Las mutaciones neutrales son cambios en la secuencia del ADN que no son ni beneficiosos ni perjudiciales para la capacidad de un organismo para sobrevivir y reproducirse. En genética de poblaciones , las mutaciones en las que la selección natural no afecta la propagación de la mutación en una especie se denominan mutaciones neutrales. Las mutaciones neutrales que son heredables y no están vinculadas a ningún gen seleccionado se perderán o reemplazarán a todos los demás alelos del gen. Esta pérdida o fijación del gen procede de un muestreo aleatorio conocido como deriva genética . Una mutación neutra que está en desequilibrio de ligamiento.con otros alelos que están bajo selección pueden proceder a la pérdida o fijación mediante autostop genético y / o selección de fondo .
Si bien muchas mutaciones en un genoma pueden disminuir la capacidad de un organismo para sobrevivir y reproducirse, también conocida como aptitud , estas mutaciones se seleccionan y no se transmiten a las generaciones futuras. Las mutaciones más comúnmente observadas detectables como variación en la composición genética de organismos y poblaciones parecen no tener un efecto visible sobre la aptitud de los individuos y, por lo tanto, son neutrales. La identificación y el estudio de mutaciones neutrales ha llevado al desarrollo de la teoría neutra de la evolución molecular . La teoría neutral de la evolución molecular es una teoría importante y a menudo controvertida que propone que la mayor parte de la variación molecular dentro y entre especies es esencialmente neutral y no se actúa por selección. Las mutaciones neutrales también son la base para el uso de relojes moleculares para identificar eventos evolutivos como la especiación y las radiaciones adaptativas o evolutivas .
Historia
Charles Darwin comentó sobre la idea de la mutación neutra en su trabajo, planteando la hipótesis de que las mutaciones que no dan una ventaja o desventaja pueden fluctuar o volverse fijas al margen de la selección natural . "Las variaciones que no son ni útiles ni perjudiciales no se verían afectadas por la selección natural, y quedarían como un elemento fluctuante, como tal vez vemos en ciertas especies polimórficas, o finalmente se volverían fijas, debido a la naturaleza del organismo y la naturaleza del condiciones ". Si bien a Darwin se le atribuye ampliamente la introducción de la idea de la selección natural, que fue el foco de sus estudios, también vio la posibilidad de cambios que no beneficiaron o dañaron a un organismo. [1]
La visión de Darwin de que el cambio está impulsado principalmente por rasgos que brindan ventajas fue ampliamente aceptada hasta la década de 1960. [2] Mientras investigaba mutaciones que producen sustituciones de nucleótidos en 1968, Motoo Kimura descubrió que la tasa de sustitución era tan alta que si cada mutación mejoraba la aptitud, la brecha entre el genotipo más adecuado y el típico sería inverosímilmente grande. Sin embargo, Kimura explicó esta rápida tasa de mutación sugiriendo que la mayoría de las mutaciones eran neutrales, es decir, tenían poco o ningún efecto sobre la aptitud del organismo. Kimura desarrolló modelos matemáticos del comportamiento de mutaciones neutrales sujetas a deriva genética aleatoria en poblaciones biológicas. Esta teoría se conoce como la teoría neutra de la evolución molecular. [3]
Dado que la tecnología ha permitido un mejor análisis de los datos genómicos, la investigación ha continuado en esta área. Si bien la selección natural puede fomentar la adaptación a un entorno cambiante, la mutación neutra puede impulsar la divergencia de especies debido a una deriva genética casi aleatoria. [2]
Impacto en la teoría evolutiva
La mutación neutra se ha convertido en parte de la teoría neutra de la evolución molecular, propuesta en la década de 1960. Esta teoría sugiere que las mutaciones neutrales son responsables de una gran parte de los cambios en la secuencia del ADN de una especie. Por ejemplo, la insulina bovina y humana, aunque difieren en la secuencia de aminoácidos, aún pueden realizar la misma función. Por lo tanto, se vio que las sustituciones de aminoácidos entre especies eran neutrales o no impactaban en la función de la proteína. La mutación neutra y la teoría neutra de la evolución molecular no están separadas de la selección natural, sino que se suman a los pensamientos originales de Darwin. Las mutaciones pueden dar una ventaja, crear una desventaja o no hacer una diferencia apreciable en la supervivencia de un organismo. [4]
