El semagacestat ( LY-450139 ) fue un fármaco candidato para una terapia causal contra la enfermedad de Alzheimer . Fue desarrollado originalmente por Eli Lilly y Elan , y los ensayos clínicos fueron realizados por Eli Lilly. Los ensayos de fase III incluyeron a más de 3000 pacientes, [2] [3] pero en agosto de 2010, un análisis intermedio decepcionante, en el que el semagacestat funcionó peor que el placebo, hizo que se detuvieran los ensayos.
Datos clinicos | |
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Otros nombres | LY-450139 |
Vías de administración | Oral |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Metabolismo | CYP3A4 , 3A5 [1] |
Vida media de eliminación | 2,4 horas en circulación |
Excreción | 87% renal (44% sin cambios, 43% como metabolitos) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 19 H 27 N 3 O 4 |
Masa molar | 361,442 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Mecanismo de acción
El β-amiloide es un péptido de 39 a 43 aminoácidos. Las isoformas con 40 y 42 aminoácidos (Aβ40 / 42) son los principales constituyentes de las placas amiloides en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. El β-amiloide se forma por proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP). La investigación en ratas de laboratorio sugiere que la forma soluble de este péptido es un agente causante del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
El semagacestat bloquea la enzima γ-secretasa , que (junto con la β-secretasa ) es responsable de la proteólisis de APP. [3]
Ensayos clínicos
Ensayos clínicos doble ciego de fase III se inició en marzo de 2008 con el estudio IDENTIDAD ( I nterrupting de Alzheimer d ementia por correo valuati n g t ratamiento de amilo i d pa t pant Y ), incluyendo 1.500 pacientes de 22 países. Este estudio estaba destinado a ejecutarse hasta mayo de 2011. [4] El ensayo sucesor con 1500 pacientes adicionales, IDENTITY-2, comenzó en septiembre de 2008. [5] El ensayo de etiqueta abierta IDENTITY-XT, que incluyó pacientes que completaron uno de los dos estudios, comenzaron en diciembre de 2009. [6] El 17 de agosto de 2010, se anunció que los ensayos de fase III fracasaron. Los resultados preliminares muestran que el semagacestat no solo no logró retrasar la progresión de la enfermedad, sino que en realidad se asoció con un "empeoramiento de las medidas clínicas de la cognición y la capacidad para realizar actividades de la vida diaria". Además, la incidencia de cáncer de piel fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento que en el grupo de placebo. [7]
Asuntos
Ya se han planteado varias cuestiones durante los ensayos clínicos:
- Los estudios de fase I y II mostraron una disminución de la concentración de Aβ40 / 42 en el plasma sanguíneo aproximadamente tres horas después de la aplicación de semagacestat, pero un aumento del 300% 15 horas después de la aplicación. No se mostró reducción en el líquido cefalorraquídeo . Como consecuencia, los estudios de fase III trabajaron con dosis mucho más altas. [8]
- La γ-secretasa tiene otros objetivos, por ejemplo, el receptor notch . No se sabe si esto podría causar efectos secundarios a largo plazo. [8]
- En un 2008, el análisis histológico de cerebros post-mortem de sujetos fallecidos que habían sido inscritos previamente en un estudio de fase 1 de una vacuna experimental (Elan AN1792) demostró que el fármaco parecía haber eliminado las placas amiloides de los pacientes, pero no tenía ningún efecto significativo. efecto sobre su demencia, que en la mente de algunas personas arroja dudas sobre la utilidad de los enfoques que reducen los niveles de β-amiloide. [9]
- Una característica notable de los resultados del análisis intermedio de fase III de semagacestat es que los sujetos en tratamiento obtuvieron resultados significativamente peores en la evaluación cognitiva y las actividades de la vida diaria que los sujetos del grupo placebo. Esto contrasta con los resultados del ensayo de fase III del modulador de γ-secretasa tarenflurbil de Myriad , que encontró que los sujetos del grupo de tratamiento siguieron muy de cerca al grupo de control con placebo. Las implicaciones de este hallazgo en otras empresas que emprenden el desarrollo de moléculas dirigidas a la γ-secretasa no están claras.
Referencias
- ^ Yi P, Hadden C, Kulanthaivel P, Calvert N, Annes W, Brown T, et al. (Abril de 2010). "Disposición y metabolismo del semagacestat, un inhibidor de la {gamma} -secretasa, en humanos". Metabolismo y disposición de fármacos . 38 (4): 554–65. doi : 10.1124 / dmd.109.030841 . PMID 20075192 . S2CID 19707025 .
- ^ Spreitzer H (21 de julio de 2008). "Neue Wirkstoffe - Semagacestat". Österreichische Apothekerzeitung (en alemán) (15/2008): 780.
- ^ a b [ http://www.prous.com/molecules/default.asp?ID=174 Prous Science: Molécula del mes de julio de 2008
- ^ Número de ensayo clínico NCT00594568 para "Efecto de LY450139 sobre la progresión a largo plazo de la enfermedad de Alzheimer" en ClinicalTrials.gov
- ^ Número de ensayo clínico NCT00762411 para "Efectos de LY450139, sobre la progresión de la enfermedad de Alzheimer en comparación con el placebo (IDENTIDAD-2)" en ClinicalTrials.gov
- ^ Número de ensayo clínico NCT00762411 para "Un estudio en Semagacestat para pacientes con Alzheimer (Identity XT)" en ClinicalTrials.gov
- ^ "Lilly golpeada por un fracaso espectacular del candidato a la fase III de Alzheimer" . PharmaTimes . 18 de agosto de 2010.
- ^ a b Schubert-Zsilavecz M, Wurglics M (2008-2009). "Semagacestat". Neue Arzneimittel .
- ^ Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, et al. (Julio de 2008). "Efectos a largo plazo de la inmunización Abeta42 en la enfermedad de Alzheimer: seguimiento de un ensayo de fase I aleatorizado, controlado con placebo". Lancet . 372 (9634): 216–23. doi : 10.1016 / S0140-6736 (08) 61075-2 . PMID 18640458 . S2CID 18340153 .