Setipiprant ( INN ; nombres en clave de desarrollo ACT-129968 , KYTH-105 ) es un fármaco en investigación desarrollado para el tratamiento del asma y la caída del cabello del cuero cabelludo. Fue desarrollado originalmente por Actelion y actúa como un selectiva, disponible por vía oral antagonista de la prostaglandina D 2 receptor 2 (DP 2 ). Allergan está desarrollando el fármaco como un tratamiento novedoso para la calvicie de patrón masculino .
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Datos clinicos | |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 24 H 19 F N 2 O 3 |
Masa molar | 402,425 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Usos médicos
Pérdida de cabello del cuero cabelludo
Al actuar a través de DP 2 , PGD 2 puede inhibir el crecimiento del cabello, lo que sugiere que este receptor es un objetivo potencial para el tratamiento de la calvicie. [1] En mayo de 2018 se completó un estudio de fase 2A para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del setipiprant oral en comparación con un placebo en hombres de 18 a 49 años con alopecia androgenética, pero no se han publicado resultados. [2]
Condiciones alérgicas
Setipiprant demostró ser bien tolerado y razonablemente eficaz para reducir las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alérgenos en ensayos clínicos con pacientes asmáticos . Sin embargo, el fármaco, aunque respalda el concepto de que DP2 contribuye a la enfermedad asmática, no mostró una ventaja suficiente sobre los fármacos existentes y se interrumpió su desarrollo posterior para esta aplicación. [3]
Efectos adversos
Los datos de los ensayos clínicos de fase II y III no detectaron efectos adversos graves al setipiprant. Los autores no pudieron identificar ningún patrón de efectos adversos que difieran del placebo, incluido el informe subjetivo de los síntomas y el seguimiento de laboratorio objetivo. [4]
Interacciones
Si bien setipiprant induce levemente la enzima metabolizadora del fármaco CYP3A4 in vitro , la interacción parece no ser clínicamente relevante. [5]
Farmacología
Mecanismo de acción
Condiciones alérgicas
Setipiprant se une al receptor DP 2 con una constante de disociación de 6 nM, lo que representa un potente antagonismo del receptor. [3] El receptor DP 2 , también llamado receptor CRTh2, es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se expresa en ciertas células inflamatorias, como eosinófilos , basófilos y ciertos linfocitos . [6] Por su mecanismo de acción en el tratamiento de afecciones alérgicas, el antagonismo de DP 2 de setipiprant previene la acción de la prostaglandina D 2 (PGD 2 ) sobre estos receptores. El receptor DP 2 media la activación de células T auxiliares tipo 2 (Th2) , eosinófilos y basófilos en los pulmones, que son glóbulos blancos implicados en la producción de la respuesta inflamatoria que caracteriza a las enfermedades alérgicas. [3] La activación de DP 2 en células Th2 por PGD 2 induce la secreción de citocinas inflamatorias ( interleucina (IL) 4 , IL-5 e IL-13 ), que provocan un aumento de eosinófilos en la sangre , remodelando el tejido pulmonar. e hipersensibilidad del tejido pulmonar a los alérgenos . [6]
Setipiprant no antagoniza el receptor de tromboxano (TP). [6] Las propiedades broncoconstrictoras de PGD 2 no son inhibidas por setipiprant, ya que están mediadas por el receptor TP. [3] Como punto de contraste, ramatroban es un antagonista selectivo de TP y antagonista del receptor DP 2 . [3]
Setipiprant no inhibe de forma apreciable la actividad de la enzima ciclooxigenasa 1 (COX-1), responsable de la síntesis de prostaglandinas (incluida la PGD 2 ). [6]
Pérdida de cabello del cuero cabelludo
La prostaglandina D2 sintasa (PTGDS) es una enzima que produce PGD 2 . En hombres con alopecia androgénica , la enzima PTGDS se encuentra elevada en el tejido del cuero cabelludo calvo, así como su producto PGD 2 . PGD 2 inhibe el crecimiento de los folículos pilosos a través de su actividad en el receptor DP 2 , pero no en el receptor DP 1 . En teoría, el antagonismo del receptor DP 2 de setipiprant puede contrarrestar la actividad de PGD 2 en los folículos pilosos, estimulando así el crecimiento del cabello. [7]
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de setipiprant es del 44% en ratas y del 55% en perros, lo que sugiere que debería estar biodisponible por vía oral en humanos. [6] La vida media del setipiprant en humanos es de aproximadamente 11 horas. [8] La concentración máxima en plasma (C max ) es 6.04 y 6.44 mcg / mL para tabletas y cápsulas de setipiprant respectivamente, con un área bajo la curva de 31.88 y 31.50 mcg × horas / mL para tabletas y cápsulas de setipiprant respectivamente. [8] La C max se alcanzó entre 1,8 y 4 horas después de la administración oral. [8] Las formulaciones de comprimidos y cápsulas son bioequivalentes. [8]
Química
Setipiprant aparece como un sólido de color amarillo claro a amarillo. Según las pautas generales, la forma en polvo se considera estable durante 2 años a 4 grados C y durante 3 años a -20 grados C.Cuando se disuelve en un disolvente, setipiprant es estable durante 1 mes a -20 grados C y 6 meses. a -80 grados C. Se considera soluble en DMSO a concentraciones ≥ 36 mg / mL.