En la teoría neutra se predijeron varias observaciones asociadas con la mutación neutra, que incluyen: los aminoácidos con propiedades bioquímicas similares deberían sustituirse con más frecuencia que los aminoácidos bioquímicamente diferentes; las sustituciones de bases sinónimos deben observarse con más frecuencia que las sustituciones no sinónimas; los intrones deben evolucionar al mismo ritmo que las mutaciones sinónimos en los exones codificantes ; y los pseudogenes también deberían evolucionar a un ritmo similar. Estas predicciones se han confirmado con la introducción de datos genéticos adicionales desde la introducción de la teoría. [2]
Tipos
Mutación sinónima de bases
Cuando se inserta un nucleótido incorrecto durante la replicación o transcripción de una región codificante, puede afectar la eventual traducción de la secuencia en aminoácidos. Dado que se utilizan múltiples codones para los mismos aminoácidos, un cambio en una sola base aún puede conducir a la traducción del mismo aminoácido. Este fenómeno se denomina degeneración y permite una variedad de combinaciones de codones que conducen a la producción del mismo aminoácido. Por ejemplo, los códigos TCT, TCC, TCA, TCG, AGT y AGC codifican todos para el aminoácido serina . Esto se puede explicar por el concepto de oscilación. Francis Crick propuso esta teoría para explicar por qué moléculas de ARNt específicas podrían reconocer múltiples codones. El área del ARNt que reconoce el codón llamado anticodón puede unirse a múltiples bases intercambiables en su extremo 5 'debido a su libertad espacial. Una quinta base llamada inosina también se puede sustituir en un ARNt y es capaz de unirse con A, U o C. Esta flexibilidad permite cambios en las bases de los codones que conducen a la traducción del mismo aminoácido. [5] El cambio de una base en un codón sin el cambio del aminoácido traducido se denomina mutación sinónima. Dado que el aminoácido traducido sigue siendo el mismo, una mutación sinónima se ha considerado tradicionalmente una mutación neutra. [6] Algunas investigaciones han sugerido que existe un sesgo en la selección de la sustitución de bases en la mutación sinónima. Esto podría deberse a la presión selectiva para mejorar la eficiencia de traducción asociada con la mayoría de los ARNt disponibles o simplemente al sesgo mutacional. [7] Si estas mutaciones influyen en la velocidad de traducción o en la capacidad de un organismo para fabricar proteínas, en realidad pueden influir en la aptitud del organismo afectado. [6]
Propiedades bioquímicas de los aminoácidos | No polar | Polar | Básico | Ácido | Terminación: codón de parada |
1ra base | 2da base | 3ra base | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
T | C | A | GRAMO | ||||||
T | TTT | (Phe / F) Fenilalanina | TCT | (Ser / S) Serina | HACER ENCAJE | (Tyr / Y) Tirosina | TGT | (Cys / C) Cisteína | T |
TTC | TCC | TAC | TGC | C | |||||
TTA | (Leu / L) Leucina | TCA | TAA | Detener ( Ocre ) [B] | TGA | Detener ( ópalo ) [B] | A | ||
TTG [A] | TCG | ETIQUETA | Detener ( ámbar ) [B] | TGG | (Trp / W) Triptófano | GRAMO | |||
C | CTT | CCT | (Pro / P) Prolina | GATO | (His / H) Histidina | CGT | (Arg / R) Arginina | T | |
CTC | CCC | CAC | CGC | C | |||||
CTA | CCA | CAA | (Gln / Q) Glutamina | CGA | A | ||||
CTG [A] | CCG | CAG | CGG | GRAMO | |||||
A | ATT | (Ile / I) Isoleucina | ACTUAR | (Thr / T) Treonina | AAT | (Asn / N) Asparagina | AGT | (Ser / S) Serina | T |
ATC | ACC | CAA | AGC | C | |||||
ATA | ACA | AAA | (Lys / K) Lisina | AGA | (Arg / R) Arginina | A | |||
ATG [A] | (Met / M) Metionina | ACG | AAG | AGG | GRAMO | ||||
GRAMO | GTT | (Val / V) Valina | GCT | (Ala / A) Alanina | REVÓLVER | (Asp / D) Ácido aspártico | GGT | (Gly / G) Glicina | T |
GTC | GCC | GAC | GGC | C | |||||
GTA | GCA | GAA | (Glu / E) Ácido glutámico | GGA | A | ||||
GTG | GCG | MORDAZA | GGG | GRAMO |
- A El codón ATG codifica la metionina y sirve como sitio de inicio: el primer ATG enla región codificante deun ARNmes donde comienza la traducción a proteína. [8]Los otros codones de inicio enumerados por GenBank son raros en eucariotas y generalmente codifican Met / fMet. [9]
