Mediterráneo y sangre ( haima ). Vernon Ingram merece el crédito por explicar la base genética de diferentes formas de talasemia como un desequilibrio en la síntesis de las dos cadenas polipeptídicas de la hemoglobina. [29]
En la variante mediterránea común, las mutaciones disminuyen la producción de la cadena β (β-talasemia). En la α-talasemia, que es relativamente frecuente en África y varios otros países, la producción de la cadena α de la hemoglobina está alterada y hay una sobreproducción relativa de la cadena β. Los individuos homocigotos para la β-talasemia tienen anemia grave y es poco probable que sobrevivan y se reproduzcan, por lo que la selección contra el gen es fuerte. Los homocigotos para la α-talasemia también padecen anemia y existe cierto grado de selección contra el gen.
Las estribaciones del Himalaya inferior y los valles interiores de Terai o Doon de Nepal e India son altamente palúdicos debido a un clima cálido y a las marismas sostenidas durante la estación seca por el agua subterránea que se filtra desde las colinas más altas. Los gobernantes de Nepal mantuvieron intencionalmente los bosques de paludismo como medida defensiva. Los seres humanos que intentaron vivir en esta zona sufrieron una mortalidad mucho más alta que en las elevaciones más altas o más abajo en la llanura del Ganges más seca . Sin embargo, la gente Tharu había vivido en esta zona el tiempo suficiente para desarrollar resistencia a través de múltiples genes. Los estudios médicos entre la población tharu y no tharu del Terai arrojaron evidencia de que la prevalencia de casos de malaria residual es casi siete veces menor entre los tharu. Se ha establecido que la base de la resistencia es la homocigosidad del gen de la α-talasemia en la población local. [30] La endogamia a lo largo de líneas étnicas y de casta parece haber evitado que estos genes se extendieran más en las poblaciones vecinas. [31]
Eritroides HbC y HbE
Existe evidencia de que las personas con α-talasemia, HbC y HbE tienen algún grado de protección contra el parásito. [17] [32] La hemoglobina C (HbC) es una hemoglobina anormal con sustitución de un residuo de lisina por un residuo de ácido glutámico de la cadena de β-globina, exactamente en la misma posición β-6 que la mutación de HbS. La designación "C" de HbC proviene del nombre de la ciudad donde se descubrió: Christchurch, Nueva Zelanda. Las personas que tienen esta enfermedad, especialmente los niños, pueden tener episodios de dolor abdominal y articular, agrandamiento del bazo e ictericia leve, pero no tienen crisis graves, como ocurre en la anemia de células falciformes. La hemoglobina C es común en áreas palúdicas de África occidental, especialmente en Burkina Faso. En un gran estudio de casos y controles realizado en Burkina Faso en 4.348 sujetos Mossi, la HbC se asoció con una reducción del 29% en el riesgo de malaria clínica en heterocigotos HbAC y del 93% en homocigotos HbCC. La HbC representa una adaptación genética "lenta pero gratuita" a la malaria a través de un polimorfismo transitorio, en comparación con la adaptación policéntrica "rápida pero costosa" a través del polimorfismo equilibrado de la HbS. [33] [34] La HbC modifica la cantidad y distribución del antígeno variante de la proteína 1 de la membrana de eritrocitos de P. falciparum (PfEMP1) en la superficie de los glóbulos rojos infectados y la visualización modificada de las proteínas de la superficie de la malaria reduce la adhesividad del parásito (evitando así la eliminación por bazo) y puede reducir el riesgo de enfermedad grave. [35] [36]
La hemoglobina E se debe a una mutación puntual única en el gen de la cadena beta con una sustitución de glutamato por lisina en la posición 26. Es una de las hemoglobinopatías más prevalentes con 30 millones de personas afectadas. La hemoglobina E es muy común en partes del sudeste asiático. Los eritrocitos de HbE tienen una anomalía de la membrana no identificada que hace que la mayoría de la población de glóbulos rojos sea relativamente resistente a la invasión por P. falciparum . [37]
Otras mutaciones de eritrocitos
Otras mutaciones genéticas además de las anomalías de la hemoglobina que confieren resistencia a la infección por Plasmodia involucran alteraciones de las proteínas antigénicas de la superficie celular , proteínas estructurales de la membrana celular o enzimas involucradas en la glucólisis .
