La médula ventromedial rostral ( RVM ), o núcleo ventromedial de la médula espinal , [1] [2] es un grupo de neuronas ubicadas cerca de la línea media en el piso del bulbo raquídeo ( mielencéfalo ). La médula ventromedial rostral envía fibras inhibidoras y excitadoras descendentes a las neuronas de la médula espinal del asta dorsal . [3] Hay 3 categorías de neuronas en la RVM: en células, fuera de células y células neutrales. Se caracterizan por su respuesta a los nociceptivos.aporte. Las células apagadas muestran una disminución transitoria en la tasa de disparo justo antes de un reflejo nociceptivo, y se teoriza que son inhibitorias. [3] La activación de células externas, ya sea por morfina o por cualquier otro medio, resulta en antinocicepción. [4] Las células en el interior muestran un estallido de actividad inmediatamente anterior a la entrada nociceptiva, y se teoriza que contribuyen al impulso excitador. Las células neutras no muestran respuesta a la entrada nociceptiva. [3]
Médula ventromedial rostral | |
---|---|
Detalles | |
Identificadores | |
latín | Núcleo ventromedialis |
NeuroNames | 2000 |
Términos anatómicos de la neuroanatomía [ editar en Wikidata ] |
Implicación en el dolor neuropático
La investigación ha demostrado que la RVM es importante en el mantenimiento del dolor neuropático. La ablación de neuronas que expresan opioides μ en la RVM con un conjugado dermorfina - saporina redujo la duración de la alodinia y la hiperalgesia causada por una lesión nerviosa. El tratamiento con el conjugado dermorfina-saporina no alteró los umbrales de dolor iniciales ni afectó la sensibilidad en los primeros 5 a 10 días después de la lesión nerviosa. Esto sugiere que la RVM contribuye a la patología persistente causada por la lesión nerviosa. [5]
Investigaciones posteriores determinaron que una gran mayoría de neuronas que expresan opioides μ también expresaron receptores CCK 2 . La microinyección en el RVM con un conjugado CCK-saporina o dermorfina-saporina eliminó las neuronas que expresan cualquiera de los receptores. La inyección del conjugado CCK-saporina también revirtió la alodinia y la hiperalgesia en un modelo de lesión nerviosa, produciendo los mismos resultados que el conjugado dermorfina-saporina. Esta destrucción de neuronas fue relativamente específica, ya que se destruyó menos del 10% de las neuronas en la RVM. Esto sugiere que las neuronas objetivo son las responsables de mantener los estados de dolor neuropático crónico, y que el efecto observado no se debió a la destrucción difusa de las neuronas RVM. [6]
Además, las microinyecciones de lidocaína en la RVM revirtieron temporalmente la alodinia y la hiperalgesia causadas por la lesión nerviosa. [5]
Para ayudar a determinar si el estado de dolor persistente estaba mediado central o periféricamente, se aplicaron estímulos no nocivos a la extremidad con lesión nerviosa. En los animales que recibieron inyecciones de vehículo en el RVM, hubo un aumento en la expresión de c-Fos en el asta dorsal superficial y profunda de la médula espinal, lo que indica la activación de neuronas nociceptivas. Los animales que recibieron el conjugado de dermorfina-saporina en el RVM tuvieron una expresión de c-Fos significativamente menor. Esto indica que un estado de dolor neuropático persistente está mediado centralmente. [5]
Papel de la serotonina en la modulación del dolor
Se ha planteado la hipótesis de que los receptores de serotonina desempeñan un papel bidireccional en la modulación del dolor. En base a experimentos previos , se eligieron para estudiar un antagonista de 5-HT3 , ondansetrón , y un antagonista de 5-HT7 , SB-269,970 . [7]
Las inyecciones sistémicas o intra-RVM de morfina produjeron antinocicepción dependiente de la dosis . La administración espinal de SB-269970 redujo la antinocicepción inducida por morfina, mientras que la administración espinal de ondansetrón no tuvo efectos. A continuación, se ensayó la eficacia de SB-269970 y ondansetrón para reducir las respuestas nociceptivas. La alodinia y la hiperalgesia se indujeron experimentalmente mediante la administración de CCK en el RVM. La administración espinal de SB-269970 no tuvo efecto sobre la nocicepción , mientras que ondansetrón revirtió completamente los efectos de la inyección de CCK. El ondansetrón espinal también revirtió la alodinia y la hiperalgesia causadas por una lesión del nervio periférico . Tomados en conjunto, estos hallazgos indican un papel de los receptores 5-HT7 en la antinocicepción inducida por opioides y un papel de 5-HT3 en la facilitación pronociceptiva. [7]
Un factor limitante es que SB-269970 también se encontró que era un potente α 2 adrenérgico antagonista. Dado que el estudio que utilizó SB-269970 no utilizó un antagonista α 2 -adrenérgico como control, es posible que algunos de los efectos del SB-269970 sean de sus efectos adrenérgicos.
