La genética del envejecimiento generalmente se refiere a la extensión de la vida asociada con alteraciones genéticas, más que a las enfermedades del envejecimiento acelerado que conducen a la reducción de la esperanza de vida.
La primera mutación que se encontró para aumentar la longevidad en un animal fue el gen de edad 1 en Caenorhabditis elegans . Michael Klass descubrió que la vida útil de C. elegans podría verse alterada por mutaciones, pero Klass creía que el efecto se debía a la reducción del consumo de alimentos ( restricción calórica ). [1] Thomas Johnson demostró más tarde que la extensión de la vida de hasta un 65% se debía a la mutación en sí más que a la restricción calórica, [2] y nombró al gen age-1 con la expectativa de que otros genes que controlan el envejecimiento fueran encontró. La edad-1El gen codifica la subunidad catalítica de la fosfatidilinositol 3-quinasa de clase I (PI3K).
Una década después del descubrimiento de Johnson, Cynthia Kenyon demostró que daf-2 , uno de los dos genes que son esenciales para la formación de larvas de dauer , [3] duplica la esperanza de vida de C. elegans . [4] Kenyon demostró que los mutantes daf-2 , que formarían dauers por encima de 25 ° C (298 K; 77 ° F) evitarían el estado de dauer por debajo de 20 ° C (293 K; 68 ° F) con una vida útil duplicada. . [4] Antes del estudio de Kenyon, se creía comúnmente que la esperanza de vida solo podía aumentarse a costa de una pérdida de capacidad reproductiva, pero los nematodos de Kenyon mantenían una capacidad reproductiva juvenil así como una juventud prolongada en general. Se demostró que la modificación genética posterior (mutación nula en PI3K) de C. elegans prolonga diez veces la vida útil máxima . [5] [6]
Las modificaciones genéticas en otras especies no han logrado una extensión de vida tan grande como se ha visto para C. elegans . La vida útil de Drosophila melanogaster se ha duplicado. [7] Las mutaciones genéticas en ratones pueden aumentar la vida útil máxima a 1,5 veces lo normal y hasta 1,7 veces lo normal cuando se combinan con la restricción de calorías . [8]
En la levadura, se requiere la histona desacetilasa Sir2 dependiente de NAD + para el silenciamiento genómico en tres loci: los loci de apareamiento de la levadura , los telómeros y el ADN ribosómico (ADNr). En algunas especies de levadura, el envejecimiento replicativo puede ser causado parcialmente por recombinación homóloga entre repeticiones de rDNA; La escisión de repeticiones de rDNA da como resultado la formación de círculos de rDNA extracromosómicos (ERC). Estos ERCs replican y preferentemente se segregan a la célula madre durante la división celular, y se cree que resulta en la senescencia celular mediante la titulación de distancia (que compiten por) esenciales factores nucleares . Los ERC no se han observado en otras especies (ni siquiera en todas las cepas de la misma especie de levadura) de levadura (que también muestran senescencia replicativa), y no se cree que los ERC contribuyan al envejecimiento en organismos superiores como los humanos (no se han demostrado acumularse en los mamíferos de manera similar a la levadura). Se ha encontrado ADN circular extracromosómico (ADNcc) en gusanos, moscas y seres humanos. Se desconoce el origen y el papel del ADNcc en el envejecimiento, si lo hay.
A pesar de la falta de una conexión entre el ADN circular y el envejecimiento en organismos superiores, las copias adicionales de Sir2 son capaces de extender la vida útil de gusanos y moscas (aunque, en las moscas, este hallazgo no ha sido replicado por otros investigadores, y el activador de El resveratrol de Sir2 no aumenta de manera reproducible la vida útil en ninguna de las especies. [9] ) No está claro si los homólogos de Sir2 en organismos superiores tienen algún papel en la vida útil, pero se ha demostrado que la proteína SIRT1 humana desacetila p53 , Ku70 y la familia de transcripción forkhead factores . SIRT1 también puede regular acetilatos como CBP / p300 , y se ha demostrado que desacetila residuos de histonas específicos .
RAS1 y RAS2 también afectan el envejecimiento de la levadura y tienen un homólogo humano. Se ha demostrado que la sobreexpresión de RAS2 prolonga la vida útil de la levadura.
Otros genes regulan el envejecimiento de la levadura aumentando la resistencia al estrés oxidativo . La superóxido dismutasa , una proteína que protege contra los efectos de los radicales libres mitocondriales , puede extender la vida útil de la levadura en la fase estacionaria cuando se sobreexpresa.
En organismos superiores, es probable que el envejecimiento se regule en parte a través de la vía insulina / IGF-1. Las mutaciones que afectan la señalización similar a la insulina en gusanos, moscas y el eje de la hormona del crecimiento / IGF1 en ratones se asocian con una vida útil prolongada. En la levadura, la actividad de Sir2 está regulada por la nicotinamidasa PNC1. PNC1 se regula positivamente en la transcripción en condiciones estresantes como la restricción calórica , el choque térmico y el choque osmótico . Al convertir la nicotinamida en niacina , se elimina la nicotinamida, lo que inhibe la actividad de Sir2. Una nicotinamidasa que se encuentra en los seres humanos, conocida como PBEF , puede tener una función similar, y una forma secretada de PBEF conocida como visfatina puede ayudar a regular los niveles séricos de insulina . Sin embargo, no se sabe si estos mecanismos también existen en humanos, ya que existen diferencias obvias en biología entre humanos y organismos modelo.
