El síndrome de Johanson-Blizzard es un trastorno congénito autosómico recesivo multisistémico poco común, a veces fatal , que presenta un desarrollo anormal del páncreas , la nariz y el cuero cabelludo , con discapacidad intelectual , pérdida auditiva y retraso del crecimiento . [1] A veces se describe como una forma de displasia ectodérmica . [2]
Síndrome de Johanson-Blizzard | |
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Otros nombres | JBS |
El páncreas y su ubicación dentro del sistema digestivo . | |
Especialidad | Genética Médica |
El trastorno se caracteriza especialmente por causar profundos errores de desarrollo y disfunción exocrina del páncreas, y se considera una enfermedad pancreática hereditaria. [3]
Genética
El síndrome de Johanson-Blizzard tiene un patrón de herencia autosómico recesivo resultante de la pérdida de la función (generalmente deletérea como sin sentido , desplazamiento de marco o sitio de empalme ) en el gen Ubiquitina- Proteína Ligasa E3 Componente N- Reconocimiento ( UBR1 ), que codifica un gen específico enzima ubiquitina ligasa . [4] Esto significa que el gen UBR1 defectuoso responsable del trastorno se encuentra en un autosoma , y se requieren dos copias del gen defectuoso (una heredada de cada padre) para nacer con el síndrome de Johanson-Blizzard. Los padres de un individuo con un trastorno autosómico recesivo son portadores de una copia del gen defectuoso, pero por lo general no presentan ningún signo o síntoma del trastorno. [ cita requerida ]
El síndrome de Johanson-Blizzard es el resultado de una o múltiples mutaciones en UBR1 , específicamente en una posición cromosómica fija conocida como locus 15q15.2 o cromosoma 15 humano , región 1 del brazo q , banda 5, subbanda 2. [5] Este gen abarca alrededor de 161 kb (161.000 pares de bases ) de longitud y contiene 47 exones expresados como ARNm . [6] En comparación, el UBR1 de 120 kb de ratón se encuentra en el medio del cromosoma 2 y muestra homología de sintenia (loci co-localizados en el mismo cromosoma) con su contraparte humana a través de sus 50 exones. La proteína también se ha pesó 200-k D en ratones en comparación con 225-kD en Saccharomyces cerevisiae . [6] [5]
UBR1 codifica una de al menos cuatro ligasas de ubiquitina E3 que se superponen funcionalmente de la vía de la regla del extremo N. Esta vía consiste en un sistema proteolítico conservado de proteínas que desestabilizan los residuos N-terminales , lo que significa que UBR1 codifica proteínas con partes degron que envían señales de degradación a la célula, induciendo inestabilidad metabólica. Esta señal específica se llama N-degron, y su conjunto causal de péptidos produce la regla N-end, que relaciona la vida media in vivo de la proteína con la identidad de su residuo N-terminal a través de un sistema de ubiquitina (vía de la regla N-end ). La N-Recognina, también conocida como E3, se une al residuo N-terminal desestabilizador de una proteína sustrato para formar una cadena de miltiubiquitina unida al sustrato. [5]
La conexión directa entre las mutaciones de UBR1 que alteran el sistema de degradación de proteínas y las anomalías clínicas específicas del síndrome de Johanson-Blizzard (síntomas de diagnóstico) aún no se ha determinado, ya que el origen de las posibles variaciones genéticas mutagénicas varía desde solo los alelos padre hasta ambos alelos; y deleciones / duplicaciones de exones únicos o múltiples en los que se deben tener en cuenta los 47 exones de UBR1 al realizar la secuenciación de Sanger y la amplificación de sonda dependiente de ligación multiplex (MLPA), lo que significa que no hay un gen candidato obvio. [7] Sin embargo, la mayoría de ciertas mutaciones de UBR1 predicen codones de terminación de traducción prematuros , con dos mutaciones de sentido erróneo que alteran residuos altamente conservados entre diferentes especies. [6] Una de estas mutaciones sin sentido afecta un motivo conservado importante para la unión del sustrato UBR1 al convertir la histidina en la ubicación 136 en arginina acompañada de una secuencia intermedia. El análisis bidireccional de los 47 exones (incluidas las regiones intrónicas flanqueantes de ~ 20 pb ) revela una mutación homocigótica en el exón 19, donde el nucleótido de treonina sustituye a la cisteína , lo que da como resultado un residuo de serina mal detectado entre las ubicaciones de péptido 698 y 702 completamente conservado en toda la proteína UBR1 (incluso UBR2) de vertebrados. [7] Otra mutación de cisteína a treonina, pero homocigótica por naturaleza sin sentido, también se ha confirmado en pacientes con síndrome de Johanson-Blizzard sin proteína UBR1 funcional, pero los síntomas leves también son comunes en mutaciones sin sentido en al menos una de las