Safingol es un inhibidor de la proteína quinasa lisoesfingolípido . Tiene la fórmula molecular C 18 H 39 NO 2 y es un sólido incoloro . Medicinalmente , safingol ha demostrado un prometedor potencial anticancerígeno como modulador de la resistencia a múltiples fármacos y como inductor de necrosis . No se ha demostrado que la administración de safingol solo ejerza un efecto significativo sobre el crecimiento de las células tumorales . [2] Sin embargo, los estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la combinación de safingol con agentes de quimioterapia convencionales como fenretinida , vinblastina , irinotecán y mitomicina C puede potenciar drásticamente sus efectos antitumorales. Actualmente en ensayos clínicos de Fase I , se cree que es seguro administrarlo junto con cisplatino . [3] [4]
El mecanismo subyacente por el cual safingol induce la muerte celular es poco conocido. Se cree que ejerce una variedad de efectos inhibitorios, lo que resulta en una serie de cascadas que resultan en muerte celular necrótica accidental provocada por especies reactivas de oxígeno (ROS) y mediada por autofagia . El aumento de la actividad autofágica se ha asociado con el aumento de la muerte celular, aunque no está claro si existe alguna relación causal entre los dos. Debido a que la autofagia normalmente juega un papel a favor de la supervivencia al impedir la apoptosis, es curioso que pueda jugar un papel en la muerte celular después de la exposición a safingol.
Safingol compite competitivamente con el dibutirato de forbol en los dominios reguladores de la familia de proteínas quinasas C , lo que inhibe la activación de enzimas como PKCβ-I , PKCδ y PKCε . Safingol también puede inhibir la fosfoinositida 3-quinasa (PI3k), que es un componente fundamental de las vías mTOR y MAPK/ERK . Además, se ha descubierto que el safingol, al igual que otros esfingolípidos, inhibe la captación de glucosa . Esto resulta en estrés oxidativo., lo que conduce a la generación de ROS que dependen tanto del tiempo como de la concentración. Juntos, los efectos de señalización inhibidores (particularmente de PKCε y PI3k) y la presencia de ROS se sinergizan para inducir la autofagia. [3]
Después de la actividad autofágica, la muerte celular es finalmente inducida por un mecanismo aún desconocido. En esta muerte celular falta cualquier signo de inducción apoptótica, como cambios característicos en la morfología nuclear y la escisión de PARP . [5] [6] En cambio, se observan varias características de la necrosis, como la muerte celular independiente de la caspasa , la pérdida de la integridad de la membrana plasmática , el colapso del potencial de la membrana mitocondrial y el agotamiento del ATP intracelular . Sin embargo, no se ha observado la participación de RIPK1 , lo que sugiere que esta necrosis es de naturaleza accidental y no programada. [3]
Una posible explicación de la citotoxicidad del safingol es que las altas concentraciones provocan daños moleculares y celulares relacionados con las ERO que no se pueden reparar. Por lo tanto, la autofagia no contribuye directamente a la muerte, sino que es un intento fallido de preservar la viabilidad celular. Sin embargo, esta hipótesis no solo justifica más pruebas, sino que safingol ha demostrado efectos reguladores inusuales en otras vías capaces de regular la autofagia. [3]
Como era de esperar, una disminución de la glucosa aumenta la fosforilación de AMPK . Sin embargo, también se observa un aumento inicial de mTOR fosforilado, que finalmente se reduce después de varias horas. La vía mTOR normalmente inhibe la autofagia, ya que es inducida por una mayor captación de glucosa. Por lo tanto, la disminución de los niveles de glucosa debería suprimir la vía mTOR, lo que permitiría la autofagia. Si bien la autofagia se observa de hecho después de la exposición a safingol, es intrigante que mTOR se active inicialmente. También se cree que las modulaciones en Bcl-2 , Bcl-xL y la endonucleasa G de las mitocondrias desempeñan un papel en la muerte celular inducida por safingol mediante la regulación de la autofagia. [3]