Un proteolípido es una proteína unida covalentemente a moléculas de lípidos , que pueden ser ácidos grasos o esteroles . El proceso de dicho enlace se conoce como lipidación de proteínas y entra en la categoría más amplia de acilación y modificación postraduccional . Los proteolípidos abundan en el tejido cerebral y también están presentes en muchos otros tejidos animales y vegetales. Son proteínas unidas covalentemente a cadenas de ácidos grasos, [1] que a menudo les otorgan una interfaz para interactuar con las membranas biológicas . [2] No deben confundirse con las lipoproteínas., una especie de conjunto esférico formado por muchas moléculas de lípidos y algunas apolipoproteínas .
Estructura
Dependiendo del tipo de ácido graso unido a la proteína, un proteolípido a menudo puede contener grupos miristoílo , palmitoílo o prenilo . Cada uno de estos grupos tiene diferentes funciones y tiene diferentes preferencias en cuanto a qué residuo de aminoácido se unen. Los procesos se denominan respectivamente miristoilación (generalmente en Gly N-terminal ), palmitoilación (a cisteína ) y prenilación (también a cisteína). A pesar de los nombres aparentemente específicos, N-miristoilación y S-palmitoilación también pueden involucrar algunos otros ácidos grasos, más comúnmente en plantas y proteolípidos virales. [2] [3] El artículo sobre proteínas ancladas a lípidos tiene más información sobre estas clases canónicas.
Los péptidos lipidados son un tipo de péptido anfífilo que incorpora una o más cadenas de alquilo / lípido, unidas a un grupo de cabeza de péptido. Al igual que con los péptidos anfífilos , se autoensamblan dependiendo del equilibrio hidrófilo / hidrófobo, así como de las interacciones entre las unidades peptídicas, que depende de la carga de los residuos de aminoácidos. [4] Los péptidos lipidados combinan las características estructurales de los tensioactivos anfifílicos con las funciones de los péptidos bioactivos , y se sabe que se ensamblan en una variedad de nanoestructuras. [5] [6]
Función y aplicación
Debido a las propiedades deseables de los péptidos tales como alta afinidad y bioactividad del receptor y baja toxicidad, el uso de péptidos en terapéutica (es decir, como terapéutica de péptidos ) tiene un gran potencial; demostrado por un mercado de rápido crecimiento con más de 100 medicamentos basados en péptidos aprobados. [7] Las desventajas son que los péptidos tienen baja biodisponibilidad y estabilidad oral. La lipidación como herramienta de modificación química en el desarrollo de agentes terapéuticos ha demostrado ser útil para superar estos problemas, con cuatro fármacos peptídicos lipidizados aprobados actualmente para su uso en seres humanos y varios otros en ensayos clínicos. [8] Dos de los medicamentos aprobados son liraglutida (Victoza®), análogos antidiabéticos de acción prolongada del GLP-1 , e insulina detemir (Levemir®). Los otros dos son el Los antibióticos daptomicina y la polimixina B .
Los péptidos lipidados también tienen aplicaciones en otras áreas, como su uso en la industria cosmética. [4] Un péptido lipidado disponible comercialmente, Matrixyl , se usa en cremas antiarrugas. Matrixyl es un pentapéptido y tiene la secuencia KTTKS, con una cadena lipídica de palmitoilo unida , que es capaz de estimular la producción de colágeno y fibronectina en fibroblastos. [9] Varios estudios han mostrado resultados prometedores de palmitoyl-KTTKS, y se ha encontrado que las formulaciones tópicas reducen significativamente las líneas finas y arrugas, ayudando a retrasar el proceso de envejecimiento en la piel. [10] El grupo Hamley también ha llevado a cabo investigaciones de palmitoil-KTTKS y ha descubierto que se autoensambla en nanocintas en el rango de pH de 3 a 7, además de estimular los fibroblastos dérmicos y corneales humanos de una manera dependiente de la concentración, lo que sugiere que la estimulación se produce por encima de la concentración crítica de agregación. [11]
Existen algunas formas más raras de acilación de proteínas que pueden no tener una función relacionada con la membrana. Incluyen O-octanoilación de serina en grelina , O- palmitoleoilación de serina en proteínas Wnt y O-palmitoilación en histona H4 con LPCAT1 . Las proteínas Hedgehog están doblemente modificadas por (N-) palmitato y colesterol. Algunas ceramidas cutáneas son proteolípidos. [2] El grupo amino de la lisina también puede ser miristoilación a través de un mecanismo poco conocido. [12]
Ejemplos de