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es una enzima importante en los glóbulos rojos, que metaboliza la glucosa a través de la vía de las pentosas fosfato , una alternativa anabólica a la oxidación catabólica (glucólisis), mientras mantiene un entorno reductor. La G6PD está presente en todas las células humanas pero es particularmente importante para los glóbulos rojos. Dado que los glóbulos rojos maduros carecen de núcleos y ARN citoplásmico , no pueden sintetizar nuevas moléculas de enzimas para reemplazar las que están envejeciendo o con anomalías genéticas. Todas las proteínas, incluidas las enzimas, tienen que durar toda la vida del glóbulo rojo, que normalmente es de 120 días.
En 1956, Alving y sus colegas demostraron que en algunos afroamericanos el fármaco antipalúdico primaquina induce anemia hemolítica y que esos individuos tienen una deficiencia hereditaria de G6PD en los eritrocitos. [38] La deficiencia de G6PD está ligada al sexo y es común en poblaciones mediterráneas, africanas y otras. En los países mediterráneos, estos individuos pueden desarrollar una diátesis hemolítica ( favismo ) después de consumir habas . Las personas con deficiencia de G6PD también son sensibles a varios fármacos además de la primaquina.
La deficiencia de G6PD es la segunda deficiencia enzimática más común en los seres humanos (después de la deficiencia de ALDH2 ) y se estima que afecta a unos 400 millones de personas. [39] Hay muchas mutaciones en este locus, dos de las cuales alcanzan frecuencias del 20% o más en las poblaciones africanas y mediterráneas; estas se denominan mutaciones A y Med. [40] Las variedades mutantes de G6PD pueden ser más inestables que la enzima natural, por lo que su actividad disminuye más rápidamente a medida que los glóbulos rojos envejecen.
Esta cuestión se ha estudiado en poblaciones aisladas donde no se utilizaron medicamentos antipalúdicos en Tanzania, África Oriental [41] y la República de Gambia , África Occidental, siguiendo a niños durante el período en que son más susceptibles a la malaria falciparum . [42] En ambos casos, los recuentos de parásitos fueron significativamente más bajos en personas con deficiencia de G6PD que en aquellas con enzimas de glóbulos rojos normales. La asociación también se ha estudiado en individuos, lo cual es posible porque la deficiencia enzimática está ligada al sexo y las hembras heterocigotas son mosaicos debido a la lionización , donde la inactivación aleatoria de un cromosoma X en ciertas células crea una población de glóbulos rojos deficientes en G6PD que coexisten. con glóbulos rojos normales. Los parásitos de la malaria se observaron con mucha más frecuencia en los glóbulos rojos normales que en las células deficientes en enzimas. [43] Tishkoff y Verelli han publicado un análisis genético evolutivo de la selección palúdica de genes de deficiencia de G6PD. [40] La deficiencia enzimática es común en muchos países que padecen o eran palúdicos anteriormente, pero no en otros lugares.
Deficiencia de PK
La deficiencia de piruvato quinasa (PK), también llamada deficiencia de piruvato quinasa de eritrocitos, es un trastorno metabólico hereditario de la enzima piruvato quinasa. En esta condición, la falta de piruvato quinasa ralentiza el proceso de glucólisis. Este efecto es especialmente devastador en las células que carecen de mitocondrias, porque estas células deben usar la glucólisis anaeróbica como su única fuente de energía porque el ciclo de TCA no está disponible. Un ejemplo son los glóbulos rojos, que en un estado de deficiencia de piruvato quinasa se vuelven rápidamente deficientes en ATP y pueden sufrir hemólisis. Por lo tanto, la deficiencia de piruvato quinasa puede causar anemia hemolítica.
