La diabetes joven de inicio en la madurez ( MODY ) [1] se refiere a cualquiera de las diversas formas hereditarias de diabetes mellitus causadas por mutaciones en un gen autosómico dominante [2] que interrumpe la producción de insulina . MODY a menudo se conoce como diabetes monogénica [3] [4] para distinguirla de los tipos más comunes de diabetes (especialmente tipo 1 y tipo 2 ), que involucran combinaciones más complejas de causas que involucran múltiples genes y factores ambientales. MODY 2 y MODY 3 son las formas más comunes. [5]
Diabetes joven de inicio en la madurez (diabetes monogénica) | |
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Otros nombres | Diabetes monogénica |
Especialidad | Endocrinología |
Signos y síntomas
MODY es el diagnóstico final en el 1-2% de las personas diagnosticadas inicialmente con diabetes. La prevalencia es de 70 a 110 por millón de personas. El 50% de los familiares de primer grado heredarán la misma mutación, lo que les dará un riesgo de por vida superior al 95% de desarrollar MODY ellos mismos. Por este motivo, es importante el diagnóstico correcto de esta afección. Por lo general, los pacientes se presentan con antecedentes familiares importantes de diabetes (de cualquier tipo) y los síntomas comienzan entre la segunda y la quinta década.
Hay dos tipos generales de presentación clínica.
- Algunas formas de MODY producen una hiperglucemia significativa y los signos y síntomas típicos de la diabetes: aumento de la sed y la micción (polidipsia y poliuria).
- Por el contrario, muchas personas con MODY no presentan signos ni síntomas y se les diagnostica ya sea por accidente, cuando se descubre un nivel alto de glucosa durante la prueba por otras razones, o en la detección de familiares de una persona que se descubre que tiene diabetes. El descubrimiento de hiperglucemia leve durante una prueba de tolerancia a la glucosa de rutina para el embarazo es particularmente característico.
Los casos de MODY pueden representar hasta el 5% de los presuntos casos de diabetes tipo 1 y tipo 2 en una gran población clínica. Si bien los objetivos del control de la diabetes son los mismos sin importar el tipo, existen dos ventajas principales de confirmar un diagnóstico de MODY.
- La insulina puede no ser necesaria y puede ser posible cambiar a una persona de inyecciones de insulina a agentes orales sin perder el control glucémico .
- Puede impulsar la detección de familiares y así ayudar a identificar otros casos en miembros de la familia.
Como ocurre con poca frecuencia, se asume inicialmente que muchos casos de MODY son formas más comunes de diabetes: tipo 1 si la paciente es joven y no tiene sobrepeso, tipo 2 si la paciente tiene sobrepeso o diabetes gestacional si la paciente está embarazada. Los tratamientos estándar para la diabetes (insulina para la diabetes tipo 1 y gestacional, y agentes hipoglucemiantes orales para la tipo 2) a menudo se inician antes de que el médico sospeche una forma más inusual de diabetes.
Genética
Algunas fuentes hacen una distinción entre dos formas de diabetes monogenética: MODY y diabetes neonatal. [6] Sin embargo, tienen mucho en común y, a menudo, se estudian juntos.
Heterocigoto
MODY se hereda de forma autosómica dominante y, por tanto, la mayoría de los pacientes tienen otros miembros de la familia con diabetes; la penetrancia difiere entre los tipos (del 40% al 90%).
