Orientia tsutsugamushi (del japonés tsutsuga que significa "enfermedad" y mushi que significa "insecto") es una bacteria transmitida por ácaros que pertenece a la familia Rickettsiaceae y es responsable de una enfermedad llamada tifus de los matorrales en humanos. [1] Es un parásito intracelular natural y obligado de los ácaros pertenecientes a la familia Trombiculidae . [2] [3] Con un genoma de solo 2,0 a 2,7 Mb, tiene las secuencias de ADN más repetidasentre los genomas bacterianos secuenciados hasta ahora. La enfermedad, el tifus de los matorrales, se produce cuando las larvas de ácaros infectados pican accidentalmente a los seres humanos. Indicada principalmente por enfermedades febriles indiferenciadas , la infección puede ser complicada y, a menudo, mortal.
Orientia tsutsugamushi | |
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Especies: | O. tsutsugamushi |
Nombre binomial | |
Orientia tsutsugamushi (Hayashi, 1920) (Ogata, 1929) Tamura et al. , 1995 |
La infección por Orientia tsutsugamushi fue reportada por primera vez en Japón por Hakuju Hashimoto en 1810, y en el mundo occidental por Theobald Adrian Palm en 1878. Naosuke Hayashi la describió por primera vez en 1920, dándole el nombre de Theileria tsutsugamushi . Debido a sus propiedades únicas, que pasó a llamarse Orientia tsutsugamushi en 1995. A diferencia de otras bacterias Gram-negativas bacterias , no se mancha fácilmente con la tinción de Gram , ya que su pared celular está desprovista de lipofosfoglicano y peptidoglicano . Con una proteína de membrana altamente variable, una proteína de 56 kDa, la bacteria puede clasificarse antigénicamente en muchas cepas (subtipos). Las cepas clásicas son Karp (que representa aproximadamente el 50% de todas las infecciones), Gilliam (25%), Kato (menos del 10%), Shimokoshi, Kuroki y Kawasaki. [4] Dentro de cada cepa, existe una enorme variabilidad adicional.
Orientia tsutsugamushi se mantiene naturalmente en la población de ácaros por transmisión de la hembra a sus huevos (transmisión transovárica) y de los huevos a las larvas y luego a los adultos (transmisión transtadial). Las larvas de ácaros, llamadas niguas , son ectoparásitos naturales de los roedores. Los humanos se infectan por contacto accidental con niguas infectadas. Una costra similar a una cicatriz llamada escara es un buen indicador de infección, pero no es omnipresente. La bacteria es endémica del llamado Triángulo de Tsutsugamushi, una región que cubre el Lejano Oriente ruso en el norte, Japón en el este, el norte de Australia en el sur y Afganistán en el oeste. Se estima que ocurren un millón de infecciones anualmente. Los antibióticos como la azitromicina y la doxiciclina son los principales medicamentos recetados; el cloranfenicol y la tetraciclina también son eficaces. El diagnóstico de la infección es difícil y requiere técnicas laboriosas como la prueba de Weil-Felix , la prueba inmunocromatográfica rápida , las pruebas de inmunofluorescencia y la reacción en cadena de la polimerasa . No existe una vacuna para la infección.
