Los genes Hox juegan un papel enorme en algunos anfibios y reptiles en su capacidad para regenerar extremidades perdidas, especialmente los genes HoxA y HoxD. [1]
Si los procesos involucrados en la formación de tejido nuevo pueden modificarse mediante ingeniería inversa en humanos, es posible que se curen las lesiones de la médula espinal o el cerebro, se reparen los órganos dañados y se reduzcan las cicatrices y la fibrosis después de la cirugía. [2] [3] A pesar de la gran conservación de los genes Hox a través de la evolución, los mamíferos y los humanos específicamente no pueden regenerar ninguna de sus extremidades. Esto plantea la pregunta de por qué los humanos que también poseen un análogo de estos genes no pueden volver a crecer y regenerar las extremidades. Además de la falta de un factor de crecimiento específico , los estudios han demostrado que algo tan pequeño como las diferencias de pares de bases entre anfibios y análogos de Hox humanos juegan un papel crucial en la incapacidad humana para reproducir las extremidades.[4] Las células madre indiferenciadasy la capacidad de tener polaridad en los tejidos es vital para este proceso.
Descripción general
Algunos anfibios y reptiles tienen la capacidad de regenerar las extremidades, los ojos, la médula espinal, el corazón, los intestinos y la mandíbula superior e inferior. El tritón vientre de fuego japonés puede regenerar el cristalino 18 veces durante un período de 16 años y conservar sus propiedades estructurales y funcionales. [5] Las células en el sitio de la lesión tienen la capacidad de no diferenciarse , reproducirse rápidamente y diferenciarse nuevamente para crear una nueva extremidad u órgano.
Los genes Hox son un grupo de genes relacionados que controlan el plan corporal de un embrión a lo largo del eje cabeza-cola. Son responsables de la diferenciación de los segmentos corporales y expresan la disposición de numerosos componentes corporales durante el desarrollo embrionario inicial. [6] Principalmente, estos conjuntos de genes se utilizan durante el desarrollo de planes corporales mediante la codificación de los factores de transcripción que desencadenan la producción de estructuras específicas de segmentos corporales. Además, en la mayoría de los animales, estos genes se disponen a lo largo del cromosoma de forma similar al orden en el que se expresan a lo largo del eje anteroposterior. [7]
Las variantes de los genes Hox se encuentran casi en todos los filo con la excepción de la esponja que usa un tipo diferente de genes de desarrollo. [8] La homología de estos genes es de importante interés para los científicos, ya que pueden tener más respuestas a la evolución de muchas especies . De hecho, estos genes demuestran un grado tan alto de homología que una variante del gen Hox humano, HOXB4 , podría imitar la función de su homólogo en la mosca de la fruta ( Drosophila ). [9] Los estudios sugieren que la regulación y otros genes diana en diferentes especies son en realidad lo que causa una gran diferencia en la diferencia fenotípica entre especies. [10]
Los genes Hox contienen una secuencia de ADN conocida como homeobox que está involucrada en la regulación de patrones de desarrollo anatómico. Contienen una secuencia de ADN específica con el objetivo de proporcionar instrucciones para hacer una cadena de 60 bloques de construcción de proteínas, aminoácidos, que se conocen como homeodominio . [11] La mayoría de las proteínas que contienen homeodominio funcionan como factores de transcripción y fundamentalmente se unen y regulan la actividad de diferentes genes. El homeodominio es el segmento de la proteína que se une a regiones reguladoras precisas de los genes diana. [6] Los genes de la familia homeobox están implicados en una amplia variedad de actividades importantes durante el crecimiento. [11] Estas actividades incluyen dirigir el desarrollo de miembros y órganos a lo largo del eje anteroposterior y regular el proceso por el cual las células maduran para llevar a cabo funciones específicas, un proceso conocido como diferenciación celular . Ciertos genes homeobox pueden actuar como supresores de tumores , lo que significa que ayudan a evitar que las células crezcan y se dividan con demasiada rapidez o de forma incontrolada. [6]