Existe una correlación significativa entre la gravedad de la deficiencia de PK y el grado de protección contra la malaria. [44]
Eliptocitosis
Eliptocitosis: trastorno de la sangre en el que un número anormalmente grande de eritrocitos del paciente son elípticos. Existe mucha variabilidad genética entre los afectados. Hay tres formas principales de eliptocitosis hereditaria: eliptocitosis hereditaria común, eliptocitosis esferocítica y ovalocitosis del sudeste asiático .
Ovalocitosis del sudeste asiático
La ovalocitosis es un subtipo de eliptocitosis y es una afección hereditaria en la que los eritrocitos tienen una forma ovalada en lugar de redonda. En la mayoría de las poblaciones, la ovalocitosis es rara, pero la ovalocitosis del sudeste asiático (SAO) ocurre en hasta el 15% de los pueblos indígenas de Malasia y Papua Nueva Guinea . Se han informado varias anomalías de los eritrocitos SAO, incluido un aumento de la rigidez de los glóbulos rojos y una expresión reducida de algunos antígenos de los glóbulos rojos. [46] La SAO es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína de la banda 3 de eritrocitos . Hay una deleción de los codones 400 a 408 en el gen, lo que lleva a una deleción de 9 aminoácidos en el límite entre los dominios citoplasmático y transmembrana de la proteína de la banda 3. [47] La banda 3 sirve como el principal sitio de unión para el esqueleto de la membrana, una red de proteínas submembrana compuesta de anquirina , espectrina , actina y la banda 4.1 . La banda 3 de ovalocitos se une más estrechamente que la banda 3 normal a la anquirina, que conecta el esqueleto de la membrana al transportador de aniones de la banda 3. Estos defectos cualitativos crean una membrana de glóbulos rojos que es menos tolerante al esfuerzo cortante y más susceptible a la deformación permanente.
La SAO se asocia con la protección contra la malaria cerebral en los niños porque reduce el secuestro de eritrocitos parasitados por P. falciparum en la microvasculatura del cerebro. [48] La adhesión de los glóbulos rojos infectados por P. falciparum al CD36 se ve reforzada por el rasgo SAO protector de la malaria cerebral. Una mayor eficiencia de secuestro a través de CD36 en individuos SAO podría determinar una distribución de órganos diferente de los glóbulos rojos infectados secuestrados. Estos proporcionan una posible explicación de la ventaja selectiva conferida por SAO contra la malaria cerebral. [49]
Negatividad del receptor de antígeno Duffy
Plasmodium vivax tiene una amplia distribución en los países tropicales, pero está ausente o es raro en una gran región de África occidental y central, como se confirmó recientemente mediante la tipificación de especies por PCR. [50] Esta brecha en la distribución se ha atribuido a la falta de expresión del receptor del antígeno Duffy para quimiocinas (DARC) en los glóbulos rojos de muchos africanos subsaharianos. Los individuos Duffy negativos son homocigotos para un alelo DARC, portan una mutación de un solo nucleótido (DARC 46 T → C), que altera la actividad del promotor al interrumpir un sitio de unión para el factor de transcripción del linaje eritroide hGATA1. [ jerga ] [51] En estudios in vitro e in vivo ampliamente citados , Miller et al. informó que el grupo sanguíneo Duffy es el receptor de P. vivax y que la ausencia del grupo sanguíneo Duffy en los glóbulos rojos es el factor de resistencia a P. vivax en personas de ascendencia africana. [5] Esto se ha convertido en un ejemplo bien conocido de resistencia innata a un agente infeccioso debido a la ausencia de un receptor para el agente en las células diana.