dos copias de UBR1 con posible actividad residual del producto génico . [4] 2 Las mutaciones heterocigotas de padres no consanguíneos surgen de la conversión de adenina a guanina en el nucleótido 407, lo que da como resultado una sustitución de histidina 136 por arginina en el sitio donante de empalme. [8] La siguiente mutación sin sentido homocigótica no consanguínea ocurre en la glutamina 513 y se convierte en un codón de parada por una conversión de citosina a timina causada por una transición de citosina a timina en el nucleótido 1537 en el exón 13. [9] Continuando con las mutaciones homocigotas, uno convierte la guanina en adenina , en el intrón 26 que da como resultado la producción de proteína normal residual. [10] La última mutación homocigótica convierte la guanina en adenina en el intrón 12 al omitir el exón 13 a través de un cambio de marco y provocar una terminación prematura. [11] La mutación heterocigótica sin sentido hereditaria materna de cisteína a adenina que da como resultado una tirosina también se ha clasificado en el residuo 1508. [12] Otra mutación heterocigótica sin sentido en la leucina ligada a una arganina en el exón 44 se considera patógena porque la leucina en el residuo 1597 es altamente patógena. conservado entre diferentes especies. Por último, se ha identificado una mutación en el sitio de empalme que interviene en la secuencia que cambia la timina por citosina en el nucleótido 20. [13]
Fisiopatología
El síndrome de Johanson-Blizzard es causado por mutaciones en el gen UBR1 , que codifica una de varias enzimas ubiquitina ligasa de la vía de la regla N-end . [1] [14]
La proteína ubiquitina es una proteína universal expresada " ubicuamente " común a los organismos eucariotas . La ubiquitina juega un papel en la regulación de otras proteínas al etiquetarlas para una eventual degradación por parte de los proteasomas . [15] Este proceso comienza cuando la ubiquitina ligasa une covalentemente una molécula de ubiquitina a la cadena lateral de lisina del sustrato de la proteína diana (la proteína mal plegada, dañada, defectuosa o innecesaria que necesita ser degradada). Esto se repite varias veces sucesivamente formando una cadena de moléculas de ubiquitina, que es un proceso denominado poliubiquitinación. La poliubiquitinación de la proteína diana indica al proteasoma que la descomponga, lo que hace a través de la proteólisis . [15] El sistema ubiquitina-proteasoma juega un papel crucial en la degradación no lisosomal de proteínas intracelulares, y la ubiquitina también puede participar en la modificación de proteínas para realizar ciertas tareas. [15] [16] [17] Tanto la degradación como la modificación de las proteínas dentro de la célula son parte de un esquema regulador más amplio, necesario para procesos celulares como la división celular , la señalización celular , la función del receptor de la superficie celular , la apoptosis , el mantenimiento del ADN , la respuesta inflamatoria y control de la calidad del desarrollo asociado con el ciclo celular y la homeostasis en general. [16] [17]
La degradación de proteínas mediada por ubiquitina se produce a través de la vía de la regla del extremo N. [18] [19] En eucariotas, incluidos los humanos, la vía de la regla del extremo N es parte del sistema de ubiquitina. [18] Compuesto por un código de residuo único altamente selectivo (una secuencia de nucleótidos de un solo aminoácido ), la regla del extremo N sirve como un mecanismo que puede relacionar la estabilidad de una proteína con la identidad del aminoácido en su extremo N (el extremo del polipéptido con un grupo amino , que en el sistema de ubiquitina puede estar involucrado en la desestabilización reactiva de la proteína). [18] [19] [20]
En JBS, las mutaciones en el gen UBR1 alteran, interrumpen o impiden la síntesis de ubiquitina ligasa. [1] [14] En las células acinares pancreáticas, UBR1 se expresa más que en cualquier otro lugar del cuerpo. [1] Se ha establecido que el deterioro del sistema ubiquitina-proteasoma relacionado directamente con la actividad insuficiente de la ubiquitina ligasa es la causa de daño inflamatorio congénito y progresivo, reemplazo de tejido graso, proliferación de tejido conectivo y errores en la inervación de los acinos e islotes, correlacionando a fallas de la destrucción apoptótica normal de células dañadas y malpresencia constitutiva de proteínas. [1] [3] [14] Esto también se aplica a otras áreas afectadas por la expresión deletérea de UBR1 , como el área craneofacial, los sistemas musculoesquelético y nervioso, la dentición y los órganos. [1] [14] [21]