Historia
El primer registro de infección por O. tsutsugamushi fue en el siglo III (313 d. C.) en China. [5] Los japoneses también estaban familiarizados con el vínculo entre la infección y los ácaros durante siglos. Le dieron varios nombres como shima-mushi , akamushi (ácaro rojo) o kedani (ácaro peludo) enfermedad del norte de Japón, y más popularmente como tsutsugamushi (de tsutsuga que significa fiebre o daño o enfermedad, y mushi que significa bicho o insecto). El médico japonés Hakuju Hashimoto dio el primer relato médico de la prefectura de Niigata en 1810. Registró la prevalencia de la infección a lo largo de las orillas de los afluentes superiores del río Shinano . [6] El primer informe al mundo occidental fue realizado por Theobald Adrian Palm, médico de la Sociedad Médica Misionera de Edimburgo en Niigata en 1878. Al describir su experiencia de primera mano, Palm escribió:
El verano pasado [es decir, 1877] tuve la oportunidad de observar una enfermedad que, hasta donde yo sé, es peculiar de Japón y aún no ha sido descrita. Ocurre, además, en ciertos distritos bien delimitados, y en una estación particular del año, de modo que las oportunidades de investigarlo no ocurren con frecuencia. Se la conoce aquí como shima-mushi , o enfermedad de los insectos de las islas, y recibe ese nombre de la creencia de que es causada por la picadura o picadura de algún insecto peculiar de ciertas islas del río conocido como Shinagawa, que se vacía a sí mismo. en el mar en Niigata. [7]
La etiología de la enfermedad se desconocía hasta principios del siglo XX. En 1908, Taichi Kitashima y Mikinosuke Miyajima postularon una teoría de los ácaros sobre la transmisión de la enfermedad de tsutsugamushi. [8] En 1915, un zoólogo británico, Stanley Hirst, sugirió que las larvas del ácaro Microtrombidium akamushi (más tarde rebautizado como Leptotrombidium akamushi ) que encontró en las orejas de los ratones de campo podían portar y transmitir la infección. [9] En 1917, Mataro Nagayo y sus colegas dieron la primera descripción completa de las etapas de desarrollo como huevo, ninfa, larva y adulto del ácaro. También afirmaron que solo las larvas muerden a los mamíferos y, por lo tanto, son los únicos portadores de los parásitos. [10] Pero entonces, el agente infeccioso real no se conocía, y generalmente se atribuía a un virus o un protozoo. [11]
El patógeno causante fue identificado por primera vez por Naosuke Hayashi en 1920. Confiado en que el organismo era un protozoo, Hayashi concluyó diciendo: "He llegado a la conclusión de que el virus de la enfermedad es la especie de Piroplasma [protozoo] en cuestión ... Considero que el organismo de la enfermedad de Tsutsugamushi es una especie no descrita hasta ahora y, por sugerencia del Dr. Henry B. Ward, lo designo como Theileria tsutsugamushi ". [12] Al descubrir las similitudes con la bacteria R. prowazekii , Mataro Nagayo y sus colegas dieron una nueva clasificación con el nombre Rickettsia orientalis en 1930. [13] [14] ( R. prowazekii es una bacteria causante de tifus epidémico descubierto por primera vez por American los médicos Howard Taylor Ricketts y Russell M. Wilder en 1910, y descrito por un médico brasileño Henrique da Rocha Lima en 1916. [15] )
La confusión taxonómica se agravó. En 1931, Norio Ogata le dio el nombre de Rickettsia tsutsugamushi , [16] mientras que Rinya Kawamüra y Yoso Imagawa introdujeron de forma independiente el nombre de Rickettsia akamushi . [17] Kawamüra e Imagawa descubrieron que las bacterias se almacenan en las glándulas salivales de los ácaros y que los ácaros se alimentan del líquido corporal (linfático), lo que establece el hecho de que los ácaros transmiten los parásitos durante la alimentación. [18]
