Un inhibidor de la fosfodiesterasa es un fármaco que bloquea uno o más de los cinco subtipos de la enzima fosfodiesterasa (PDE), evitando así la inactivación de los segundos mensajeros intracelulares monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) por el subtipo de PDE respectivo. (s). La presencia ubicua de esta enzima significa que los inhibidores no específicos tienen una amplia gama de acciones, siendo las acciones en el corazón y los pulmones algunas de las primeras en encontrar un uso terapéutico.
Historia
Las diferentes formas o subtipos de fosfodiesterasa se aislaron inicialmente de cerebros de ratas a principios de la década de 1970 [1] [2] y poco después se demostró que se inhibían selectivamente en el cerebro y en otros tejidos por una variedad de fármacos. [3] [4] El potencial de los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa como agentes terapéuticos fue predicho ya en 1977 por Weiss y Hait. [5] Mientras tanto, esta predicción ha demostrado ser cierta en una variedad de campos.
Clasificación
Inhibidores de PDE no selectivos
Metilados xantinas y derivados: [6]
- cafeína , un estimulante menor
- aminofilina
- IBMX (3-isobutil-1-metilxantina), utilizado como herramienta de investigación en la investigación farmacológica
- paraxantina
- pentoxifilina , un fármaco que tiene el potencial de mejorar la circulación y puede tener aplicabilidad en el tratamiento de diabetes, trastornos fibróticos, daño de nervios periféricos y lesiones microvasculares [7]
- teobromina
- teofilina , un broncodilatador
Las xantinas metiladas actúan tanto
- inhibidores competitivos no selectivos de la fosfodiesterasa , [6] que aumentan el cAMP intracelular , activan la PKA , inhiben la síntesis de TNF-alfa [7] [8] y leucotrienos [9] y reducen la inflamación y la inmunidad innata [9] y
- antagonistas no selectivos del receptor de adenosina [10]
Pero diferentes análogos muestran una potencia variable en los numerosos subtipos, y se ha desarrollado una amplia gama de derivados sintéticos de xantina (algunos no metilados) en la búsqueda de compuestos con mayor selectividad para la enzima fosfodiesterasa o subtipos de receptores de adenosina . [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23]
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Inhibidores selectivos de PDE2
- EHNA ( e rythro-9- (2- h ydroxy-3- n onil) un Denine)
- BAY 60-7550 (2 - [(3,4-dimetoxifenil) metil] -7 - [(1R) -1-hidroxietil] -4-fenilbutil] -5-metil-imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4 (1H) -ona)
- Oxindol
- PDP (9- (6-fenil-2-oxohex-3-il) -2- (3,4-dimetoxibencil) -purin-6-ona)
Inhibidores selectivos de PDE3
- La inamrinona , milrinona y enoximona se utilizan clínicamente para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardíaca . Estos fármacos imitan la estimulación simpática y aumentan el gasto cardíaco .
- Anagrelida [24]
- El cilostazol se usa en el tratamiento de la claudicación intermitente .
- Pimobendan está aprobado por la FDA para uso veterinario en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en animales.
La PDE3 a veces se denomina fosfodiesterasa inhibida por cGMP.
Inhibidores selectivos de PDE4
- Mesembrenona , un alcaloide de la hierba Sceletium tortuosum
- Rolipram , utilizado como herramienta de investigación en investigación farmacológica
- Ibudilast , un fármaco neuroprotector y broncodilatador utilizado principalmente en el tratamiento del asma y el accidente cerebrovascular. Inhibe la PDE4 en la mayor medida, pero también muestra una inhibición significativa de otros subtipos de PDE, por lo que actúa como inhibidor selectivo de PDE4 o inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa, dependiendo de la dosis.
- Piclamilast , un inhibidor más potente que rolipram. [25]
- Luteolina , suplemento extraído del maní que también posee propiedades IGF-1. [26]
- Drotaverina , utilizada para aliviar el dolor del cólico renal, también para acelerar la dilatación cervical durante el trabajo de parto
- Roflumilast , indicado para personas con EPOC grave para prevenir el empeoramiento de síntomas como tos y exceso de moco [27]
- Apremilast , utilizado para tratar la psoriasis y la artritis psoriásica.
- Crisaborol , utilizado para tratar la dermatitis atópica.
La PDE4 es la principal enzima metabolizadora de cAMP que se encuentra en las células inflamatorias e inmunes. Los inhibidores de PDE4 han demostrado su potencial como fármacos antiinflamatorios, especialmente en enfermedades pulmonares inflamatorias como el asma , la EPOC y la rinitis . Suprimen la liberación de citocinas y otras señales inflamatorias e inhiben la producción de especies reactivas de oxígeno. Los inhibidores de la PDE4 pueden tener efectos antidepresivos [28] y también se han propuesto recientemente para su uso como antipsicóticos . [29] [30]
El 26 de octubre de 2009, la Universidad de Pensilvania informó que los investigadores de su institución habían descubierto un vínculo entre los niveles elevados de PDE4 (y por lo tanto los niveles disminuidos de cAMP) en ratones privados de sueño. El tratamiento con un inhibidor de PDE4 elevó los niveles deficientes de AMPc y restauró algo de funcionalidad a las funciones de memoria basadas en el hipocampo. [31]
Inhibidores selectivos de la PDE5
- Sildenafil , tadalafil , vardenafil y los nuevos udenafil y avanafil inhiben selectivamente la PDE5 , que es específica de cGMP y responsable de la degradación de cGMP en el cuerpo cavernoso . Estos inhibidores de la fosfodiesterasa se utilizan principalmente como remedios para la disfunción eréctil , además de tener otras aplicaciones médicas como el tratamiento de la hipertensión pulmonar .
- El dipiridamol también inhibe la PDE5. Esto resulta en un beneficio adicional cuando se administra junto con NO o estatinas .
Inhibidores selectivos de PDE7
Estudios recientes han demostrado que el inhibidor de la quinazolina tipo PDE7 es un potente agente antiinflamatorio y neuroprotector. [32]
Inhibidores selectivos de PDE9
La paraxantina , el principal metabolito de la cafeína (84% en humanos), [33] es otro inhibidor de la fosfodiesterasa específico de GMPc que inhibe la PDE9, una GMPc que prefiere la fosfodiesterasa. [34] [35] PDE9 se expresa tan alto como PDE5 en el cuerpo cavernoso. [36]
Inhibidores selectivos de PDE10
Se ha informado que la papaverina , un alcaloide del opio , actúa como inhibidor de la PDE10. [37] [38] [39] PDE10A se expresa casi exclusivamente en el cuerpo estriado y el aumento subsiguiente de cAMP y cGMP después de la inhibición de PDE10A (p. Ej. Por papaverina ) es "una nueva vía terapéutica en el descubrimiento de antipsicóticos". [40]
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