Sin embargo, se han acumulado observaciones que muestran que el informe Miller original necesita calificación. En estudios humanos de la transmisión de P. vivax , hay evidencia de la transmisión de P. vivax entre las poblaciones negativas para Duffy en el oeste de Kenia, [52] la región amazónica brasileña , [53] y Madagascar . [54] El pueblo malgache en Madagascar tiene una mezcla de personas Duffy-positivas y Duffy-negativas de diversos orígenes étnicos. [55] El 72% de la población de la isla resultó ser negativo para Duffy. Se encontró positividad para P. vivax en el 8.8% de 476 personas asintomáticas negativas para Duffy, y se encontró paludismo clínico por P. vivax en 17 de esas personas. El genotipado indicó que múltiples cepas de P. vivax estaban invadiendo los glóbulos rojos de personas negativas a Duffy. Los autores sugieren que entre las poblaciones malgaches hay suficientes personas positivas para Duffy para mantener la transmisión de mosquitos y la infección hepática. Más recientemente, se encontraron individuos Duffy negativos infectados con dos cepas diferentes de P. vivax en Angola y Guinea Ecuatorial ; además, se encontraron infecciones por P. vivax tanto en humanos como en mosquitos, lo que significa que se está produciendo una transmisión activa. La frecuencia de dicha transmisión aún se desconoce. [56] Debido a estos diversos informes de diferentes partes del mundo, está claro que algunas variantes de P. vivax se están transmitiendo a humanos que no expresan DARC en sus glóbulos rojos. El mismo fenómeno se ha observado en los monos del Nuevo Mundo. [Nota 1] Sin embargo, DARC todavía parece ser un receptor importante para la transmisión humana de P. vivax .
La distribución de la negatividad de Duffy en África no se correlaciona precisamente con la de la transmisión de P. vivax . [50] Las frecuencias de la negatividad de Duffy son tan altas en África Oriental (por encima del 80%), donde se transmite el parásito, como en África Occidental, donde no lo es. Se desconoce la potencia de P. vivax como agente de selección natural y puede variar de un lugar a otro. La negatividad de DARC sigue siendo un buen ejemplo de resistencia innata a una infección, pero produce una resistencia relativa y no absoluta a la transmisión de P. vivax .
Negatividad del receptor de antígeno de Gerbich
El sistema de antígenos de Gerbich es una proteína de membrana integral del eritrocito y juega un papel funcionalmente importante en el mantenimiento de la forma de los eritrocitos. También actúa como receptor de la proteína de unión a eritrocitos de P. falciparum . Hay cuatro alelos del gen que codifica el antígeno, Ge-1 a Ge-4. Se conocen tres tipos de negatividad del antígeno Ge: Ge-1, -2, -3, Ge-2, -3 y Ge-2, + 3. las personas con el fenotipo relativamente raro Ge-1, -2, -3, son menos susceptibles (~ 60% de la tasa de control) a la invasión por P. falciparum . Estos individuos tienen un subtipo de una condición llamada eliptocitosis hereditaria , caracterizada por eritrocitos de forma ovalada o elíptica.
Otras mutaciones raras de eritrocitos
También se sabe que las mutaciones raras de las proteínas glicoforina A y B median la resistencia a P. falciparum .
Polimorfismos del antígeno leucocitario humano
Los polimorfismos del antígeno leucocitario humano (HLA), comunes en los africanos occidentales pero raros en otros grupos raciales, están asociados con la protección contra el paludismo grave. Este grupo de genes codifica proteínas presentadoras de antígenos de la superficie celular y tiene muchas otras funciones. En África occidental, representan una reducción de la incidencia de la enfermedad tan grande como la variante de hemoglobina de células falciformes. Los estudios sugieren que el polimorfismo inusual de los principales genes del complejo de histocompatibilidad ha evolucionado principalmente a través de la selección natural de patógenos infecciosos.