Durante más de 60 años no hubo consenso sobre la elección del nombre; tanto R. orientalis como R. tsutsugamushi se utilizaron por igual. Akira Tamura y sus colegas informaron en 1991 de las diferencias estructurales de la bacteria de la especie Rickettsia que justificaban un género separado y propusieron el nombre Orientia tsutsugamushi . [19] Finalmente, en 1995, hicieron una nueva clasificación basada en las propiedades morfológicas y bioquímicas, creando formalmente el nuevo nombre O. tsutsugamushi . [20]
Biología
Orientia tsutsugamushi es una bacteria Gram-negativa y es un parásito permanente (obligado) en los ácaros. Dentro de una sola célula huésped, O. tsutsugamushi se divide rápidamente en muchos individuos, como se muestra en la Figura 1 . Un organismo unicelular, tiene forma ovalada y mide de 0,5 a 0,8 µm de ancho y de 1,2 a 3,0 µm de largo. Debido a la similitud, se clasificó previamente en el género Rickettsia entre otras bacterias, pero luego se le asignó un género separado, Orientia , [20] que comparte (a partir de 2010) solo con Candidatus Orientia chuto . [21] Es más ancha pero más corta que otras bacterias rickettsiales, que tienen forma de bastoncillo y miden en promedio 0,25 a 0,3 µm de ancho y 0,8 a 1 µm de largo. [22] Durante la reproducción, se divide (por fisión binaria ) en dos células hijas por el proceso de gemación. Mientras experimenta la gemación, se acumula en la superficie de la célula huésped, a diferencia de otras bacterias. Un ciclo completo de brotación tarda de 9 a 18 horas. [23]
La estructura de O. tsutsugamushi (revelada por microscopía electrónica de transmisión ) se muestra en la Figura 2 . La bacteria está rodeada por una pared celular en el exterior y una membrana celular en el interior. El recubrimiento celular absorbe manchas como las de Giemsa y Gimenez . Aunque su pared celular tiene una doble capa bacteriana clásica, su valva exterior es mucho más gruesa que la interior, que es todo lo contrario en las especies de Rickettsia . [24] Falta una capa de cápsula que forma un halo esférico en otras bacterias. La pared celular es menos rígida debido a la ausencia de peptidoglicano, que por lo demás es característico de las paredes celulares rígidas de otras bacterias. Los lipofosfoglicanos bacterianos clásicos como el ácido murámico , la glucosamina , los ácidos grasos hidroxi, la heptosa y el ácido 2-ceto-3-desoxioctónico también están ausentes en la pared celular. Debido a la ausencia de peptidoglicano , la bacteria es naturalmente resistente a todos los antibióticos β-lactámicos (como la penicilina ), a los que las especies de Rickettsia son normalmente sensibles. [25] Su genoma carece totalmente de los genes para la síntesis de lipofosfoglicanos, pero contiene algunos de los del peptidoglicano. Faltan genes importantes esenciales para la síntesis de peptidoglicanos como alr , dapF y PBP1 : alr codifica una enzima L-alanina racemasa, que convierte L-alanina en D-alanina en el primer paso de la ruta de síntesis de peptidoglicanos; dapF codifica diaminopimelato epimerasa, que convierte LL-2,6-diaminoheptanodioato (L, L-DAP) en meso-diaminoheptanodioato (meso-DAP); y PBP1 codifica la proteína 1 de unión a penicilina (PBP1), que convierte el lípido II periplásmico en peptidoglicano. Por tanto, la bacteria no puede sintetizar una pared celular típica de peptidoglicano y, en cambio, produce una estructura similar a un peptidoglicano en su superficie. [26] La membrana celular también es químicamente diferente en su composición de proteínas, y esta diferencia da lugar a variaciones de cepas dentro de la propia especie. [27] El citoplasma es claro y muestra ADN y ribosomas distintos.