Los ejemplos incluyen grelina (una hormona peptídica asociada con la alimentación) y antibióticos bacterianos que no se sintetizan en el ribosoma . [8] Otros ejemplos incluyen los producidos por la familia Bacillus subtilis que se componen de una estructura cíclica formada por 7-10 aminoácidos y una cadena de ácido graso β-hidroxi de longitud variable que varía de 13 a 19 átomos de carbono. [13] Estos se pueden dividir en tres familias dependiendo de la estructura de la secuencia cíclica del péptido: surfactinas, iturinas y fengycins. [14] [15] [16] lipidada péptidos producidos por cepas de Bacillus tienen muchas bio-actividades útiles, tales como anti-bacteriana, anti-viral, anti-hongos, y las propiedades anti-tumorales, [13] [14] lo que son muy atractivo para su uso en una amplia gama de industrias. Como su nombre lo indica, las surfactinas son potentes biotensioactivos ( tensioactivos producidos por bacterias , levaduras u hongos ) y se ha demostrado que reducen la tensión superficial del agua de 72 a 27 mN / m en concentraciones muy bajas. [17] Además, las surfactinas también pueden permeabilizar las membranas lipídicas , lo que les permite tener actividades antimicrobianas y antivirales específicas. [14] [18] [19] Dado que las surfactinas son biotensioactivos, tienen diversas propiedades funcionales. Estos incluyen baja toxicidad, biodegradabilidad y una mayor tolerancia a la variación de temperatura y pH, [14] haciéndolos muy interesantes para su uso en una amplia gama de aplicaciones. Las iturinas son lipopéptidos formadores de poros con actividad antifúngica, y esto depende de la interacción con la membrana citoplasmática de las células diana. [14] [15] [20] La micosubtilina es una isoforma de iturina que puede interactuar con las membranas a través de su grupo alcohol de esterol , para apuntar al ergosterol (un compuesto que se encuentra en los hongos) y darle propiedades antifúngicas. [13] [21] Finalmente, las fengycins son otra clase de biosurfactantes producidos por Bacillus subtilis, con actividad antifúngica contra hongos filamentosos. [16] [20] [22] Hay dos clases de Fengycins, Fengycin A y Fengycin B, y los dos solo difieren en un aminoácido en la posición 6 en la secuencia del péptido, con el primero con un residuo de alanina y el último tener valina. [23]
La daptomicina es otro péptido lipidado de origen natural, producido por la bacteria Gram positiva Streptomyces roseoporosa . La estructura de la daptomicina consta de una cadena lipídica de decanoilo unida a un grupo de cabeza peptídica parcialmente ciclado. [4] Tiene propiedades antimicrobianas muy potentes y se usa como antibiótico para tratar afecciones potencialmente mortales causadas por bacterias Gram positivas, incluido MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina) y enterococos resistentes a vancomicina. [6] [24] [25] Al igual que con los péptidos lipidados de Bacillus subtillis, la permeación de la membrana celular es lo que le da sus propiedades, y se cree que el mecanismo de acción de la daptomicina implica la inserción de la cadena de decanoilo en la bacteria. membrana para causar rotura. Esto luego provoca una despolarización grave que da como resultado la inhibición de varios procesos de síntesis, incluidos los de ADN, proteínas y ARN, lo que conduce a la apoptosis . [26] [27] [28]
En bacterias
Todas las bacterias usan proteolípidos, a veces denominados de manera confusa lipoproteínas bacterianas, en su membrana celular. Una modificación común consiste en N-acil- y S-diacilglicerol unidos a un residuo de cistina N-terminal. La lipoproteína de Braun , que se encuentra en las bacterias gramnegativas , es un representante de este grupo. Además, Mycobacterium O- micolato de proteínas destinadas a la membrana externa. [29] El cloroplasto vegetal es capaz de muchas de las mismas modificaciones que realizan las bacterias a los proteolípidos. [30] Una base de datos para tales proteolípidos de pared celular N-acil diacil glicerilados es DOLOP. [31]
Las espiroquetas patógenas, incluidas B. burgdorferi y T. pallidum , utilizan sus adhesinas proteolipídicas para adherirse a las células de la víctima. [32] Estas proteínas también son antígenos potentes y, de hecho, son los principales inmunógenos de estas dos especies. [33]
Los productos de la péptido sintasa no ribosómica también pueden involucrar una estructura peptídica ligada a lípidos. Suelen denominarse "lipopéptidos". [29]
Ver también
- Proteína proteolípida de mielina
Referencias
Este artículo incorpora texto de Jessica Hutchinson disponible bajo la licencia CC BY-SA 3.0 .
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enlaces externos
- Proteolípidos en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- GO: 0006497 : término de ontología genética para la lipidación de proteínas