Sin sentido , sin sentido y empalme sitio mutaciones del UBR1 gen de ambos padres se han encontrado con JBS, confirmando la homocigotos naturaleza de la JBS fenotipo . La variabilidad del fenotipo, asociada con la actividad residual de ubiquitina ligasa en algunos pacientes, también se ha atribuido a mutaciones hipomórficas que se encuentran ocasionalmente en cualquiera de los padres portadores. [1] [3] [14] [21] [22] El gen UBR1 se encuentra en el cromosoma 15 humano . [14]
Diagnóstico
Exocrino
El efecto más destacado del síndrome de Johanson-Blizzard es la insuficiencia exocrina pancreática . [1] [23] [24] [14] [25] Diversos grados de disminución de la secreción de lipasas , jugos pancreáticos como tripsina , tripsinógeno y otros, así como malabsorción de grasas y alteraciones de la secreción de glucagón y su respuesta a la hipoglucemia causada por la actividad de la insulina son las principales preocupaciones cuando se diagnostica el síndrome de Johanson-Blizzard. [1] [3] [26] Asociado con errores de desarrollo, apoptosis alterada y daño inflamatorio prenatal y crónico , necrosis y fibrosis de los acinos pancreáticos (grupos de tejido de la glándula exocrina pancreática , donde se produce la secreción de jugo pancreático y enzimas relacionadas ) , la insuficiencia pancreática exocrina en el síndrome de Johanson-Blizzard también puede deberse al reemplazo congénito de los acinos por tejido graso . [1] [3] [26] [27] [28] También se informó el reemplazo casi total de todo el páncreas con tejido graso. Esta es una consecuencia progresiva, a veces fatal, del trastorno. [27]
Endocrino
La insuficiencia endocrina del páncreas ocurre con el síndrome de Johanson-Blizzard, aunque a veces es menos común y menos pronunciada que los efectos más prominentes sobre la función exocrina. [1] Los islotes de Langerhans son conductos en el páncreas donde tiene lugar la actividad endocrina, como la liberación de hormonas glucagón, somatostatina e insulina. La insuficiencia endocrina pancreática en el síndrome de Johanson-Blizzard puede estar asociada con una acumulación de tejido conectivo en las regiones de los islotes, el reemplazo congénito de los islotes con tejido graso o una señalización nerviosa inadecuada a los islotes. [1] [24] [26] [29] [30] La disfunción endocrina del páncreas a menudo resulta en diabetes mellitus . Se han observado tanto resistencia a la insulina como diabetes con el síndrome de Johanson-Blizzard, y se sugiere que la diabetes debe considerarse como una complicación del síndrome de Johanson-Blizzard y su curso. [24] [29]
La producción de líquidos y electrolitos por los conductos se conserva en el páncreas de muchas personas con síndrome de Johanson-Blizzard, así como niveles moderados a normales de bicarbonato funcional . [1]
También se han presentado anomalías endocrinas en otras áreas con el trastorno. Estos incluyen hipotiroidismo , [2] deficiencia de la hormona del crecimiento [1] [26] e hipopituitarismo . [1] Los hallazgos que afectan la función pituitaria en algunos pacientes con síndrome de Johanson-Blizzard han incluido anomalías como la formación de un hamartoma glial (una neoplasia o tumor compuesto de células gliales ) en un lóbulo de la glándula pituitaria , así como el subdesarrollo congénito de la glándula pituitaria. pituitaria anterior . [31] El retraso del crecimiento y la baja estatura asociada ( enanismo ) en el síndrome de Johanson-Blizzard se pueden atribuir a la deficiencia de la hormona del crecimiento causada por una función de la hipófisis anterior disminuida, y la malabsorción de grasas desempeña un papel posterior. [1] [23] [32]
Nasofaríngeo
La malformación primaria aparente con el síndrome de Johanson-Blizzard es la hipoplasia (subdesarrollo) de las alas nasales o " ala de la nariz ". [1] [2] [25] Tanto la hipoplasia como la aplasia (ausencia parcial o completa) del cartílago y tejido estructural en esta área de la nariz, junto con el músculo alae nasi subyacente , son características predominantes del trastorno. Juntas, estas malformaciones dan a la nariz y las fosas nasales una forma y apariencia extrañas. [25] [33]
Neurológico
En la mayoría de los pacientes con síndrome de Johanson-Blizzard hay retraso mental que varía de leve a grave y está relacionado con la naturaleza deletérea del mutágeno conocido responsable del trastorno y sus efectos sobre el sistema nervioso central en desarrollo . [1] [14] [34] Sin embargo, en unos pocos casos del síndrome de Johanson-Blizzard se ha informado de una inteligencia normal y un desarrollo social apropiado para la edad. [30] [34]
Auditivo
Los hallazgos con el oído interno en el síndrome de Johanson-Blizzard explican la presencia de hipoacusia neurosensorial bilateral en la mayoría de los pacientes afectados por el trastorno. Se ha implicado la formación de tejido quístico tanto en la cóclea como en el vestíbulo , con la consiguiente dilatación (ensanchamiento) y malformación de estas delicadas estructuras. [25] [27] [35] Las deformaciones congénitas del hueso temporal y los efectos anatómicos adversos asociados sobre la inervación y el desarrollo del oído interno también contribuyen a este tipo de pérdida auditiva. [35] [36]