La bacteria es altamente virulenta, por lo que su aislamiento y cultivo celular se realizan solo en un laboratorio con nivel de bioseguridad 3 . A diferencia de otras bacterias que pueden crecer fácilmente en diferentes medios de cultivo, los rickettsiales solo se pueden cultivar en células vivas. O. tsutsugamushi específicamente se puede cultivar solo en los sacos vitelinos de embriones de pollo en desarrollo y en líneas celulares cultivadas como HeLa , BHK , Vero y L929 . [28] En contraste con las especies de Rickettsia que residen en el núcleo de la célula huésped, O. tsutsugamushi crece principalmente dentro del citoplasma de la célula huésped. [19] Genéticamente, se diferencia de otras Rickettsia en solo un 9%. [29] Aunque la adaptación al parasitismo intracelular obligado entre las bacterias generalmente resulta en un genoma reducido, tiene un tamaño de genoma de aproximadamente 2.0-2.7 Mb dependiendo de las cepas ( Figura 3 ), que es comparativamente más grande que los de otros rickettsiales - dos veces más grande que el de Rickettsia prowazekii , [30] el miembro más conocido. Todo el genoma se distribuye en un solo cromosoma circular. Las secuencias del genoma completo están disponibles solo para las cepas Ikeda y Boryong, ambas de la República de Corea. El genoma de la cepa Ikeda tiene 2.008.987 pares de bases (pb) de longitud y contiene 1.967 genes que codifican proteínas. [31] La cepa Boryong es más grande con 2.127.051 pb y 2.179 genes que codifican proteínas. [32]
La comparación del genoma muestra solo 657 genes centrales entre las diferentes cepas. [33] Con aproximadamente 42-47% de secuencias repetitivas, O. tsutsugamushi tiene el genoma bacteriano secuenciado con mayor repetición hasta 2013. [34] La secuencia de ADN repetida incluye secuencias repetitivas cortas , elementos transponibles (incluidos elementos de secuencia de inserción, miniaturas invertidas -Elementos transponibles repetidos, un intrón del Grupo II ), y un elemento conjugativo e integrativo muy amplificado (ICE) llamado elemento genético amplificado rickettsial (RAGE). [32] RAGE también se encuentra en otras bacterias rickettsiales. En O. tsutsugamushi , sin embargo, RAGE contiene varios genes, incluidos los genes tra típicos de los sistemas de secreción de tipo IV y el gen de la proteína que contiene la repetición de anquirina . Las proteínas que contienen repeticiones de anquirina se secretan a través de un sistema de secreción de tipo I hacia la célula huésped. Se desconoce la función precisa del sistema de secreción de tipo IV en O. tsutsugamushi . Puede estar involucrado en la transferencia horizontal de genes entre las diferentes cepas. [1]
Ciclo de vida y transmisión
Orientia tsutsugamushi se transmite naturalmente en la población de ácaros que pertenece al género Leptotrombidium . Puede ser transmitido por una hembra a sus huevos a través del proceso llamado transmisión transovárica, y de los huevos a las larvas y adultos a través del proceso de transmisión transestadial. Por lo tanto, el ciclo de vida bacteriano se mantiene completamente en los ácaros. La infección de roedores y humanos es una transmisión accidental por la picadura de larvas de ácaros y no es necesaria para la reproducción o supervivencia de la bacteria. De hecho, en los humanos, la transmisión se detiene y la bacteria se encuentra en un callejón sin salida. [27] Sin embargo, los ácaros no infectados pueden adquirir la infección de roedores infectados. [35]
En infecciones de roedores y humanos, Leptotrombidium deliense es el vector más común de O. tsutsugamushi . L. pallidum , L. fletcheri y L. scutellare también son portadores en muchos países. Además, L. akamushi es un portador endémico en Japón, L. chiangraiensis y L. imphalum en Tailandia, L. gaohuensis en China y L. arenicola en Malasia e Indonesia. [3] En partes de la India, una especie de ácaro diferente, Schoengastiella ligula también es un vector importante. [36] El ciclo de vida de los ácaros consiste en huevo, prelarva, larva, protoninfa, deutoninfa, tritoninfa y adulto. Las larvas, comúnmente conocidas como niguas ( Figura 4 ), son la única etapa ectoparásita que se alimenta de los fluidos