Efectos de la sustancia P y los receptores de neuroquinina 1
La RVM contiene altos niveles tanto del receptor de neuroquinina 1 como de su ligando endógeno, la sustancia P (SP). Las microinyecciones de SP en el RVM dieron como resultado una antinocicepción transitoria a los estímulos de calor nocivos pero no a los estímulos mecánicos. El pretratamiento con un antagonista de neuroquinina 1 (NK1) previno la antinocicepción inducida por la inyección de SP, pero el antagonista de NK1 no tuvo efectos sobre el umbral del dolor por sí mismo. Para probar los efectos de un antagonista de NK1 durante estados de lesión, se microinyectó un antagonista de NK1 en el RVM después de la aplicación del adyuvante completo de Freund (CFA), una sustancia química utilizada para modelos de inflamación. La administración del antagonista de NK1 revirtió la hiperalgesia por calor causada por CFA. Por el contrario, la administración de un antagonista de NK1 aumentó aún más la hiperalgesia táctil inducida por CFA. Sin embargo, el antagonista de NK1 previno cierta hiperalgesia táctil inducida por un compuesto diferente, la capsaicina . En otro modelo de lesión inducida utilizando aceite de mostaza (un agonista de TRPA1 ), los antagonistas de NK1 no afectaron a la hiperalgesia térmica o táctil. [8]
En contraste con el estudio anterior, otro grupo de investigadores encontró que la microinyección de SP en el RVM resultó en una hiperalgesia térmica transitoria, que persistió a largo plazo cuando se implantaron bombas de infusión continua. Para observar más la señalización de SP-NK1, realizaron Western Blots de cortes de RVM, buscando la expresión del receptor NK1. La expresión del receptor NK1 aumentó de 2 horas a 3 días después de la administración de CFA. [9]
La hipersensibilidad inducida por el agonismo de NK1 depende de los receptores 5-HT3 y también está modulada por los receptores GABA A y NMDA. Los animales se pretrataron con Y-25130 u ondansetrón administrados por vía espinal , ambos antagonistas de 5-HT3, antes de recibir inyecciones RVM de SP. Tanto el Y-25130 como el ondansetrón inhibieron la hiperalgesia térmica inducida por SP. La implicación del receptor GABA A se demostró mediante la administración intratecal de gabazina , un antagonista de GABA A , en animales que recibieron infusiones continuas de SP en la RVM. El tratamiento con gabazina revirtió completamente la hiperalgesia térmica. El mecanismo detrás de la participación de GABA se investigó utilizando registros in vitro de animales tratados con infusiones continuas de SP o solución salina en el RVM. En las neuronas tratadas con SP, GABA provocó despolarización, mientras que, en las neuronas tratadas con solución salina, provocó hiperpolarización. "Estos resultados sugieren que la facilitación descendente inducida por la administración de RVM SP produce despolarización evocada por el receptor GABA A y un aumento en la excitación de las neuronas del asta dorsal". [9] A continuación, se probó el muscimol agonista de GABA A junto con SP. El muscimol intratecal mejoró significativamente la hipersensibilidad inducida por SP, que fue bloqueada por gabazina intratecal. A continuación, los investigadores observaron la fosforilación de treonina de las proteínas NKCC1, que son una isoforma del cotransportador Na-K-Cl. La fosforilación de estas proteínas da como resultado un aumento de la actividad del cotransportador. La administración crónica de RVM SP o SP aguda combinada con muscimol intratecal dio como resultado niveles significativamente más altos de NKCC1 fosforilado. [9]
Participación de los receptores NMDA
Se examinó el papel de los receptores NMDA en estímulos nocivos no inflamatorios. El modelo de lesión consistió en dos inyecciones de solución salina ácida (pH = 4.0) y fue diseñado para modelar el dolor muscular no inflamatorio. La administración intra-RVM de AP5 o MK-801 , antagonistas del receptor de NMDA, dio como resultado una inversión de la sensibilidad mecánica inducida por la solución salina ácida. [10]
