Los inhibidores selectivos de la exportación nuclear (SINE o compuestos SINE ) son fármacos que bloquean la exportina 1 (XPO1 o CRM1), una proteína involucrada en el transporte desde el núcleo celular al citoplasma . Esto provoca la detención del ciclo celular y la muerte celular por apoptosis . [1] [2] Por tanto, los compuestos SINE son de interés como fármacos contra el cáncer ; varios están en desarrollo y uno ( selinexor ) ha sido aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple como fármaco de último recurso .
El inhibidor de la exportación nuclear prototípico es la leptomicina B , un producto natural y metabolito secundario de la bacteria Streptomyces . Aunque no es selectivo y es demasiado tóxico para uso clínico en humanos, el descubrimiento de su mecanismo de acción y propiedades antitumorales impulsó el desarrollo de los compuestos SINE. [1]
Mecanismo de acción
Los SINE funcionan uniéndose a CRM1, una carioferina que realiza el transporte nuclear de cientos de proteínas, incluidos supresores de tumores , oncogenes y proteínas involucradas en el control del crecimiento celular, desde el núcleo celular hasta el citoplasma . CRM1 a menudo se sobreexpresa y se regula incorrectamente en el cáncer, y es el único transportador de muchas proteínas esenciales para la proliferación y diseminación de las células cancerosas. [1] Al restaurar el transporte nuclear de estas proteínas a la normalidad, los SINE conducen a una acumulación de supresores de tumores en el núcleo de las células malignas y reducen los niveles de productos oncogénicos que impulsan el crecimiento celular y, en última instancia, desencadenan la apoptosis . [1] [2] In vitro , este efecto parece preservar las células normales (no malignas). [1] Sin embargo, debido a que CRM1 es un gen pleiotrópico , su inhibición afecta a muchos sistemas diferentes del cuerpo, lo que provoca una alta tasa de reacciones adversas. [2]
Investigar
SINE se han probado en varios preclínicos modelos animales de cáncer, incluyendo cáncer de páncreas , cáncer de mama , cáncer de pulmón no de células pequeñas , linfomas , y agudas y crónicas leucemias . [3] En humanos, los primeros ensayos clínicos (fase I) se han realizado en linfoma no Hodgkin , crisis blástica y una amplia gama de tumores sólidos avanzados o refractarios, incluidos cáncer de colon , cáncer de cabeza y cuello , melanoma , cáncer de ovario , y cáncer de próstata . [3] También se ha informado sobre el uso compasivo en pacientes con leucemia mieloide aguda . [3]
Referencias
- ↑ a b c d e Fung HY, Chook YM (2014). "Base atómica del reconocimiento, liberación e inhibición de carga CRM1" . Semin Cancer Biol . 27 : 52–61. doi : 10.1016 / j.semcancer.2014.03.002 . PMC 4108548 . PMID 24631835 .
- ^ a b c Gandhi UH, Senapedis W, Baloglu E, Unger TJ, Chari A, Vogl D; et al. (2018). "Implicaciones clínicas de apuntar a la exportación nuclear mediada por XPO1 en mieloma múltiple" . Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 18 (5): 335–345. doi : 10.1016 / j.clml.2018.03.003 . PMID 29610030 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ a b c Parikh K, Cang S, Sekhri A, Liu D; et al. (2014). "Inhibidores selectivos de la exportación nuclear (SINE): una nueva clase de agentes contra el cáncer" . J Hematol Oncol . 7 : 78. doi : 10.1186 / s13045-014-0078-0 . PMC 4200201 . PMID 25316614 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
Otras lecturas
- Wang AY, Liu H (2019). "El pasado, presente y futuro de los inhibidores de CRM1 / XPO1" . Investigación de células madre . 6 : 6. doi : 10.21037 / sci.2019.02.03 . PMC 6414360 . PMID 30976603 .