corporales de roedores y otros mamíferos oportunistas. Por lo tanto, son la única etapa en la vida de los ácaros que transmiten la infección. Las ratas salvajes del género Rattus son los principales huéspedes naturales de las niguas. [37] Las niguas se alimentan solo una vez de un huésped mamífero. La alimentación suele tardar de 2 a 4 días. A diferencia de la mayoría de los parásitos, no se alimentan de sangre, sino del líquido corporal a través de los folículos pilosos o los poros de la piel. Poseen un aparato de alimentación especial llamado Stylostome , que es un tubo formado por saliva solidificada. Su saliva puede disolver el tejido del huésped alrededor del sitio de alimentación, por lo que ingieren el tejido licuado. O. tsutsugamushi está presente en las glándulas salivales de los ácaros y se libera en el tejido del huésped durante esta alimentación. [38]
Invasión celular
Orientia tsutsugamushi ataca inicialmente a los mielocitos (glóbulos blancos jóvenes) en el área de inoculación y luego a las células endoteliales que recubren la vasculatura . El proceso de invasión celular se muestra en la Figura 5 . En la circulación sanguínea, se dirige a los fagocitos profesionales ("comedores de células", glóbulos blancos) como las células dendríticas y los macrófagos en todos los órganos como objetivos secundarios. El parásito se adhiere primero a las células diana utilizando proteoglicanos de superficie presentes en la célula huésped y proteínas de superficie bacterianas como la proteína específica de tipo 56 (o antígeno específico de tipo, TSA56) y antígenos de células de superficie (ScaA y ScaC, que son proteínas transportadoras de membrana). . [39] [40] Estas proteínas interactúan con la fibronectina del huésped para inducir la fagocitosis (el proceso de ingerir la bacteria). La capacidad de entrar realmente en la célula huésped depende de la señalización mediada por la integrina y la reorganización del citoesqueleto de actina . [41]
Orientia tsutsugamushi tiene una adaptación especial para sobrevivir en la célula huésped evadiendo la reacción inmune del huésped. Una vez que interactúa con las células huésped, hace que la membrana de la célula huésped forme una burbuja de transporte llamada vesícula recubierta de clatrina mediante la cual se transporta al citoplasma. Dentro del citoplasma, sale de la vesícula (ahora conocida como endosoma ) antes de que el endosoma sea destruido (en el proceso de comer células llamado autofagia ) por los lisosomas . [42] Luego se mueve hacia el núcleo, específicamente en la región perinuclear, donde comienza a crecer y multiplicarse. A diferencia de otras bacterias estrechamente relacionadas que utilizan procesos mediados por actina para el movimiento en el citoplasma (llamado tráfico o transporte intracelular ), O. tsutsugamushi es inusual en el uso de procesos mediados por microtúbulos similares a los empleados por virus como los adenovirus y los virus del herpes simple . Además, el escape ( exocitosis ) de una célula huésped infectada también es inusual. Forma otra vesícula utilizando la membrana de la célula huésped, da lugar a una pequeña yema y se libera de la superficie de la célula huésped mientras aún está encerrada en la vesícula. La bacteria unida a la membrana se forma por interacción entre balsas lipídicas ricas en colesterol y HtrA, una proteína de 47 kDa en la superficie bacteriana. [43] Sin embargo, el proceso de gemación y la importancia de la bacteria unida a la membrana aún no se comprenden.
Son
Orientia tsutsugamushi es una especie de bacteria diversa. Ida A. Bengtson del Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos fue la primera en notar la existencia de diferentes cepas usando la interacción antígeno-anticuerpo ( prueba de fijación del complemento ) en 1944. [44] Ella observó que diferentes cepas tenían un grado variable de virulencia, y que los anticuerpos de los sueros sanguíneos de los pacientes reaccionan de forma cruzada con diferentes cepas. En 1946, estableció que había tres cepas principales (serotipos), a saber, Karp (de Nueva Guinea), Gilliam (de la India) y Seerangay (de la Malaya británica). [45] Akira Shishido describió la