La hiperalgesia conductual en estados de dolor inflamatorio se correlaciona estrechamente con la fosforilación de los receptores NMDA espinales. Para obtener más información sobre el papel de los receptores NMDA en la facilitación del dolor RVM, se administró MK-801 intratecal antes de una inyección RVM SP . El pretratamiento con MK-801 redujo significativamente la hiperalgesia inducida por SP. El MK-801 intratecal también bloqueó la hiperalgesia resultante de las infusiones continuas de SP. SP también aumentó la fosforilación de la subunidad NR1 de los receptores NMDA. [9]
Con el fin de averiguar la relación entre GABA , NMDA y SP, se administró MK-801 por vía intratecal para determinar el efecto sobre la potenciación de muscimol de la hiperalgesia de SP. MK-801 redujo la exageración de la hiperalgesia de SP inducida por muscimol. Además, dosis bajas de SP y muscimol intratecal aumentaron la expresión de subunidades NR1 fosforiladas de los receptores NMDA. El tratamiento con gabazina intratecal antes del muscimol bloqueó el aumento de la expresión de NR1 fosforilado. [9]
Participación purinérgica
Tanto las células activas como las inactivas se activaron mediante la administración local de ATP , un agonista de P1 y P2, mientras que las células neutras se inhibieron. Sin embargo, las células dentro y fuera de las células diferían en su respuesta a los agonistas P2X y P2Y . [11]
Las células on mostraron una mayor respuesta a los agonistas de P2X frente a los agonistas de P2Y. Por ejemplo, el α, β-metilen ATP, un agonista de P2X, activó todas las células presentes, mientras que el 2-metiltio-ATP, un agonista de P2Y, activó sólo el 60% de las células sometidas a prueba. Todas las células presentes mostraron una respuesta al agonista P2 no específico uridina trifosfato (UTP). La activación de las células por ATP se invirtió usando los antagonistas de P2 suramina y ácido piridoxal-fosfato-6-azofenil-2 ', 4'disulfónico ( PPADS ), pero no con el antagonista de P2Y MRS2179. [11]
Por el contrario, las células fuera de las células respondieron más a los agonistas de P2Y. El 2-metiltio-ATP activó todas las células apagadas, mientras que el α, β-metileno ATP, un agonista de P2X, activó sólo un tercio de las células apagadas. Las células apagadas también fueron activadas por UTP, pero carecían de respuesta a la adenosina, un agonista de P1. La activación de células apagadas por ATP fue inhibida por suramina, PPADS y MRS2179. [11]
Las células neutras son inhibidas por la adenosina , un agonista de P1 , mientras que las células dentro y fuera de las células carecen de respuesta a la adenosina. [11]
La tinción histológica realizada por otro grupo de investigación examinó la distribución de subtipos de receptores purinérgicos en toda la RVM. P1, P2X1 y P2X3 mostraron una densidad de marcaje moderada, con densidades ligeramente mayores observadas en el núcleo raphes magnus y raphe pallidus . Por el contrario, P2Y1 mostró niveles más bajos de etiquetado. Se demostró que P1 y P2Y1 estaban co-localizados, así como P2X1 y P2Y1. La presencia de los núcleos del rafe en el RVM también condujo a la tinción para triptófano hidroxilasa (TPH), un marcador de neuronas positivas a serotonina (5-HT), y a buscar la co-localización de neuronas 5-HT con receptores purinérgicos. Sólo alrededor del 10% de las neuronas RVM fueron positivas para TPH, pero, de las marcadas para TPH, una gran mayoría fueron etiquetadas conjuntamente con anticuerpos purinérgicos. El cincuenta y cinco por ciento de las neuronas TPH + se tiñeron para P1, 63% para P2X1, 64% para P2X3 y 70% para P2Y1. [12]
Referencias
- ^ Noback CR, Harting JK (1971). "Organización citoarquitectura de la materia gris de la médula espinal" . Médula espinal (médula espinal): Primatologia . Editores médicos y científicos de Karger. pag. 2/14. ISBN 3805512058. Consultado el 11 de agosto de 2015 .