- B ^ ^ ^ La base histórica para designar los codones de terminación como ámbar, ocre y ópalo se describe en una autobiografía de Sydney Brenner [10] y en un artículo histórico de Bob Edgar. [11]
Sustitución de aminoácidos neutrales
Si bien la sustitución de una base en un área no codificante de un genoma puede hacer poca diferencia y considerarse neutra, las sustituciones de bases en o alrededor de los genes pueden afectar al organismo. Algunas sustituciones de bases conducen a una mutación sinónima y ninguna diferencia en el aminoácido traducido como se indicó anteriormente. Sin embargo, una sustitución de bases también puede cambiar el código genético de modo que se traduzca un aminoácido diferente. Este tipo de sustitución suele tener un efecto negativo sobre la proteína que se está formando y se eliminará de la población mediante selección purificadora . Sin embargo, si el cambio tiene una influencia positiva, la mutación puede volverse cada vez más común en una población hasta que se convierta en una pieza genética fija de esa población. Los organismos que cambian a través de estas dos opciones comprenden la visión clásica de la selección natural. Una tercera posibilidad es que la sustitución de aminoácidos haga poca o ninguna diferencia positiva o negativa en la proteína afectada. [12] Las proteínas demuestran cierta tolerancia a los cambios en la estructura de los aminoácidos. Esto depende en cierto modo de en qué parte de la proteína tiene lugar la sustitución. Si ocurre en un área estructural importante o en el sitio activo , la sustitución de un aminoácido puede inactivar o cambiar sustancialmente la funcionalidad de la proteína. Las sustituciones en otras áreas pueden ser casi neutrales y variar aleatoriamente con el tiempo. [13]
Identificación y medición de neutralidad
Las mutaciones neutrales se miden en la genética poblacional y evolutiva a menudo observando la variación en las poblaciones. Estos se han medido históricamente mediante electroforesis en gel para determinar las frecuencias de las alozimas . [14] Los análisis estadísticos de estos datos se utilizan para comparar la variación con los valores predichos basados en el tamaño de la población, las tasas de mutación y el tamaño efectivo de la población. Las primeras observaciones que indicaron una heterocigosidad más alta de lo esperado y una variación general dentro de las isoformas de proteínas estudiadas, impulsaron los argumentos sobre el papel de la selección en el mantenimiento de esta variación frente a la existencia de variación a través de los efectos de las mutaciones neutrales que surgen y su distribución aleatoria debido a la deriva genética. [15] [16] [17] La acumulación de datos basados en el polimorfismo observado condujo a la formación de la teoría neutra de la evolución. [15] Según la teoría neutra de la evolución, la tasa de fijación en una población de una mutación neutra estará directamente relacionada con la tasa de formación del alelo neutral. [18]
En los cálculos originales de Kimura, las mutaciones con | 2 N s | <1 o | s | ≤1 / (2N) se definen como neutrales. [15] [17] En esta ecuación, N es el tamaño efectivo de la población y es una medida cuantitativa del tamaño ideal de la población que asume constantes tales como proporciones de sexos iguales y sin emigración, migración, mutación ni selección. [19] De manera conservadora, a menudo se asume que el tamaño efectivo de la población es aproximadamente una quinta parte del tamaño total de la población. [20] s es el coeficiente de selección y es un valor entre 0 y 1. Es una medida de la contribución de un genotipo a la siguiente generación donde un valor de 1 se seleccionaría completamente en contra y no haría ninguna contribución y 0 no se seleccionaría en contra en absoluto. [21] Esta definición de mutación neutra ha sido criticada debido al hecho de que tamaños de población efectivos muy grandes pueden hacer que mutaciones con coeficientes de selección pequeños parezcan no neutrales. Además, las mutaciones con altos coeficientes de selección pueden parecer neutrales en poblaciones muy pequeñas. [17] La hipótesis comprobable de Kimura y otros mostró que el polimorfismo dentro de las especies es aproximadamente el que se esperaría en un modelo evolutivo neutral. [17] [22] [23]