cepa Kato, además de Gilliam y Karp, en Japón en 1958. [46] Desde entonces, se reconocen seis cepas antigénicas básicas, a saber, Gilliam, Karp, Kato, Shimokoshi, Kawasaki y Kuroki. Karp es la cepa más abundante y representa aproximadamente el 50% de todas las infecciones. [3] En Corea, la cepa principal es Boryong. [47] A partir de 2009, se han establecido más de 20 cepas diferentes en seres humanos en función de la variación antigénica mediante pruebas serológicas como la fijación del complemento y el ensayo de inmunofluorescencia. [3] El número es mucho mayor si se tienen en cuenta las cepas de roedores y ácaros. Por ejemplo, un estudio en Japón en 1994 informó 32 cepas, 14 de pacientes humanos, 12 de roedores salvajes y 6 de ácaros trombicúlidos. Las diferentes cepas ejercen distintos niveles de virulencia, siendo la más virulenta la KN-3, predominante entre los roedores salvajes. [48] Otro estudio en 1996 informó 40 cepas. [49] Los métodos genéticos han revelado una complejidad aún mayor que la descrita anteriormente (por ejemplo, Gilliam se divide en tipos Gilliam y JG). Debido a las diferencias inmunológicas de los serotipos, es posible la infección simultánea y repetida con diferentes cepas. [50] [51]
Variación antigénica
Orientia tsutsugamushi tiene cuatro proteínas principales de membrana de superficie ( antígenos ) que tienen pesos moleculares de 22 kDa, 47 kDa, 56 kDa y 110 kDa. Un antígeno específico de tipo de 56 kDa (TSA56) es el más importante porque no es producido por ninguna otra bacteria y es responsable de generar la diversidad genética en diferentes cepas. [52] Representa aproximadamente del 10 al 15% de las proteínas celulares totales. Los antígenos de 22 kDa, 47 kDa o 110 kDa no son específicos de la cepa, por lo que TSA56 es el objetivo principal en sofisticadas pruebas de diagnóstico como inmunotransferencia, ELISA y análisis de ADN. [53] La proteína ayuda a la adhesión y entrada de la bacteria a las células del huésped, así como a la evasión de la reacción inmunitaria del huésped. Varía en tamaño de 516 a 540 residuos de aminoácidos entre diferentes cepas, y su gen tiene aproximadamente 1.550 pares de bases de largo. Su gen contiene cuatro regiones hipervariables, lo que indica que sintetiza muchas proteínas antigénicamente diferentes. [49] También hay proteínas de 11 kDa y 60 kDa dentro de la bacteria que son muy similares a GroES y GroEL de la bacteria Escherichia coli , pero no a la de la especie Rickettsia . [54] GroES y GroEL son proteínas de choque térmico que pertenecen a la familia de chaperonas moleculares en bacterias. Los análisis de ADN han demostrado que los genes GroES y GroEL están presentes en O. tsutsugamushi con una ligera variación en diferentes cepas, y producen las proteínas de 11 kDa y 60 kDa. [55]
Enfermedad
Orientia tsutsugamushi causa una enfermedad compleja y potencialmente mortal conocida como tifus de los matorrales. La infección comienza cuando las niguas muerden la piel durante su alimentación. Las bacterias se depositan en el lugar de alimentación (inoculación), donde se multiplican. Causan daño progresivo de los tejidos ( necrosis ), lo que conduce a la formación de una escara en la piel. La necrosis progresa a la inflamación de los vasos sanguíneos, llamada vasculitis . Esto, a su vez, provoca una inflamación de los ganglios linfáticos, denominada linfadenopatía . En unos pocos días, la vasculitis se extiende a varios órganos, incluidos el hígado, el cerebro, los riñones, las meninges y los pulmones. [56] La enfermedad es responsable de casi una cuarta parte de todas las enfermedades febriles (fiebre alta) en áreas endémicas. La mortalidad en casos graves o debido a un tratamiento inadecuado o un diagnóstico erróneo puede llegar al 30-70%. [57] Aproximadamente el 6% de las personas infectadas mueren sin tratamiento y el 1,4% de los pacientes mueren incluso con tratamiento médico. Además, la tasa de muerte puede llegar al 14% con problemas neurológicos y al 24% con disfunción multiorgánica entre los pacientes tratados. [58] En casos de diagnóstico erróneo y fracaso del tratamiento, se desarrollan rápidamente complicaciones sistémicas que incluyen