Los polimorfismos en los loci HLA, que codifican proteínas que participan en la presentación de antígenos, influyen en el curso de la malaria. En África occidental, un antígeno HLA de clase I (HLA Bw53) y un haplotipo HLA de clase II (DRB1 * 13OZ-DQB1 * 0501) se asocian de forma independiente con la protección contra el paludismo grave. [59] Sin embargo, las correlaciones HLA varían, dependiendo de la constitución genética del parásito polimórfico de la malaria, que difiere en diferentes ubicaciones geográficas. [60] [61]
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal
Algunos estudios sugieren que los niveles altos de hemoglobina fetal (HbF) confieren cierta protección contra la malaria falciparum en adultos con persistencia hereditaria de hemoglobina fetal . [62]
Validando la hipótesis de la malaria
El biólogo evolutivo JBS Haldane fue el primero en dar una hipótesis sobre la relación entre la malaria y la enfermedad genética. Presentó por primera vez su hipótesis en el Octavo Congreso Internacional de Genética celebrado en 1948 en Estocolmo sobre un tema "La tasa de mutación de los genes humanos". [63] Formalizó en un artículo técnico publicado en 1949 en el que hizo una declaración profética: "Los corpúsculos de los heterocigotos anémicos son más pequeños de lo normal, y más resistentes a las soluciones hipotónicas. Es al menos concebible que también sean más resistentes a los ataques de los esporozoos que causan la malaria ". [64] Esto se conoció como "hipótesis de la malaria de Haldane", o de manera concisa, la "hipótesis de la malaria". [sesenta y cinco]
El estudio detallado de una cohorte de 1022 niños kenianos que viven cerca del lago Victoria , publicado en 2002, confirmó esta predicción. [66] Muchos niños de las SS aún murieron antes de cumplir un año de edad. Entre los 2 y los 16 meses, se encontró que la mortalidad en los niños con EA era significativamente menor que la de los niños con AA. Esta investigación bien controlada muestra la acción en curso de la selección natural a través de la enfermedad en una población humana.
El análisis de la asociación de todo el genoma (GWA) y el mapeo de asociación de resolución fina es un método poderoso para establecer la herencia de la resistencia a infecciones y otras enfermedades. Se han realizado dos análisis preliminares independientes de la asociación de GWA con malaria falciparum grave en africanos, uno por el Malariagen Consortium en una población de Gambia y el otro por Rolf Horstmann (Instituto Bernhard Nocht de Medicina Tropical, Hamburgo) y sus colegas en una población de Ghana. . En ambos casos, la única señal de asociación que alcanzó significación en todo el genoma fue con el locus HBB que codifica la cadena β de la hemoglobina, que es anormal en la HbS. [67] Esto no implica que la HbS sea el único gen que confiere resistencia innata al paludismo por P. falciparum; Podría haber muchos de estos genes que ejercen efectos más modestos que son difíciles de detectar por GWA debido a los bajos niveles de desequilibrio de ligamiento en las poblaciones africanas. Sin embargo, la misma asociación de GWA en dos poblaciones es una prueba poderosa de que el único gen que confiere una resistencia innata más fuerte al paludismo por P. falciparum es el que codifica la HbS.
Fitness de diferentes genotipos
Las eficacias de diferentes genotipos en una región de África donde hay malaria selección intensa se estimaron por Anthony Allison en 1954. [68] En el Baamba población que vive en la región del bosque de Semliki en Uganda occidental la frecuencia de heterocigotos de células falciformes (AS) es 40 %, lo que significa que la frecuencia del gen falciforme es de 0,255 y el 6,5% de los niños nacidos son homocigotos SS. [Nota 2] Es razonable suponer que hasta que no se dispuso de un tratamiento moderno, las tres cuartas partes de los homocigotos SS no se reprodujeron. Para equilibrar esta pérdida de genes de células falciformes, sería necesaria una tasa de mutación de 1: 10,2 por gen por generación. Esto es aproximadamente 1000 veces mayor que las tasas de mutación medidas en Drosophila y otros organismos y mucho más alta que la registrada para el locus de células falciformes en africanos. [69] Para equilibrar el polimorfismo, Anthony Allison estimó que la aptitud del heterocigoto AS debería ser 1,26 veces mayor que la del homocigoto normal. Los análisis posteriores de las cifras de supervivencia han arrojado resultados similares, con algunas diferencias de un sitio a otro. En gambianos, se estimó que los heterocigotos con AS tienen un 90% de protección contra la anemia grave asociada a P. falciparum y el paludismo cerebral, [59] mientras que en la población luo de Kenia se estimó que los heterocigotos con AS tienen un 60% de protección contra la anemia grave del paludismo. [66] Estas diferencias reflejan la intensidad de la transmisión del paludismo por P. falciparum de una localidad a otra y de una temporada a otra, por lo que los cálculos de aptitud también variarán. En muchas poblaciones africanas, la frecuencia de EA es de aproximadamente el 20%, y una superioridad de aptitud sobre aquellas con hemoglobina normal del orden del 10% es suficiente para producir un polimorfismo estable.
