La estreptozotocina o estreptozocina ( INN , USP ) ( STZ ) es un agente antineoplásico alquilante de origen natural que es particularmente tóxico para las células beta del páncreas productoras de insulina en los mamíferos. Se usa en medicina para tratar ciertos cánceres de los islotes de Langerhans y en investigación médica para producir un modelo animal para hiperglucemia y Alzheimer en una gran dosis, así como diabetes tipo 2 o diabetes tipo 1 con múltiples dosis bajas.
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Zanosar |
MedlinePlus | a684053 |
Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 17-25% (100% si se administra por vía intravenosa) |
Metabolismo | Hígado , riñón |
Vida media de eliminación | 35–40 minutos |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 8 H 15 N 3 O 7 |
Masa molar | 265,222 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Uso
La estreptozotocina está aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del cáncer metastásico de las células de los islotes pancreáticos . Dado que conlleva un riesgo sustancial de toxicidad y rara vez cura el cáncer, su uso generalmente se limita a pacientes cuyo cáncer no se puede extirpar mediante cirugía. En estos pacientes, la estreptozotocina puede reducir el tamaño del tumor y reducir los síntomas (especialmente la hipoglucemia debido a la secreción excesiva de insulina por los insulinomas ). [1] Una dosis típica es de 500 mg / m 2 / día por inyección intravenosa, durante 5 días, repetida cada 4-6 semanas.
Debido a su alta toxicidad para las células beta, en la investigación científica, la estreptozotocina también se ha utilizado durante mucho tiempo para inducir insulitis y diabetes en animales de experimentación . [2] La estreptozotocina también se ha utilizado para modelar la enfermedad de Alzheimer a través de la pérdida de memoria en ratones. [3]
Mecanismo
La estreptozotocina es un compuesto de glucosamina - nitrosourea . Al igual que con otros agentes alquilantes de la clase de nitrosourea, es tóxico para las células al dañar el ADN , aunque también pueden contribuir otros mecanismos. El daño del ADN induce la activación de PARP, que probablemente sea más importante para la inducción de la diabetes que el daño del ADN en sí. [4] La estreptozotocina es lo suficientemente similar a la glucosa para ser transportada a la célula por la proteína transportadora de glucosa GLUT2 , pero no es reconocida por los otros transportadores de glucosa. Esto explica su relativa toxicidad para las células beta, ya que estas células tienen niveles relativamente altos de GLUT2. [5] [6]
Historia
La estreptozotocina se identificó originalmente a fines de la década de 1950 como antibiótico . [7] El fármaco fue descubierto en una cepa del microbio del suelo Streptomyces achromogenes por científicos de la compañía farmacéutica Upjohn (ahora parte de Pfizer ) en Kalamazoo, Michigan . La muestra de suelo en la que apareció el microbio se había tomado de Blue Rapids, Kansas , que por lo tanto puede considerarse el lugar de nacimiento de la estreptozotocina. Upjohn solicitó la protección de patente para el fármaco en agosto de 1958 y la patente de EE.UU. 3.027.300 fue concedida en marzo de 1962. Balskus et al. Han realizado avances recientes en la comprensión de la biosíntesis de este producto natural . [8] En resumen, los autores encontraron el grupo de genes responsable de la producción de estreptozotocina en Streptomyces achromogenes e identificaron una función nueva de una enzima de hierro no hemo, SznF, que forma el enlace NN en el farmacóforo N-nitrosourea por reordenamiento oxidativo.
A mediados de la década de 1960, se descubrió que la estreptozotocina era selectivamente tóxica para las células beta de los islotes pancreáticos, las células que normalmente regulan los niveles de glucosa en sangre al producir la hormona insulina. Esto sugirió el uso del fármaco como modelo animal de diabetes, [9] [10] y como tratamiento médico para cánceres de células beta. [11] En las décadas de 1960 y 1970, el Instituto Nacional del Cáncer investigó el uso de la estreptozotocina en la quimioterapia contra el cáncer . Upjohn solicitó la aprobación de la FDA para la estreptozotocina como tratamiento para el cáncer de células de los islotes pancreáticos en noviembre de 1976, y la aprobación se otorgó en julio de 1982. El medicamento se comercializó posteriormente como Zanosar.
