Penitrem A ( tremortin ) es una micotoxina indol-diterpenoide producida por ciertas especies de Aspergillus , Claviceps y Penicillium , que se pueden encontrar creciendo en varias especies de plantas como el raigrás . [1] Penitrem A es uno de los muchos metabolitos secundarios que siguen a la síntesis de paxilina en Penicillium crostosum . [2] Penitrem Una intoxicación en humanos y animales generalmente ocurre por el consumo de alimentos contaminados por especies productoras de micotoxinas, que luego se distribuyen a través del cuerpo por el torrente sanguíneo. [2]Evita la barrera hematoencefálica para ejercer sus efectos toxicológicos sobre el sistema nervioso central . [2] En humanos, la intoxicación por penitrem A se ha asociado con temblores severos, hipertermia , náuseas / vómitos , diplopía y diarrea sanguinolenta . [2] En los animales, los síntomas de la intoxicación por penitrem A se han asociado con síntomas que van desde temblores, convulsiones e hipertermia hasta ataxia y nistagmo . [2]
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Nombres | |
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Otros nombres Tremortin | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.162.141 ![]() |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 37 H 44 ClNO 6 | |
Masa molar | 633.20136 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
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Referencias de Infobox | |
La roquefortina C se ha detectado comúnmente en casos documentados de intoxicación por penitrem A, lo que la convierte en un posible biomarcador para el diagnóstico. [3]
Mecanismo de acción
Penitrem A altera la neurotransmisión de aminoácidos GABAérgicos y antagoniza los canales de potasio activados por Ca 2+ de alta conductancia tanto en humanos como en animales. [4] El deterioro de la neurotransmisión del aminoácido GABAérgico se produce con la liberación espontánea de los aminoácidos excitadores glutamato y aspartato , así como del neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA). [4] La liberación repentina de estos neurotransmisores da como resultado una señalización GABAérgica desequilibrada, lo que da lugar a trastornos neurológicos como los temblores asociados con la intoxicación por penitrem A. [4]
Penitrem A también induce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los granulocitos neutrófilos de humanos y animales. [2] El aumento de la producción de ROS da como resultado daño tisular en el cerebro y otros órganos afectados, así como hemorragias en intoxicaciones agudas. [2]
Síntesis
En Penicillium crustosum , la síntesis de penitrem A y otros metabolitos secundarios sigue a la síntesis de paxilina . [5] La síntesis de penitrem A implica seis enzimas de transformación oxidativa (cuatro monooxigenasas del citocromo P450 y dos monooxigenasas dependientes de flavin adenina dinucleótido (FAD) ), dos acetiltransferasas , una oxidorreductasa y una preniltransferasa . [5] Estas enzimas están codificadas por un grupo de genes utilizados en la síntesis de paxilina y la síntesis de penitrem AF. [5] La ruta se describe a continuación:
- La oxidorreductasa cataliza la reducción de la cetona de paxilina y también agrega un grupo dimetilalilo a su anillo aromático. [5]
- Las acetiltransferasas catalizan la eliminación del grupo hidroxilo inferior derecho del intermedio y reducen uno de los grupos metilo cercanos a un grupo metileno . [5]
- La enzima de transformación oxidativa cataliza la adición de un grupo hidroxilo al grupo dimetilalilo del intermedio. El doble enlace del dimetilalilo migra hacia abajo un carbono. [5]
- La preniltransferasa cataliza la formación de un dimetilciclopentano y un ciclobutano utilizando el grupo alcohol-anillo aromático del intermedio. [5]
- La enzima de transformación oxidativa cataliza la formación de un metilenciclohexano utilizando el dimetilciclopentano del intermedio, formando secopenitrem D. [5]
- La enzima de transformación oxidativa cataliza la formación de un ciclooctano utilizando el grupo alcohol del ciclobutano y el carbono que une el ciclohexano y el ciclopentano del secopenitrem D, formando penitrem D. [5]
- La enzima de transformación oxidativa cataliza la adición de un átomo de cloro en el anillo aromático de penitrem D, formando penitrem C. [5]
- La enzima de transformación oxidativa cataliza la formación de un anillo epóxido en el enlace doble oxano de penitrem C , formando penitrem F. [5]
- La enzima de transformación oxidativa cataliza la adición de un grupo hidroxilo en el carbono que une el metilenciclohexano y el ciclobutano de penitrem F, formando penitrem A. [5]
Ver también
- Paxilline
- Roquefortine C
Referencias
- ^ Walter, Sean L. (2002). "Intoxicación aguda por penitrem A y roquefortina en un perro" . La Revista Veterinaria Canadiense . 43 (5): 372–374. ISSN 0008-5286 . PMC 339273 . PMID 12001505 .
- ^ a b c d e f g Berntsen, HF; Bogen, IL; Wigestrand, MB; Fonnum, F; Walaas, SI; Moldes-Anaya, A (1 de diciembre de 2017). "La neurotoxina fúngica penitrem A induce la producción de especies reactivas de oxígeno en neutrófilos humanos en concentraciones submicromolares". Toxicología . 392 : 64–70. doi : 10.1016 / j.tox.2017.10.008 . ISSN 0300-483X . PMID 29037868 .
- ^ Tiwary, AK (marzo de 2009). "Uso de roquefortina C como biomarcador de intoxicación por penitrem A" . Revista de investigación de diagnóstico veterinario . 21 (2): 237–239. doi : 10.1177 / 104063870902100210 . PMID 19286504 .
- ^ a b c Moldes-Anaya, Angel S; Fonnum, Frode; Eriksen, Gunnar S; Rundberget, Thomas; Walaas, S. Ivar; Wigestrand, Mattis B (1 de diciembre de 2011). "Evaluación neurofarmacológica in vitro de síndromes tremorgénicos inducidos por penitrem: importancia del sistema GABAérgico". Neurochemistry International . 59 (7): 1074–1081. doi : 10.1016 / j.neuint.2011.08.014 . ISSN 0197-0186 . PMID 21924313 . S2CID 36629380 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l Liu, Chengwei; Tagami, Koichi; Minami, Atsushi; Matsumoto, Tomoyuki; Frisvad, Jens Christian; Suzuki, Hideyuki; Ishikawa, Jun; Gomi, Katsuya; Oikawa, Hideaki (1 de abril de 2015). "Reconstitución de maquinaria biosintética para la síntesis del indol diterpeno penitrem altamente elaborado" . Angewandte Chemie International Edition . 54 (19): 5748–5752. doi : 10.1002 / anie.201501072 . ISSN 1433-7851 . PMID 25831977 . S2CID 205386781 .