Debido al hecho de que los genes homeobox tienen tantas funciones importantes, las mutaciones en estos genes son responsables de una amplia gama de trastornos del desarrollo. [11] Los cambios en ciertos genes de la homeobox a menudo resultan en trastornos oculares, causan un desarrollo anormal de la cabeza, la cara y los dientes. Además, la actividad aumentada o disminuida de ciertos genes homeobox se ha asociado con varias formas de cáncer más adelante en la vida. [6]
Desarrollo de extremidades
Esencialmente, los genes Hox contribuyen a la especificación de tres componentes principales del desarrollo de las extremidades , incluidos el estilópodo, el zeugopodo y el autópodo. [12] Ciertas mutaciones en los genes Hox pueden conducir potencialmente a pérdidas proximales y / o distales junto con diferentes anomalías. Se han creado tres modelos diferentes para delinear el patrón de estas regiones. [12] La Zona de actividad polarizante (ZPA) en la yema de la extremidad tiene actividad organizadora de patrones mediante la utilización de un gradiente de morfógeno de una proteína llamada Sonic hedgehog (Shh). [12] Sonic hedgehog se activa en la región posterior a través de la expresión temprana de los genes HoxD, junto con la expresión de Hoxb8. Shh se mantiene en la parte posterior a través de un circuito de retroalimentación entre el ZPA y el AER. Shh escinde el complejo represor transcripcional Ci / Gli3 para convertir el factor de transcripción Gli3 en un activador, que activa la transcripción de genes HoxD a lo largo del eje anterior / posterior. [12] Es evidente que diferentes genes Hox son fundamentales para el desarrollo adecuado de las extremidades en diferentes anfibios.
Los investigadores realizaron un estudio dirigido a los genes Hox-9 a Hox-13 en diferentes especies de ranas y otros anfibios. Al igual que un antiguo grupo de tetrápodos con diversos tipos de extremidades, es importante tener en cuenta que los anfibios son necesarios para comprender el origen y la diversificación de las extremidades en diferentes vertebrados terrestres. [11] Se realizó un estudio de PCR ( reacción en cadena de la polimerasa ) en dos especies de cada orden de anfibios para identificar Hox-9 a Hox-13. Se identificaron quince genes Hox posteriores distintos y un retro-pseudogen, y el primero confirma la existencia de cuatro grupos Hox en cada orden de anfibios. [11] No se recuperaron ciertos genes que se esperaba que estuvieran presentes en todos los tetrápodos, basados en el complemento posterior Hox de mamíferos, peces y celacanto. HoxD-12 está ausente en ranas y posiblemente en otros anfibios. Por definición, el autopodio es el segmento distal de una extremidad, que comprende la mano o el pie. Considerando la función de Hox-12 en el desarrollo del autopodio, la pérdida de este gen puede estar relacionada con la ausencia del quinto dedo en ranas y salamandras. [11]
Grupos de hox
Como se mencionó anteriormente, los genes Hox codifican factores de transcripción que regulan los procesos de desarrollo embrionario y post-embrionario. [13] [14] La expresión de los genes Hox está regulada en parte por la estrecha disposición espacial de las regiones de ADN codificantes y no codificantes conservadas . [13] Se considera que el potencial de alteraciones evolutivas en la composición del cúmulo Hox es pequeño entre los vertebrados. Por otro lado, estudios recientes de un pequeño número de taxones de no mamíferos proponen una mayor disimilitud de lo que se consideró inicialmente. [13] A continuación, se analizó la secuenciación de generación de considerables fragmentos genómicos de más de 100 kilobases del tritón oriental ( Notophthalmus viridescens ). Posteriormente, se encontró que la composición de los genes del grupo Hox se conservaba en relación con las regiones ortólogas de otros vertebrados. Además, se encontró que la longitud de los intrones y las regiones intergénicas variaba. [13] En particular, la distancia entre HoxD13 y HoxD11 es mayor en tritones que en regiones ortólogas de especies de vertebrados con grupos Hox expandidos y se predice que excederá la longitud de todos los grupos HoxD (HoxD13-HoxD4) de humanos, ratones y ranas. . [13] Se reconocieron muchas secuencias de ADN recurrentes para los clústeres de newt Hox, contando un enriquecimiento de secuencias de ADN de tipo transposón similar a los fragmentos genómicos no codificantes. Los investigadores encontraron que los resultados sugieren que la expansión del cúmulo Hox y la acumulación de transposones son características comunes de los vertebrados tetrápodos no mamíferos. [13]