Tipo | OMIM | Gen / proteína | Descripción |
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MODY 1 | 125850 | factor nuclear de hepatocitos 4α | Debido a una mutación por pérdida de función en el gen HNF4α . 5% -10% de casos. |
MODY 2 | 125851 | glucoquinasa | Debido a cualquiera de varias mutaciones en el gen GCK . 30% -70% de casos. Hiperglucemia leve en ayunas durante toda la vida. Pequeño aumento de la carga de glucosa . Los pacientes no tienden a tener complicaciones de la diabetes y no requieren tratamiento. [7] |
MODY 3 | 600496 | factor nuclear de hepatocitos 1α | Mutaciones del gen HNF1α (un gen homeobox ). 30% -70% de los casos. Tipo de MODY más común en poblaciones con ascendencia europea. [8] Suelen responder a las sulfonilureas . Umbral renal bajo de glucosa. |
MODY 4 | 606392 | factor promotor de insulina-1 | Mutaciones del gen IPF1 homeobox (Pdx1). <1% de casos. Asociado con agenesia pancreática en homocigotos y ocasionalmente en heterocigotos . |
MODY 5 | 137920 | factor nuclear de hepatocitos 1β | Una de las formas menos comunes de MODY, con algunas características clínicas distintivas, que incluyen atrofia del páncreas y varias formas de enfermedad renal . Defecto en el gen beta de HNF-1 . 5% -10% de casos. |
MODY 6 | 606394 | diferenciación neurogénica 1 | Mutaciones del gen del factor de transcripción denominado diferenciación neurogénica 1 . Muy raro: 5 familias registradas hasta la fecha. |
MODY 7 | 610508 | Factor 11 tipo Kruppel | KLF11 se ha asociado con una forma de diabetes [9] que OMIM ha caracterizado como "MODY7" . [10] |
MODY 8 | 609812 | Lipasa dependiente de sales biliares | La CEL se ha asociado con una forma de diabetes [11] que OMIM ha caracterizado como "MODY8" . [12] Es muy raro con cinco familias reportadas hasta la fecha. Se asocia con disfunción pancreática exocrina. |
MODY 9 | 612225 | PAX4 | Pax4 es un factor de transcripción. MODY 9 es una afección médica muy rara. |
MODY 10 | 613370 | EN S | Mutaciones en el gen de la insulina. Suele asociarse con diabetes neonatal. Casos raros <1%. |
MODY 11 | 613375 | BLK | Tirosina quinasa de linfocitos B mutados, que también está presente en las células de los islotes pancreáticos. Muy raro. |
Diabetes mellitus neonatal permanente | 606176 | KCNJ11 y ABCC8 | Una forma de diabetes monogénica recientemente identificada y potencialmente tratable es la diabetes neonatal causada por mutaciones activadoras de los genes ABCC8 o KCNJ11 que codifican subunidades del canal K ATP . <1% de casos. Suelen responder a las sulfonilureas . |
Diabetes mellitus neonatal transitoria | 601410 610374 610582 | ABCC8 | Algunas formas de diabetes de inicio neonatal no son permanentes. <1% de casos. Suelen responder a las sulfonilureas . |
Homocigoto
Por definición, las formas de MODY son autosómicas dominantes y solo requieren un gen anormal para producir la enfermedad; la gravedad de la enfermedad está moderada por la presencia de un segundo alelo normal que presumiblemente funciona normalmente. Sin embargo, se han identificado condiciones que involucran a personas portadoras de dos alelos anormales. [13] Como era de esperar, los defectos combinados (homocigotos) de estos genes son mucho más raros y mucho más graves en sus efectos.
- MODY2: La deficiencia de glucoquinasa homocigótica causa una deficiencia de insulina congénita grave que da como resultado una diabetes mellitus neonatal persistente . Se han notificado alrededor de 6 casos en todo el mundo. Todos han requerido tratamiento con insulina desde poco después del nacimiento. La condición no parece mejorar con la edad.
- MODY4: IPF1 homocigoto da como resultado que el páncreas no se forme. La ausencia congénita del páncreas, denominada agenesia pancreática , implica deficiencia de las funciones endocrinas y exocrinas del páncreas.
Aún no se han descrito mutaciones homocigotas en las otras formas. Aquellas mutaciones para las que no se ha descrito una forma homocigótica pueden ser extremadamente raras, pueden resultar en problemas clínicos que aún no se reconocen como relacionados con el trastorno monogénico, o pueden ser letales para un feto y no dar como resultado un niño viable.