La estreptozotocina ya no tiene patente y hay muchas formulaciones genéricas disponibles.
Ver también
- Aloxano
Referencias
- ^ Brentjens R, Saltz L (2001). "Tumores de células de los islotes del páncreas: la perspectiva del oncólogo médico". Surg Clin North Am . 81 (3): 527–42. doi : 10.1016 / S0039-6109 (05) 70141-9 . PMID 11459269 .
- ^ Rossini, AA; Como, AA A; Chick, WL; Appel, MC; Cahill Jr., GF (1977). "Estudios de diabetes y insulitis inducida por estreptozotocina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 74 (6): 2485–2489. Código bibliográfico : 1977PNAS ... 74.2485R . doi : 10.1073 / pnas.74.6.2485 . PMC 432197 . PMID 142253 .
- ^ Costa, Michael; Bernardi, Jamile; Fiuza, Tiago; Costa, Lidiane; Brandão, Ricardo; Pereira, Maria E. (25 de junio de 2016). "N-acetilcisteína protege la disminución de la memoria inducida por estreptozotocina en ratones" . Interacciones químico-biológicas . 253 : 10-17. doi : 10.1016 / j.cbi.2016.04.026 . ISSN 1872-7786 . PMID 27087133 .
- ^ Szkudelski T (2001). "El mecanismo de acción de aloxano y estreptozotocina en células B del páncreas de rata". Physiol Res . 50 (6): 537–46. PMID 11829314 .
- ^ Wang Z, Gleichmann H (1998). "GLUT2 en islotes pancreáticos: molécula diana crucial en diabetes inducida con múltiples dosis bajas de estreptozotocina en ratones". Diabetes . 47 (1): 50–6. doi : 10.2337 / diabetes.47.1.50 . PMID 9421374 .
- ^ Schnedl WJ, Ferber S, Johnson JH, Newgard CB (1994). "Transporte de STZ y citotoxicidad. Mejora específica en células que expresan GLUT2". Diabetes . 43 (11): 1326–33. doi : 10.2337 / diabetes.43.11.1326 . PMID 7926307 .
- ^ Vavra JJ, Deboer C, Dietz A, Hanka LJ, Sokolski WT (1959). "Estreptozotocina, un nuevo antibiótico antibacteriano". Antibiot Annu . 7 : 230–5. PMID 13841501 .
- ^ Ng, Tai L .; Rohac, romano; Mitchell, Andrew J .; Boal, Amie K .; Balskus, Emily (2019). "Una metaloenzima N-nitrosante construye el fármaco de estreptozotocina" . Naturaleza . 566 (7742): 94–99. Bibcode : 2019Natur.566 ... 94N . doi : 10.1038 / s41586-019-0894-z . PMC 6369591 . PMID 30728519 .
- ^ Mansford KR, Opie L (1968). "Comparación de anomalías metabólicas en la diabetes mellitus inducida por estreptozotocina o por aloxano". Lancet . 1 (7544): 670–1. doi : 10.1016 / S0140-6736 (68) 92103-X . PMID 4170654 .
- ^ Rerup CC (1970). "Medicamentos que producen diabetes a través del daño de las células secretoras de insulina" . Pharmacol Rev . 22 (4): 485–518. PMID 4921840 . Archivado desde el original el 12 de julio de 2012.
- ^ Murray-Lyon IM, Eddleston AL, Williams R, Brown M, Hogbin BM, Bennett A, Edwards JC, Taylor KW (1968). "Tratamiento del tumor maligno de células de los islotes productores de hormonas múltiples con estreptozotocina". Lancet . 2 (7574): 895–8. doi : 10.1016 / S0140-6736 (68) 91058-1 . PMID 4176152 .
enlaces externos
- Patente de Estados Unidos 3.027.300
- Detalles de medicamentos de la FDA