El coestimulador de células T inducible es una proteína de punto de control inmunitario que en humanos está codificada por el gen ICOS . [5] [6] [7]
CD278 o ICOS ( inducible T-cell COS timulator) es una molécula coestimuladora de la superfamilia CD28 que se expresa en las células T activadas . Se cree que es importante para las células Th 2 en particular. [8] [9]
La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de receptores de superficie celular CD28 y CTLA-4. Forma homodímeros y desempeña un papel importante en la señalización celular, las respuestas inmunitarias y la regulación de la proliferación celular. [7]
En comparación con las células T vírgenes de tipo salvaje, las células T ICOS-/- activadas con anti- CD3 unido a placa tienen una proliferación y secreción de IL-2 reducidas. [10] El defecto en la proliferación se puede rescatar mediante la adición de IL-2 al cultivo, lo que sugiere que el defecto proliferativo se debe a la secreción de IL-2 mediada por ICOS o a la activación de vías de señalización similares entre ICOS e IL-2. En términos de secreción de citoquinas Th1 y Th2 , las células T ICOS-/- CD4+ activadas in vitro redujeron la secreción de IL-4 , mientras que mantuvieron una secreción de IFN-g similar.secreción. De manera similar, las células T CD4+ purificadas de ratones ICOS-/- inmunizados con la proteína hemocianina de lapa californiana (KLH) en alumbre o adyuvante de Freund completo han atenuado la secreción de IL-4, pero una secreción similar de IFN-g e IL-5 cuando se recuerdan con KLH.
Estos datos son similares a un modelo de hipersensibilidad de las vías respiratorias que muestra una secreción de IL-5 similar, pero una secreción de IL-4 reducida en respuesta a la sensibilización con la proteína Ova, lo que indica un defecto en la secreción de citoquinas Th2, pero no un defecto en la diferenciación de Th1 como la IL-4. e IL-5 son citocinas asociadas a Th2. De acuerdo con las respuestas Th2 reducidas, los ratones ICOS-/- expresaron una formación reducida del centro germinal y títulos de anticuerpos IgG1 e IgE en respuesta a la inmunización.
Los pacientes con ipilimumab expresaron un aumento de las células T ICOS+ en los tejidos tumorales y en la sangre. El aumento sirvió como biomarcador farmacodinámico del tratamiento anti -CTLA-4 . En ratones C57BL/6 de tipo salvaje, el tratamiento anti-CTLA-4 resultó en el rechazo del tumor en 80 a 90 % de los sujetos, pero en ratones dirigidos por genes que eran deficientes para ICOS o su ligando ( ICOSLG ), la eficacia fue menor del 50%. Un estímulo agonista para la vía ICOS durante la terapia anti-CTLA-4 dio como resultado un aumento en la eficacia que fue de cuatro a cinco veces mayor que la de los tratamientos de control. A partir de 2015, los anticuerpos para ICOS no estaban disponibles para pruebas clínicas. [11]