Craneofacial
Con JBS se pueden encontrar otras anomalías que afectan el cuero cabelludo, la cabeza , la cara , la mandíbula y los dientes . Estos incluyen: defectos ectodérmicos del cuero cabelludo en la línea media con crecimiento de cabello escaso y con patrones extraños ; [2] [27] aplasia cutis ( piel muy delgada y poco desarrollada ) sobre la cabeza, [37] fontanela agrandada ("punto blando" en la cabeza de los bebés pequeños ), [32] microcefalia ( cráneo de tamaño insuficiente ), [37] prominente frente , [32] ausencia de cejas y pestañas , [32] mongoloid ojo forma, [35] nasolacrimo- cutánea fístulas (esto se refiere a la formación de un paso secundario anormal, ya sea del conducto lagrimal o saco lagrimal a la superficie de la piel facial , posiblemente secreción de líquido), [27] orejas aplanadas , [32] micrognatismo del maxilar y la mandíbula (subdesarrollo del maxilar superior e inferior, respectivamente), con el maxilar más afectado en algunos casos; [32] [38] [39] hendiduras congénitas de los huesos que rodean la órbita óptica (cuenca del ojo), como el hueso frontal y lagrimal ; [38] y dientes deciduos mal desarrollados ("dientes de leche"), con ausencia de dientes permanentes . [27] [32]
Efectos sobre otros sistemas de órganos
Otras anomalías congénitas, efectos sobre otros órganos y características menos comunes del SBJ incluyen: ano imperforado (oclusión del ano ), [21] reflujo vesicoureteral (inversión del flujo de orina , desde la vejiga hacia los uréteres , hacia el riñones ); [32] duplex del útero y la vagina en las mujeres lactantes, [25] colestasis neonatal del hígado , con cirrosis y la hipertensión portal ( alta presión sanguínea en la vena porta hepática ); [21] miocardiopatía dilatada , [22] dextrocardia (desplazamiento congénito del corazón hacia el lado derecho del tórax ), [1] comunicación interauricular y ventricular ; [1] bajo peso al nacer , [40] retraso del crecimiento , [40] hipotonía (disminución del tono muscular ); [37] hiato sacro (una deficiencia estructural de las vértebras sacras ), [40] cataratas congénitas , [40] y manchas café con leche . [2]
Tratamiento
Si bien no existe cura para el síndrome de Johanson-Blizzard, el tratamiento y el control de síntomas y características específicas del trastorno se aplican y, a menudo, pueden tener éxito. La variabilidad en la gravedad del síndrome de Johanson-Blizzard caso por caso determina los requisitos y la eficacia de cualquier tratamiento seleccionado. [ cita requerida ]
La insuficiencia pancreática y la malabsorción se pueden tratar con terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas , como suplementos de pancrelipasa y otros métodos relacionados. [1]
Las deformidades craneofaciales y esqueléticas pueden requerir corrección quirúrgica, utilizando técnicas que incluyen injertos óseos y procedimientos de osteotomía . [38] La pérdida auditiva neurosensorial se puede manejar con el uso de audífonos y servicios educativos designados para personas con discapacidad auditiva. [30] [35]
La educación especial, los métodos de asesoramiento especializados y la terapia ocupacional diseñados para personas con retraso mental han demostrado ser efectivos, tanto para el paciente como para sus familias. [41] Esto también se considera cuidadosamente para los pacientes con JBS.
Investigar
Los ratones que son viables , fértiles y que carecían de anomalías fenotípicas sustanciales distintas del peso reducido, con disminuciones desproporcionadas en el músculo esquelético y el tejido adiposo, se utilizan por su sensibilidad pancreática a la colecitoquinina del gritogogo mediante la eliminación de UBR1, lo que vincula los circuitos de señalización entre la secreción de enzimas pancreáticas y su fuente. compuesto controlado por la vía de la regla del extremo N, que en última instancia determina la homeostasis pancreática está influenciada por UBR1. [42] [6] Saccharomyces cerevisiae también contiene regiones esenciales para el reconocimiento de los sustratos de la regla del extremo N por la proteína UBR1, así como conejos para péptidos trípticos de reticulocitos a través de la purificación a E3α. [43]
Epónimo
El síndrome de Johanson-Blizzard lleva el nombre de Ann J. Johanson y Robert M. Blizzard , los pediatras que describieron por primera vez el trastorno en un informe de una revista de 1971. [33] [44]
Ver también
- Pancreatitis crónica
- Displasia esquelética
- Lípido
Referencias
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