Para muchos enfoques de biología molecular, a diferencia de la genética matemática, generalmente se asume que las mutaciones neutrales son aquellas mutaciones que no causan un efecto apreciable en la función genética. Esta simplificación elimina el efecto de diferencias alélicas menores en la aptitud y evita problemas cuando una selección tiene solo un efecto menor. [17]
Las primeras pruebas convincentes de esta definición de mutación neutra se mostraron a través de las tasas de mutaciones más bajas en partes funcionalmente importantes de genes como el citocromo c frente a partes menos importantes [24] y la naturaleza funcionalmente intercambiable del citocromo c de mamíferos en estudios in vitro. [25] Los pseudogenes no funcionales proporcionan más evidencia del papel de las mutaciones neutrales en la evolución. Se ha demostrado que las tasas de mutación en pseudogenes de globina de mamíferos son mucho más altas que las tasas en genes funcionales. [26] [27] Según la evolución neodarwiniana, tales mutaciones rara vez deberían existir ya que estas secuencias no tienen función y la selección positiva no podría operar. [17]
La prueba de McDonald-Kreitman [28] se ha utilizado para estudiar la selección durante largos períodos de tiempo evolutivo. Esta es una prueba estadística que compara el polimorfismo en sitios neutrales y funcionales y estima en qué fracción de sustituciones se ha actuado mediante selección positiva. [29] La prueba a menudo utiliza sustituciones sinónimas en genes que codifican proteínas como componente neutro; sin embargo, se ha demostrado que las mutaciones sinónimas se encuentran bajo selección purificadora en muchos casos. [30] [31]
Relojes moleculares
Los relojes moleculares se pueden usar para estimar la cantidad de tiempo desde la divergencia de dos especies y para ubicar los eventos evolutivos en el tiempo. [32] Pauling y Zuckerkandl , propusieron la idea del reloj molecular en 1962 basándose en la observación de que el proceso de mutación aleatoria ocurre a una velocidad constante aproximada. Se demostró que las proteínas individuales tienen tasas lineales de cambios de aminoácidos a lo largo del tiempo de evolución. [33] A pesar de la controversia de algunos biólogos que sostienen que la evolución morfológica no procedería a un ritmo constante, se demostró que muchos cambios de aminoácidos se acumulan de manera constante. Kimura y Ohta explicaron estas tasas como parte del marco de la teoría neutral. Se razonó que estas mutaciones eran neutrales, ya que la selección positiva debería ser rara y las mutaciones deletéreas deberían eliminarse rápidamente de una población. [34] Según este razonamiento, la acumulación de estas mutaciones neutrales solo debería estar influenciada por la tasa de mutación. Por lo tanto, la tasa de mutación neutra en organismos individuales debería coincidir con la tasa de evolución molecular en las especies a lo largo del tiempo de evolución. La tasa de mutación neutra se ve afectada por la cantidad de sitios neutros en una proteína o secuencia de ADN frente a la cantidad de mutación en sitios que están funcionalmente restringidos. Al cuantificar estas mutaciones neutrales en proteínas y / o ADN y compararlas entre especies u otros grupos de interés, se pueden determinar las tasas de divergencia. [32] [35]
Los relojes moleculares han causado controversia debido a las fechas que derivan de eventos como las radiaciones explosivas vistas después de eventos de extinción como la explosión del Cámbrico y las radiaciones de mamíferos y aves. Existen dos diferencias en las fechas derivadas de los relojes moleculares y el registro fósil. Si bien algunos paleontólogos sostienen que los relojes moleculares son sistemáticamente inexactos, otros atribuyen las discrepancias a la falta de datos fósiles sólidos y al sesgo en el muestreo. [36] Aunque no sin constancia y discrepancias con el registro fósil, los datos de los relojes moleculares han demostrado cómo la evolución está dominada por los mecanismos de un modelo neutral y está menos influenciada por la acción de la selección natural. [32]
Ver también
- Degeneración de codones
- Mutación silenciosa
Referencias
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enlaces externos
- Prueba estándar y generalizada de McDonald-Kreitman
- Neutralidad y relojes moleculares