- ^ ancil-2000 en NeuroNames
- ^ a b c Urban, MO (julio de 1999). "Contribuciones supraespinales a la hiperalgesia" . PNAS . 96 (14): 7687–7692. doi : 10.1073 / pnas.96.14.7687 . PMC 33602 . PMID 10393881 .
- ^ Morgan, Michael (noviembre de 2008). "Proyección de neuronas grises periacueductales para proyectar espinalmente las neuronas GABAérgicas en la médula ventromedial rostral" . Dolor . 140 (2): 376–386. doi : 10.1016 / j.pain.2008.09.009 . PMC 2704017 . PMID 18926635 .
- ^ a b c Vera-Portocarrero, LP; Zhang, ET; Ossipov, MH; et al. (Julio de 2006). "La facilitación descendente de la médula ventromedial rostral mantiene la sensibilización central inducida por lesión nerviosa" . Neurociencia . 140 (4): 1311-20. doi : 10.1016 / j . neurociencia.2006.03.016 . PMID 16650614 . S2CID 42002789 .
- ^ Zhang, Wenjun (marzo de 2009). "El dolor neuropático es mantenido por las neuronas del tronco encefálico que coexpresan receptores de opioides y colecistoquinina" . Cerebro . 132 (3): 778–787. doi : 10.1093 / cerebro / awn330 . PMC 2724921 . PMID 19050032 .
- ^ a b Dogrul, Ahmet (julio de 2009). "Mediación diferencial de la facilitación e inhibición del dolor descendente por receptores espinales 5HT-3 y 5HT-7". Investigación del cerebro . 1280 : 52–59. doi : 10.1016 / j.brainres.2009.05.001 . PMID 19427839 . S2CID 24631834 .
- ^ Hamity, Marta V. (febrero de 2010). "Efectos del antagonismo y agonismo del receptor de neuroquinina-1 en la médula ventromedial rostral de ratas con nocicepción inflamatoria aguda o persistente" . Neurociencia . 165 (3): 902–913. doi : 10.1016 / j . neurociencia.2009.10.064 . PMC 2815160 . PMID 19892001 .
- ^ a b c d e Lagraize, SC (diciembre de 2010). "Mecanismos de la médula espinal que median la hiperalgesia conductual inducida por la activación del receptor de neuroquinina-1 taquiquinina en la médula ventromedial rostral" . Neurociencia . 171 (4): 1341-1356. doi : 10.1016 / j.neuroscience.2010.09.040 . PMC 3006078 . PMID 20888891 .
- ^ Silva, LFS (abril de 2010). "La activación de los receptores NMDA en el tronco encefálico, médula ventromedial rostral y núcleo reticularis gigantocellularis media la hiperalgesia mecánica producida por inyecciones intramusculares repetidas de solución salina ácida en ratas" . J Pain . 11 (4): 378–87. doi : 10.1016 / j.jpain.2009.08.006 . PMC 2933661 . PMID 19853525 .
- ^ a b c d Selden, NR (junio de 2007). "Acciones purinérgicas sobre las neuronas que modulan la nocicepción en la médula ventromedial rostral". Neurociencia . 146 (4): 1808–1816. doi : 10.1016 / j . neurociencia.2007.03.044 . PMID 17481825 . S2CID 207242546 .
- ^ Close, LN (enero de 2009). "Inmunorreactividad del receptor purinérgico en la médula ventromedial rostral" . Neurociencia . 158 (2): 915–921. doi : 10.1016 / j . neurociencia.2008.08.044 . PMC 2664706 . PMID 18805466 .