Fisiopatología
Las formas reconocidas de MODY se deben todas a la producción o liberación ineficaz de insulina por las células beta pancreáticas . Varios de los defectos son mutaciones de genes de factores de transcripción . Una forma se debe a mutaciones del gen de la glucoquinasa . Para cada forma de MODY, se han descubierto múltiples mutaciones específicas que implican diferentes sustituciones de aminoácidos . En algunos casos, existen diferencias significativas en la actividad del producto del gen mutante que contribuyen a variaciones en las características clínicas de la diabetes (como el grado de deficiencia de insulina o la edad de aparición). [ cita requerida ]
Diagnóstico
Las siguientes características sugieren la posibilidad de un diagnóstico de MODY en pacientes hiperglucémicos y diabéticos: [14]
- Hiperglucemia leve a moderada (típicamente 130 a 250 mg / dl o 7 a 14 mmol / l) descubierta antes de los 30 años de edad. Sin embargo, cualquier persona menor de 50 años puede desarrollar MODY. [15]
- Un familiar de primer grado con un grado similar de diabetes.
- Ausencia de anticuerpos positivos u otra autoinmunidad (p. Ej., Tiroiditis ) en el paciente y su familia. Sin embargo, Urbanova et al. encontraron que aproximadamente una cuarta parte de los pacientes de MODY de Europa Central son positivos para autoanticuerpos de células de los islotes (GABA e IA2A). Su expresión es transitoria pero muy frecuente. Los autoanticuerpos se encontraron en pacientes con diabetes de inicio tardío y en momentos de control insuficiente de la diabetes. Los autoanticuerpos de células de los islotes están ausentes en MODY en al menos algunas poblaciones (japoneses, británicos). [dieciséis]
- Persistencia de un requerimiento bajo de insulina (p. Ej., Menos de 0,5 u / kg / día) después del período habitual de " luna de miel ".
- Ausencia de obesidad (aunque las personas con sobrepeso u obesidad pueden desarrollar MODY) u otros problemas asociados con la diabetes tipo 2 o el síndrome metabólico (p. Ej., Hipertensión , hiperlipidemia , síndrome de ovario poliquístico ). [17]
- La resistencia a la insulina ocurre muy raramente. [18]
- Enfermedad renal quística en pacientes o familiares cercanos.
- Diabetes neonatal no transitoria o diabetes tipo 1 aparente con inicio antes de los seis meses de edad.
- Adenoma hepático o carcinoma hepatocelular en MODY tipo 3 [19]
- Quistes renales, útero rudimentario o bicorne, aplasia vaginal, ausencia de los conductos deferentes, quistes epidimarios en MODY tipo 5 [20]
El diagnóstico de MODY se confirma mediante pruebas genéticas específicas disponibles a través de laboratorios comerciales.
Clasificación [21]
Formas comunes o bien establecidas de MODY (1% de MODY o mayor) - HNF1A- (MODY3), HNF4A- (MODY1) y GCK- (MODY2), HNF1B- (MODY5), ABCC8- (MODY12), KCNJ11- ( MODY13), INS- (MODY10)
Formas raras de MODY (pocas familias descritas pero evidencia genérica razonable para causar MODY) - NEUROD1- (MODY6), IPF1 / PDX1- (MODY4), CEL- (MODY8), WSF1 y RFX6
Genes reportados como causal de MODY pero evidencia no convincente - BLK- (MODY11), PAX4- (MODY9) y KLF11- (MODY7), APPL1- (MODY14), NKX6-1
Tratamiento
En algunas formas de MODY, el tratamiento estándar es apropiado, aunque ocurren excepciones:
- En MODY2, los agentes orales son relativamente ineficaces, sin embargo, la mayoría de los pacientes se tratan de forma conservadora mediante dieta y ejercicio.
- En MODY1 y MODY3, las sulfonilureas suelen ser muy eficaces, retrasando la necesidad de tratamiento con insulina.
