La hipótesis de Knudson , también conocida como la hipótesis de los dos golpes , es la hipótesis de que la mayoría de los genes supresores de tumores requieren que ambos alelos se inactiven, ya sea mediante mutaciones o mediante silenciamiento epigenético , para provocar un cambio fenotípico . [1] Fue formulado por primera vez por Alfred G. Knudson en 1971 [2] y condujo indirectamente a la identificación de genes supresores de tumores . Knudson ganó el Premio de Investigación Médica Clínica Albert Lasker 1998 por este trabajo.
Knudson realizó un análisis estadístico de casos de retinoblastoma , un tumor de la retina que se presenta tanto como enfermedad hereditaria como esporádicamente. Señaló que el retinoblastoma hereditario se presenta a una edad más temprana que la enfermedad esporádica. Además, los niños con retinoblastoma hereditario a menudo desarrollaron el tumor en ambos ojos, lo que sugiere una predisposición subyacente.
Knudson sugirió que se necesitaban dos "aciertos" en el ADN para causar el cáncer. En los niños con retinoblastoma hereditario, se heredó la primera mutación en lo que luego se identificó como el gen RB1 , y se adquirió la segunda. En el retinoblastoma no hereditario, en cambio, tenían que producirse dos mutaciones, o "hits", antes de que pudiera desarrollarse un tumor, lo que explica la aparición tardía.
Más tarde se descubrió que la carcinogénesis (el desarrollo del cáncer) dependía tanto de la mutación de los protooncogenes (genes que estimulan la proliferación celular ) como de la inactivación de los genes supresores de tumores , que son genes que controlan la proliferación. Sin embargo, la hipótesis de Knudson se refiere específicamente a la heterocigosidad de los genes supresores de tumores. Se requiere una inactivación de ambos alelos, ya que generalmente es suficiente un solo gen supresor de tumores funcional. Se ha descubierto que algunos genes supresores de tumores son "dependientes de la dosis", de modo que la inhibición de una copia del gen (ya sea mediante modificación genética o epigenética) puede estimular un fenotipo maligno, que se denomina haploinsuficiencia . [3]
Ideas relacionadas
La cancerización de campo puede ser una forma extendida de la hipótesis de Knudson. Este es el fenómeno de varios tumores primarios que se desarrollan en un área particular del cuerpo, lo que sugiere que un "golpe" anterior predispuso a toda el área al cáncer. [ cita requerida ]
Anunciada en 2011, la cromotripsis también implica múltiples mutaciones, pero afirma que pueden aparecer todas a la vez. Esta idea, que afecta sólo al 2-3% de los casos de cáncer, aunque hasta al 25% de los cánceres de huesos, implica la rotura catastrófica de un cromosoma en decenas o cientos de piezas y luego volver a unirlas de forma incorrecta. Se presume que esta ruptura tiene lugar cuando los cromosomas se compactan durante la división celular normal , pero se desconoce el desencadenante de la ruptura. Según este modelo, el cáncer surge como resultado de un evento único y aislado, en lugar de la lenta acumulación de múltiples mutaciones. [4]
Actualmente no se conoce la función exacta de algunos genes supresores de tumores (p. Ej. , MEN1 , WT1 ), [5] pero basándose en estos genes siguiendo la hipótesis de Knudson de "dos impactos", se presume que son genes supresores.
Referencias
- ^ Oncología clínica de Abeloff . Niederhuber, John E. ,, Armitage, James O., Doroshow, James H. ,, Kastan, MB (Michael B.) ,, Tepper, Joel E. ,, Precedido por: Abeloff, Martin D. (6.a ed.) . Filadelfia, PA. 2019. p. 218. ISBN 978-0-323-56815-9. OCLC 1089396489 .CS1 maint: otros ( enlace )
- ^ Knudson A (1971). "Mutación y cáncer: estudio estadístico del retinoblastoma" . Proc Natl Acad Sci USA . 68 (4): 820–823. doi : 10.1073 / pnas.68.4.820 . PMC 389051 . PMID 5279523 .
- ^ Fang, Yanan; Tsao, Cheng-Chung; Goodman, Barbara K .; Furumai, Ryohei; Tirado, Carlos A .; Abraham, Robert T .; Wang, Xiao-Fan (4 de agosto de 2004). "ATR funciona como un supresor de tumores dependiente de la dosis de genes en un contexto deficiente en la reparación de desajustes" . El diario EMBO . 23 (15): 3164–3174. doi : 10.1038 / sj.emboj.7600315 . ISSN 0261-4189 . PMC 514932 . PMID 15282542 .
- ^ Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, et al. (Enero de 2011). "Reordenamiento genómico masivo adquirido en un solo evento catastrófico durante el desarrollo del cáncer" . Celular . 144 (1): 27–40. doi : 10.1016 / j.cell.2010.11.055 . PMC 3065307 . PMID 21215367 . Resumen de laicos - The New York Times (10 de enero de 2011).
- ^ Kumar, Vinay; Abbas, Abul K .; Aster, Jon C. (5 de septiembre de 2014). Base patológica de la enfermedad de Robbins y Cotran . Ciencias de la salud de Elsevier. ISBN 9780323296359.