síndrome de dificultad respiratoria aguda , insuficiencia renal aguda, encefalitis , hemorragia gastrointestinal, hepatitis , meningitis , miocarditis , pancreatitis , neumonía , choque séptico , tiroiditis subaguda y órganos múltiples. síndrome de disfunción . [59] Los efectos nocivos que involucran falla orgánica múltiple y deterioro neurológico son difíciles de tratar y pueden causar debilitamiento de por vida o ser directamente fatales. [59] El sistema nervioso central es a menudo afectada y los resultados en varias complicaciones incluyendo cerebelitis , parálisis de los nervios craneales , meningoencefalitis , plexopatía , transversal mielitis , y síndrome de Guillan-Barré . [60] Las tasas de muerte debidas a complicaciones pueden llegar hasta el 14% en las infecciones cerebrales y el 24% en las fallas multiorgánicas. [58] En la India, el tifus de los matorrales se ha convertido en la principal causa del síndrome de encefalitis aguda, que anteriormente fue causado principalmente por una infección viral, la encefalitis japonesa . [61]
Epidemiología
La Organización Mundial de la Salud en 1999 declaró que:
El tifus de los matorrales es probablemente una de las enfermedades febriles menos diagnosticadas y menos notificadas que requieren hospitalización en la región. La ausencia de signos y síntomas definitivos, combinada con una dependencia general de las pruebas serológicas, dificulta la diferenciación del tifus de los matorrales de otras enfermedades febriles comunes como el tifus murino, la fiebre tifoidea y la leptospirosis. [62]
El tifus de los matorrales es históricamente endémico de la región de Asia y el Pacífico, que abarca el Lejano Oriente ruso y Corea en el norte, el norte de Australia en el sur y Afganistán en el oeste, incluidas las islas del Océano Pacífico occidental como Japón, Taiwán, Filipinas. , Papua Nueva Guinea, Indonesia, Sri Lanka y el subcontinente indio. Esta región geográfica se conoce popularmente como el Triángulo de Tsutsugamushi, como se muestra en la Figura 6 . [56] Sin embargo, se ha extendido a África, Europa y América del Sur. [63] Se estima que mil millones de personas están en riesgo de infección en cualquier momento y un promedio de un millón de casos ocurren cada año en el Triángulo de Tsutsugamushi. [38] La carga del tifus de los matorrales en las zonas rurales de Asia es enorme, y representa hasta el 20% de las enfermedades febriles en el hospital y la seroprevalencia (infección positiva en los análisis de sangre) en más del 50% de la población. [64] Más de una quinta parte de la población porta los anticuerpos bacterianos, es decir, han sido infectados, en áreas endémicas. Corea del Sur tiene el nivel de incidencia más alto (con 59,7 infecciones por cada 100.000 personas en 2013), seguida de Japón, Tailandia y China en la parte superior de la lista. El grupo de edad de 60 a 69 años tiene el mayor riesgo de infección. Se observa una mayor infección (57,3%) en las mujeres en comparación con los hombres (42,7%). Los agricultores son los más vulnerables y representan el 70% de los casos en China. La enfermedad es más prevalente en las áreas rurales, pero hay un rápido aumento en las áreas urbanas. Por ejemplo, en Corea, la incidencia anual se multiplicó por 21 entre 2003 y 2013 en las áreas metropolitanas. [58]
Diagnóstico
Síntoma
El síntoma principal de la infección por O. tsutsugamushi es fiebre alta (febril); sin embargo, el síntoma es similar al de otras enfermedades tropicales transmitidas por vectores como la malaria , la leptospirosis , la fiebre tifoidea , el tifus murino , el chikungunya y el dengue . [65] [66] Esto dificulta el diagnóstico clínico preciso, lo que a menudo conduce a un diagnóstico erróneo. Las indicaciones iniciales son fiebre con escalofríos, asociada a cefalea, dolores musculares ( mialgias ), sudoración y vómitos. La aparición de los síntomas ( el período de incubación ) tarda entre 6 y 21 días. [56] Un diagnóstico visual simple es la presencia de una costra inflamada similar a una cicatriz llamada escara, que se considera "la pista de diagnóstico más útil en pacientes con enfermedad febril aguda". La escara se forma en la piel donde un