- Las sulfonilureas son eficaces en el K ATP formas de canal de la diabetes de inicio neonatal. El modelo de ratón de diabetes MODY sugirió que el aclaramiento reducido de sulfonilureas está detrás de su éxito terapéutico en pacientes humanos MODY, pero Urbanova et al. encontraron que los pacientes humanos con MODY responden de manera diferente al modelo de ratón y que no hubo una disminución constante en el aclaramiento de sulfonilureas en pacientes HNF1A-MODY y HNF4A-MODY seleccionados al azar. [22]
La hiperglucemia crónica debida a cualquier causa puede eventualmente causar daño a los vasos sanguíneos y las complicaciones microvasculares de la diabetes . Los principales objetivos del tratamiento para las personas con MODY - mantener los niveles de azúcar en sangre lo más cerca posible de lo normal ("buen control glucémico "), mientras se minimizan otros factores de riesgo vascular - son los mismos para todas las formas conocidas de diabetes.
Las herramientas para el manejo son similares para todas las formas de diabetes: análisis de sangre, cambios en la dieta , ejercicio físico , agentes hipoglucemiantes orales e inyecciones de insulina. En muchos casos, estos objetivos se pueden lograr más fácilmente con MODY que con la diabetes de tipo 1 y 2 ordinaria. Algunas personas con MODY pueden requerir inyecciones de insulina para lograr el mismo control glucémico que otra persona puede lograr con una alimentación cuidadosa o un medicamento oral.
Cuando se utilizan agentes hipoglucemiantes orales en MODY, las sulfonilureas siguen siendo la medicación oral de primer recurso. En comparación con los pacientes con diabetes tipo 2, los pacientes con MODY suelen ser más sensibles a las sulfonilureas, por lo que se debe utilizar una dosis más baja para iniciar el tratamiento para evitar la hipoglucemia. Los pacientes con MODY sufren menos a menudo de obesidad y resistencia a la insulina que aquellos con diabetes tipo 2 ordinaria (para quienes los sensibilizadores de insulina como la metformina o las tiazolidindionas a menudo se prefieren a las sulfonilureas).
Epidemiología
Según datos de Sajonia, Alemania, MODY fue responsable del 2,4% de la incidencia de diabetes en niños menores de 15 años. [23]
Historia
El término MODY se remonta a 1964, cuando se consideraba que la diabetes mellitus tenía dos formas principales: inicio juvenil y inicio en la madurez, que correspondían aproximadamente a lo que ahora llamamos tipo 1 y tipo 2. MODY se aplicó originalmente a cualquier niño o joven adulto que tenía hiperglucemia asintomática persistente sin progresión a cetosis diabética o cetoacidosis . En retrospectiva, ahora podemos reconocer que esta categoría cubría una colección heterogénea de trastornos que incluían casos de diabetes hereditaria dominante (el tema de este artículo, todavía llamado MODY en la actualidad), así como casos de lo que ahora llamaríamos diabetes tipo 2 que ocurren en infancia o adolescencia, y algunos tipos aún más raros de hiperglucemia (p. ej., diabetes mitocondrial o insulina mutante ). Muchos de estos pacientes fueron tratados con sulfonilureas con diversos grados de éxito. [ cita requerida ]
El uso actual del término MODY data de un informe de caso publicado en 1974. [24] [25]
Desde la década de 1990, a medida que ha mejorado la comprensión de la fisiopatología de la diabetes, el concepto y el uso de MODY se han perfeccionado y restringido. Ahora se utiliza como sinónimo de defectos monogénicos hereditarios dominantes de la secreción de insulina que ocurren a cualquier edad, y ya no incluye ninguna forma de diabetes tipo 2. [26]
Diverso
MODY no debe confundirse con la diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) , una forma de DM tipo 1, con una progresión más lenta a la dependencia de la insulina que la DM tipo 1 de inicio en el niño, y que ocurre más tarde en la vida.
Referencias
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enlaces externos
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