Historia
Setipiprant fue investigada inicialmente por Actelion como un tratamiento para alergias y trastornos inflamatorios, en particular el asma , [6] , pero a pesar de estar bien tolerado en los ensayos clínicos y mostrando eficacia razonable contra respuestas de las vías inducidas por alergenos en pacientes asmáticos, [9] [10] se no mostró suficientes ventajas sobre los medicamentos existentes y se suspendió el desarrollo posterior de esta aplicación. [3]
Sin embargo, tras el descubrimiento en 2012 de que el receptor de prostaglandina D 2 (DP / PGD 2 ) se expresa en niveles elevados en el cuero cabelludo de los hombres afectados por la calvicie de patrón masculino , [11] Kythera adquirió los derechos de setipiprant para desarrollar el fármaco. como tratamiento novedoso para la calvicie. [12] La farmacocinética favorable y la relativa falta de efectos secundarios observados en ensayos clínicos anteriores significan que los ensayos clínicos nuevos para esta nueva aplicación se pueden realizar con bastante rapidez. [13] A partir de 2015[actualizar], setipiprant está siendo desarrollado por Allergan para la prevención de la alopecia androgénica después de la exitosa adquisición de Kythera. [14]
Ver también
- Receptor de prostaglandina DP2
- Fevipiprant
- Ramatroban
Referencias
- ^ Garza LA, Liu Y, Yang Z, Alagesan B, Lawson JA, Norberg SM, Loy DE, Zhao T, Blatt HB, Stanton DC, Carrasco L, Ahluwalia G, Fischer SM, FitzGerald GA, Cotsarelis G (marzo de 2012). "La prostaglandina D2 inhibe el crecimiento del cabello y se eleva en el cuero cabelludo calvo de los hombres con alopecia androgenética" . Medicina traslacional de la ciencia . 4 (126): 126ra34. doi : 10.1126 / scitranslmed.3003122 . PMC 3319975 . PMID 22440736 .
- ^ "Estudio de fase 2A de tabletas de Setipiprant en alopecia androgenética en hombres - Vista de texto completo - ClinicalTrials.gov" . Consultado el 21 de abril de 2018 .
- ^ a b c d e f Norman P (enero de 2014). "Actualización sobre el estado de los antagonistas del receptor DP2; desde la prueba de concepto a través de fracasos clínicos hasta nuevos fármacos prometedores". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 23 (1): 55–66. doi : 10.1517 / 13543784.2013.839658 . PMID 24073896 . S2CID 19977989 .
- ^ Ratner P, Andrews CP, Hampel FC, Martin B, Mohar DE, Bourrelly D, Danaietash P, Mangialaio S, Dingemanse J, Hmissi A, van Bavel J (2017). "Eficacia y seguridad de setipiprant en rinitis alérgica estacional: resultados de estudios de fase 2 y fase 3 aleatorizados, doble ciego, placebo y referencia activa" . Alergia, asma e inmunología clínica . 13 : 18. doi : 10.1186 / s13223-017-0183-z . PMC 5379543 . PMID 28392807 .
- ^ Gehin M, Sidharta PN, Gnerre C, Treiber A, Halabi A, Dingemanse J (enero de 2015). "Interacciones farmacocinéticas entre simvastatina y setipiprant, un antagonista de CRTH2". Revista europea de farmacología clínica . 71 (1): 15-23. doi : 10.1007 / s00228-014-1767-x . PMID 25323804 . S2CID 17403672 .
- ^ a b c d e f Fretz H, Valdenaire A, Pothier J, Hilpert K, Gnerre C, Peter O, Leroy X, Riederer MA (junio de 2013). "Identificación del ácido 2- (2- (1-naftoil) -8-fluoro-3,4-dihidro-1H-pirido [4,3-b] indol-5 (2H) -il) acético (setipiprant / ACT- 129968), una molécula homóloga del receptor quimioatrayente potente, selectiva y biodisponible por vía oral expresada en un antagonista de las células Th2 (CRTH2) ". Revista de química medicinal . 56 (12): 4899–911. doi : 10.1021 / jm400122f . PMID 23721423 .
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- ^ Diamant Z, Sidharta PN, Singh D, O'Connor BJ, Zuiker R, Leaker BR, Silkey M, Dingemanse J (agosto de 2014). "Setipiprant, un antagonista selectivo de CRTH2, reduce las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alérgenos en asmáticos alérgicos". Alergia a Clin Exp . 44 (8): 1044–52. doi : 10.1111 / cea.12357 . PMID 24964348 . S2CID 5222512 .
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- ^ George Cotsarelis, Garret Fitzgerald, Luis Garza. Composiciones y métodos para regular el crecimiento del cabello. Solicitud de patente de EE. UU. 2015/0072963
- ^ Oleoducto KYTH-105 (setipiprant)
- ^ "Allergan completa con éxito la adquisición de Kythera" . 2015.
enlaces externos
- Setipiprant - AdisInsight