ácaro infectado pica, generalmente se ve en la axila, la ingle o cualquier área abdominal ( Figura 7 ). En casos raros, se puede ver en la mejilla, el lóbulo de la oreja y el dorso de los pies . [67] Pero el problema es que la escara no siempre está presente; en el registro más alto, solo el 55% de los pacientes con tifus de los matorrales tenían escaras durante un brote en el sur de la India. [68] Además, la escara no es específica del tifus de los matorrales, que se presenta en otras enfermedades rickettsiales como la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas , [69] la fiebre maculosa brasileña [70] y el tifus por garrapatas de la India. [71] [72] Utilizando el análisis de ADN mediante la reacción en cadena de la polimerasa avanzada, se pueden identificar diferentes infecciones por rickettsias a partir de las escaras. [73] [74]
Prueba de sangre
Las sospechas de infección se confirman con pruebas serológicas. O. tsutsugamushi se detecta con mayor frecuencia en el suero sanguíneo mediante la prueba de Weil-Felix . Weil-Felix es la prueba más sencilla y rápida, pero no es sensible ni específica, ya que detecta cualquier tipo de infección por rickettsias. Se utilizan pruebas más sensibles como la prueba inmunocromatográfica rápida (RICT), las pruebas de inmunofluorescencia (IFA), ELISA y el análisis de ADN mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). [37] [28] La IFA se considera la prueba estándar de oro, ya que da un resultado confiable; sin embargo, es caro y no es específico para diferentes bacterias rickettsiales. [75] ELISA y PCR pueden detectar proteínas específicas de O. tsutsugamushi , como TSA56 y GroEL, por lo que son altamente específicas y sensibles. [76] Por otro lado, son técnicas muy sofisticadas y costosas.
Tratamiento
La infección por Orientia tsutsugamushi se puede tratar con antibióticos como azitromicina , cloranfenicol , doxiciclina , rifampicina , roxitromicina y tetraciclina . La doxiciclina es el más utilizado y se considera el fármaco de elección debido a su alta eficacia y rápida acción. Pero, en mujeres embarazadas y bebés, está contraindicado y la azitromicina es el fármaco de elección. En el sudeste asiático, donde se ha experimentado resistencia a la doxiciclina y al cloranfenicol, se recomienda la azitromicina para todos los pacientes. [77] Un ensayo controlado aleatorio y una revisión sistemática mostraron que la azitromicina es el medicamento más seguro. [78] [79]
Vacuna
Actualmente no se dispone de vacunas de O. tsutsugamushi autorizadas . Las primeras vacunas se desarrollaron a fines de la década de 1940, pero fracasaron en los ensayos clínicos. [80] [81] Considerado un objetivo ideal, el único TSA56 en sí mismo es muy variable en su composición química en diferentes cepas. Una vacuna eficaz para una cepa no es útil para otra. Una vacuna ideal debería brindar protección a todas las cepas presentes localmente. Esta complejidad dificulta la producción de una vacuna utilizable. [82] Una vacuna dirigida a la proteína de la membrana externa (OMP) de 47 kDa es un candidato prometedor con éxito experimental en ratones contra la cepa Boryong. [83] El direccionamiento combinado de TSA56 y ScaA también es un buen candidato para la infección por cepas mixtas. [40]
Inmunidad
No existe una inmunidad duradera a la infección por O. tsutsugamushi . La variación antigénica evita el desarrollo de inmunidad cruzada a las diversas cepas de O. tsutsugamushi . Un individuo infectado puede desarrollar una inmunidad a corto plazo, pero que desaparece después de unos meses, y la inmunidad a una cepa no confiere inmunidad a otra. [82] En 1950 se realizó un experimento de inmunización en el que 16 voluntarios aún desarrollaron la infección después de 11 a 25 meses de la infección primaria. [84] Ahora se sabe que la longevidad de la inmunidad depende de las cepas de la bacteria. Cuando se produce una reinfección con la misma cepa que la infección anterior, puede haber inmunidad en los monos durante 5 a 6 años. [85] Pero en los seres humanos, la inmunidad disminuye después de un año y desaparece en dos años. [86]
Referencias
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