Después de la pérdida de una extremidad, las células se juntan para formar un grupo conocido como blastema . [15] Esto parece superficialmente indiferenciado, pero las células que se originaron en la piel luego se convierten en piel nueva, las células musculares en músculo nuevo y las células de cartílago en cartílago nuevo. Solo las células que se encuentran justo debajo de la superficie de la piel son pluripotentes y pueden convertirse en cualquier tipo de célula. [16] Las regiones genómicas de Salamandra Hox muestran elementos de conservación y variedad en comparación con otras especies de vertebrados. Mientras que la estructura y organización de los genes codificantes de Hox se conserva, los grupos de newt Hox muestran variación en las longitudes de los intrones y las regiones intergénicas , y la región HoxD13-11 excede las longitudes de los segmentos ortólogos incluso entre las especies de vertebrados con grupos de Hox expandidos. [13] Los investigadores han sugerido que la expansión HoxD13-11 es anterior a una amplificación del tamaño del genoma de la salamandra basal que ocurrió hace aproximadamente 191 millones de años, porque se conservó en los tres grupos de anfibios existentes. [13] La verificación complementaria apoya la propuesta de que los clústeres de Hox están de acuerdo con la evolución estructural y la variación está presente en las longitudes de los intrones y las regiones intergénicas, un número relativamente alto de secuencias repetitivas y acumulaciones no aleatorias de transposones de ADN en tritones y lagartos . [13] Los investigadores encontraron que la acumulación no aleatoria de transposones similares al ADN posiblemente podría cambiar la codificación del desarrollo al generar motivos de secuencia para el control transcripcional .
En conclusión, los datos disponibles de varios tetrápodos no mamíferos sugieren que la flexibilidad estructural de Hox es la regla, no la excepción. [13] Se cree que esta elasticidad puede permitir variaciones en el desarrollo entre taxones de no mamíferos. Por supuesto, esto es cierto tanto para la embriogénesis como durante el redespliegue de los genes Hox durante los procesos de desarrollo post-embrionarios, como la metamorfosis y la regeneración. [13]
Campos de degradado
Otro fenómeno que existe en modelos animales es la presencia de campos de gradiente en el desarrollo temprano. Más concretamente, esto se ha demostrado en el anfibio acuático: el tritón . Estos "campos de gradiente", como se los conoce en biología del desarrollo , tienen la capacidad de formar los tejidos apropiados para los que están diseñados cuando se introducen o trasplantan células de otras partes del embrión en campos específicos. El primer informe de esto fue en 1934. Originalmente, no se conocía el mecanismo específico detrás de este fenómeno bastante extraño, sin embargo, se ha demostrado que los genes Hox prevalecen detrás de este proceso. Más específicamente, un concepto ahora conocido como polaridad se ha implementado como uno, pero no el único, de los mecanismos que están impulsando este desarrollo.
Los estudios realizados por Oliver y sus colegas en 1988 mostraron que estaban presentes diferentes concentraciones de antígeno XIHbox 1 a lo largo del mesodermo anteroposterior de varios modelos animales en desarrollo. [17] Una conclusión es que esta concentración variada de expresión de proteínas en realidad está causando diferenciación entre varios tejidos y podría ser uno de los culpables de estos llamados "campos de gradiente". [18] Si bien los productos proteicos de los genes Hox están fuertemente involucrados en estos campos y la diferenciación en anfibios y reptiles, hay otros factores de causalidad involucrados. Por ejemplo, se ha demostrado que el ácido retinoico y otros factores de crecimiento desempeñan un papel en estos campos de gradiente. [19]
Referencias
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