Ver también
- Inmunidad adaptativa
- Vacuna contra la malaria
Notas
- ↑ P. vivax puede transmitirse en monos ardilla ( Saimiri boliviensis y S. sciureus ) y Barnwell et al. [57] han obtenido pruebas de que P. vivax entra enlos glóbulos rojos del mono Saimiri independientemente del grupo sanguíneo Duffy, lo que demuestra que P. vivax tiene una vía alternativa para invadir estas células. La proteína de unión de Duffy que se encuentra en Plasmodia , el único ligando de invasión para DARC, no se une a loseritrocitos de Saimiri, aunque estas células expresan DARC y obviamente se infectan con P. vivax . [58]
- ^ Si la frecuencia del heterocigoto es 0.40, la frecuencia del gen falciforme (q) se puede calcular a partir de la ecuación de Hardy-Weinberg 2q (1-q) = 0,40, de donde q = 0.255 yq 2 , la frecuencia de la anemia falciforme homocigotos -celulares, es 0.065.
Glosario
- actina, ankrin, espectrina : proteínas que son los componentes principales del andamiaje del citoesqueleto dentro del citoplasma de una célula
- aeróbico : utiliza oxígeno para la producción de energía (contraste anaeróbico )
- alelo : una de dos o más formas alternativas de un gen que surgen por mutación
- cadena α / cadena β (hemoglobina): subcomponentes de la molécula de hemoglobina; dos cadenas α y dos cadenas β constituyen la hemoglobina normal (HbA)
- alveolar : perteneciente a los alvéolos, los diminutos sacos de aire en los pulmones
- Aminoácido : cualquiera de los veinte compuestos orgánicos que son subunidades de proteínas en el cuerpo humano.
- anabólico - de o relacionado con la síntesis de moléculas complejas en organismos vivos a partir de moléculas más simples
- junto con el almacenamiento de energía; metabolismo constructivo (contraste catabólico )
- anaeróbico : se refiere a un proceso o reacción que no requiere oxígeno, pero produce energía por otros medios (contraste aeróbico )
- Transportador de aniones (orgánico): moléculas que desempeñan un papel esencial en la distribución y excreción de numerosos productos metabólicos endógenos y aniones orgánicos exógenos.
- antígeno : cualquier sustancia (como inmunógeno o hapteno) ajena al cuerpo que evoca una respuesta inmune, ya sea sola o después de formar un complejo con una molécula más grande (como una proteína) y que es capaz de unirse con un componente (como un anticuerpo). o célula T) del sistema inmunológico
- ATP ( trifosfato de adenosina ): molécula orgánica que contiene enlaces de fosfato de alta energía que se utilizan para transportar energía dentro de una célula.
- catabólico - de o relacionado con la descomposición de moléculas complejas en organismos vivos para formar otras más simples, junto con la liberación de energía; metabolismo destructivo (contraste anabólico )
- quimiocinas : son una familia de pequeñas citocinas o proteínas de señalización secretadas por las células
- codón : una secuencia de tres nucleótidos que especifica qué aminoácido se agregará a continuación durante la síntesis de proteínas
- corpúsculo - nombre obsoleto para glóbulos rojos
- citoadherencia : los glóbulos rojos infectados pueden adherirse a las paredes del velo sanguíneo y a los glóbulos rojos no infectados
- citoplasma : sustancia transparente gelatinosa, principalmente agua, dentro de una célula
- diátesis : una tendencia a sufrir una afección médica particular
- ADN : ácido desoxirribonucleico, el material hereditario del genoma
- Drosophila : una especie de mosca de la fruta utilizada para la experimentación genética debido a la facilidad de reproducción y manipulación de su genoma.