Se ha demostrado que la actividad de Sir2 aumenta con la restricción de calorías. Debido a la falta de glucosa disponible en las células, hay más NAD + disponible y puede activar Sir2. Se informó que el resveratrol , un estilbenoide que se encuentra en la piel de las uvas rojas , prolonga la vida útil de levaduras, gusanos y moscas (investigadores independientes han demostrado que la duración de la vida útil en moscas y gusanos es irreproducible [9] ). Se ha demostrado que activa Sir2 y, por lo tanto, imita los efectos de la restricción de calorías, si se acepta que la restricción de calorías depende de Sir2.
Según la base de datos GenAge de genes relacionados con el envejecimiento, hay más de 1800 genes que alteran la vida útil de los organismos modelo : 838 en el gusano redondo del suelo ( Caenorhabditis elegans ), 883 en la levadura de panadería ( Saccharomyces cerevisiae ), 170 en la mosca de la fruta ( Drosophila). melanogaster ) y 126 en el ratón ( Mus musculus ). [10]
La siguiente es una lista de genes relacionados con la longevidad a través de la investigación [10] en organismos modelo :
Podospora | Saccharomyces | Caenorhabditis | Drosophila | Mus |
---|---|---|---|---|
grisea | LAG1 | daf-2 | sod1 | Prop-1 |
LAC1 | edad-1 / daf-23 | cat1 | p66shc (no verificado de forma independiente) | |
pozo-1 | Ghr | |||
RAS1 | daf-18 | mes | mclk1 | |
RAS2 | akt-1 / akt-2 | |||
PHB1 | daf-16 | |||
PHB2 | daf-12 | |||
CDC7 | ctl-1 | |||
BUD1 | viejo-1 | |||
RTG2 | spe-26 | |||
RPD3 | clk-1 | |||
HDA1 | mev-1 | |||
SIR2 | ||||
aak-2 | ||||
SIR4-42 | ||||
UTH4 | ||||
YGL023 | ||||
SGS1 | ||||
RAD52 | ||||
FOB1 |
En julio de 2020 , los científicos, utilizando datos biológicos públicos de 1,75 millones de personas con una esperanza de vida conocida en general, identificaron 10 loci genómicos que parecen influir intrínsecamente en la esperanza de vida, la esperanza de vida y la longevidad , de los cuales la mitad no se ha informado previamente con significado para todo el genoma y la mayoría son asociados con enfermedades cardiovasculares , e identifican el metabolismo del hemo como un candidato prometedor para futuras investigaciones en este campo. Su estudio sugiere que es probable que se reduzcan los niveles altos de hierro en la sangre, y que los genes involucrados en el metabolismo del hierro probablemente aumenten los años de vida saludables en los seres humanos. [12] [11]
Ned Sharpless y sus colaboradores demostraron el primer vínculo in vivo entre la expresión de p16 y la vida útil. [13] Encontraron una expresión reducida de p16 en algunos tejidos de ratones con mutaciones que prolongan la vida útil, así como en ratones que tuvieron su vida útil prolongada por la restricción de alimentos. Jan van Deursen y Darren Baker en colaboración con Andre Terzic en la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, proporcionaron la primera evidencia in vivo de un vínculo causal entre la senescencia celular y el envejecimiento al prevenir la acumulación de células senescentes en ratones progeroides BubR1. [14] En ausencia de células senescentes, los tejidos de los ratones mostraron una mejora importante en la carga habitual de trastornos relacionados con la edad. No desarrollaron cataratas , evitaron el desgaste muscular habitual con la edad. Conservaron las capas de grasa en la piel que generalmente se adelgazan con la edad y, en las personas, causan arrugas. Un segundo estudio dirigido por Jan van Deursen en colaboración con un equipo de colaboradores de la Clínica Mayo y la Universidad de Groningen, proporcionó la primera evidencia directa in vivo de que la senescencia celular causa signos de envejecimiento al eliminar las células senescentes de ratones progeroides mediante la introducción de un fármaco inducible gen suicida y luego tratar a los ratones con el fármaco para matar células senescentes de forma selectiva, en lugar de reducir la p16 de todo el cuerpo. [15] Otro estudio de Mayo dirigido por James Kirkland en colaboración con Scripps y otros grupos demostró que los senolíticos, fármacos que se dirigen a las células senescentes, mejoran la función cardíaca y mejoran la reactividad vascular en ratones viejos, alivian la alteración de la marcha causada por la radiación en ratones y retrasan la fragilidad. , disfunción neurológica y osteoporosis en ratones progeroides. El descubrimiento de fármacos senolíticos se basó en un enfoque basado en hipótesis: los investigadores aprovecharon la observación de que las células senescentes son resistentes a la apoptosis para descubrir que las vías de pro-supervivencia están reguladas al alza en estas células. Demostraron que estas vías de supervivencia son el "talón de Aquiles" de las células senescentes que utilizan enfoques de interferencia de ARN, incluidas las vías relacionadas con Bcl-2-, AKT-, p21- y tirosina quinasa. Luego usaron medicamentos que se sabe que se dirigen a las vías identificadas y mostraron que estos medicamentos matan las células senescentes por apoptosis en cultivo y disminuyen la carga de células senescentes en múltiples tejidos in vivo. Es importante destacar que estos medicamentos tuvieron efectos a largo plazo después de una sola dosis, de acuerdo con la eliminación de las células senescentes, en lugar de un efecto temporal que requiere la presencia continua de los medicamentos. Este fue el primer estudio que demostró que la eliminación de células senescentes mejora la función en ratones envejecidos cronológicamente. [dieciséis]
Ver también
- Estrategias para la senescencia insignificante diseñada
Referencias
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enlaces externos
- Human Aging Genomic Resources , una colección de bases de datos y herramientas diseñadas para ayudar a los investigadores a estudiar la genética del envejecimiento humano.
- La base de datos NetAge , una base de datos en línea y herramientas de análisis de redes para la investigación biogerontológica