- endocítico : el transporte de materia sólida o líquido a una célula por medio de una vacuola o vesícula recubierta
- endogamia : la costumbre de casarse solo dentro de los límites de una comunidad, clan o tribu local
- endotelial - de o refiriéndose a la delgada superficie interna de los vasos sanguíneos
- Enzima : una proteína que promueve un proceso celular, muy parecido a un catalizador en una reacción química ordinaria.
- Epidemiología : el estudio de la propagación de enfermedades dentro de una población.
- eritrocito - glóbulo rojo, que junto con los leucocitos constituyen el contenido celular de la sangre ( leucocito de contraste )
- eritroide - de o se refiere a eritrocitos, glóbulos rojos
- aptitud (genética): éxito reproductivo libremente que tiende a propagar un rasgo o rasgos (ver selección natural )
- genoma - (en abstracto) todos los rasgos heredables de un organismo; representado por sus cromosomas
- genotipo : la composición genética de una célula, un organismo o un individuo, generalmente con referencia a un rasgo específico
- glucólisis : la descomposición de la glucosa por enzimas, liberando energía
- glicoforina : proteínas transmembrana de los glóbulos rojos
- haplotipo : conjunto de variaciones de ADN, o polimorfismos, que tienden a heredarse juntos.
- Hb (HbC, HbE, HbS, etc.) hemoglobina (polimorfismos de hemoglobina: hemoglobina tipo C, hemoglobina tipo E,
- hemoglobina tipo S)
- hematopoyético (célula madre): las células madre sanguíneas que dan lugar a todas las demás células sanguíneas
- hemo oxigenasa-1 (HO-1) : una enzima que descompone el hemo, la parte no proteica de la hemoglobina que contiene hierro
- hemoglobina : molécula orgánica a base de hierro en los glóbulos rojos que transporta oxígeno y le da a la sangre su color rojo
- hemólisis : ruptura de los glóbulos rojos y liberación de su contenido (citoplasma) en el líquido circundante (p. ej., plasma sanguíneo)
- heterocigoto : posee solo una copia de un gen para un rasgo particular
- homocigoto : posee dos copias idénticas de un gen para un rasgo particular, una de cada padre
- hipotónico : denota una solución de menor presión osmótica que otra solución con la que está en contacto, de modo que ciertas moléculas migrarán desde la región de mayor presión osmótica a la región de menor presión osmótica, hasta que las presiones se igualen
- in vitro : en un tubo de ensayo u otro recipiente de laboratorio; Usualmente usado con respecto a un protocolo de prueba.
- in vivo - en un ser humano (o animal) vivo; Usualmente usado con respecto a un protocolo de prueba.
- leucocito - glóbulo blanco, parte del sistema inmunológico, que junto con los glóbulos rojos, constituyen el componente celular de la sangre ( eritrocito de contraste )
- ligando : una molécula de señal extracelular, que cuando se une a un receptor celular , provoca una respuesta de la célula
- locus (gen o cromosoma): la ubicación específica de un gen o secuencia de ADN o posición en un cromosoma
- macrófago : un glóbulo blanco grande, parte del sistema inmunológico que ingiere partículas extrañas y microorganismos infecciosos
- complejo principal de histocompatibilidad (MHC) : proteínas que se encuentran en la superficie de las células y que ayudan al sistema inmunológico a reconocer sustancias extrañas; también llamado sistema de antígeno leucocitario humano (HLA)
- micro-ARN : un fragmento de ARN celular que evita la producción de una proteína en particular al unirse y destruir el ARN mensajero que habría producido la proteína.
- microvasculatura : vasos sanguíneos muy pequeños
- mitocondrias - orgánulos productores de energía de una célula
- mutación : un cambio espontáneo en un gen, que surge de un error en la replicación del ADN; generalmente se hace referencia a las mutaciones en el contexto de mutaciones heredadas, es decir, cambios en los gametos
- Selección natural : el proceso gradual mediante el cual los rasgos biológicos se vuelven más o menos comunes en una población en función del efecto de los rasgos heredados en el éxito reproductivo diferencial de los organismos que interactúan con su entorno (estrechamente relacionado con la aptitud ).
- nucleótido : moléculas orgánicas que son subunidades de ácidos nucleicos como el ADN y el ARN
- ácido nucleico - una molécula orgánica compleja presente en las células vivas, esp. ADN o ARN, que consta de muchos nucleótidos unidos en una cadena larga.
- Radical de oxígeno : ión altamente reactivo que contiene oxígeno, capaz de dañar los microorganismos y los tejidos normales.
- patogenia : la forma de desarrollo de una enfermedad
- PCR : reacción en cadena de la polimerasa, una reacción enzimática mediante la cual el ADN se replica en un tubo de ensayo para pruebas o análisis posteriores.
- fenotipo : el compuesto de las características o rasgos observables de un organismo, como su morfología
- Plasmodium : el tipo general (género) de los microorganismos protozoarios que causan la malaria, aunque solo algunos de ellos lo hacen.
- polimerizar : para combinar subunidades replicadas en una molécula más larga (generalmente se refiere a materiales sintéticos, pero también a moléculas orgánicas)
- polimorfismo : la aparición de algo en varias formas diferentes, como por ejemplo hemoglobina (HbA, HbC, etc.)
- polipéptido : una cadena de aminoácidos que forma parte de una molécula de proteína
- receptor (superficie celular) : proteínas de membrana integrales especializadas que participan en la comunicación entre la célula y el mundo exterior; los receptores responden a ligandos específicos que se unen a ellos.
- ambiente reductor (celular) - ambiente reductor es aquel en el que se previene la oxidación mediante la eliminación de oxígeno y otros gases o vapores oxidantes, y que puede contener gases reductores activos como hidrógeno, monóxido de carbono y gases que se oxidarían en presencia de oxígeno, como como sulfuro de hidrógeno.
- ARN : ácido ribonucleico, un ácido nucleico presente en todas las células vivas. Su función principal es actuar como mensajero que lleva instrucciones del ADN para controlar la síntesis de proteínas.
- secuestro (biología) - proceso por el cual un organismo acumula un compuesto o tejido (como glóbulos rojos) del medio ambiente
- ligado al sexo : un rasgo asociado con un gen que es portado solo por el padre o la madre (en contraste con el autosómico)
- Esporozoos : una gran clase de protozoos inmóviles estrictamente parásitos, incluidos los plasmodios que causan la malaria.
- Ciclo de TCA: el ciclo del ácido tricarboxílico es una serie de reacciones químicas catalizadas por enzimas que forman una parte clave de la respiración aeróbica en las células.
- translocación (biología celular): movimiento de moléculas de afuera hacia adentro (o viceversa) de una célula
- transmembrana : existente o que se produce a través de una membrana celular
- venoso - de o refiriéndose a las venas
- vesícula : un pequeño orgánulo dentro de una célula, que consta de líquido encerrado por una membrana grasa
- Factores de virulencia : permiten que un agente infeccioso se replique y se disemine dentro de un huésped, en parte, al subvertir o eludir las defensas del huésped.
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Otras lecturas
- Dronamraju KR, Arese P (2006) Paludismo: aspectos genéticos y evolutivos , Springer; Berlina, ISBN 0-387-28294-7 / ISBN 978-0-387-28294-7
- Faye FBK (2009) Resistencia o susceptibilidad a la malaria en los trastornos de los glóbulos rojos , Nova Science Publishers Inc, Nueva York. ISBN 9781606929438
enlaces externos
- Favismo
- Hemoglobinopatías
- La malaria y los glóbulos rojos