Alosetron , vendido bajo la marca Lotronex entre otros, es un antagonista de 5-HT 3 usado para el manejo del síndrome del intestino irritable (SII) con diarrea predominante severa en mujeres solamente.
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Lotronex |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a601230 |
Vías de administración | Oral ( tabletas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 50–60% |
Enlace proteico | 82% |
Metabolismo | Hepático (incluidos CYP2C9 , CYP3A4 y CYP1A2 ) |
Vida media de eliminación | 1,5–1,7 horas |
Excreción | Renal 73%, fecal 24% |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 17 H 18 N 4 O |
Masa molar | 294,358 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Fue patentado en 1987 y aprobado para uso médico en 2002. [1] Actualmente, Prometheus Laboratories Inc. ( San Diego ) lo comercializa . Alosetron se retiró del mercado en 2000 debido a la aparición de efectos adversos gastrointestinales graves que amenazaban la vida , pero se reintrodujo en 2002 con disponibilidad y uso restringidos.
Usos médicos
Alosetron está indicado solo para mujeres con síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea grave (SII-D) que tienen:
- Síntomas crónicos del SII (generalmente duran 6 meses o más).
- había excluido anomalías anatómicas o bioquímicas del tracto gastrointestinal, y
- no respondió adecuadamente a la terapia convencional.
El SII-D severo incluye: diarrea y 1 o más de los siguientes:
- dolor / malestar abdominal frecuente y severo,
- urgencia intestinal frecuente o incontinencia fecal,
- discapacidad o restricción de las actividades diarias debido al síndrome del intestino irritable. [2]
Eficacia
El ensayo de fase III para su aprobación se publicó en 2000 como un ensayo aleatorio controlado con placebo (PCT) financiado por la industria. Sus autores encontraron que 1 mg de alosetrón, tomado por vía oral dos veces al día durante 12 semanas, se asoció con una mejora del 12% (IC 4,7-19,2) en el alivio del dolor abdominal y el malestar asociado con los pacientes con predominio de la diarrea. [3] La prescripción de alosetrón está aprobada actualmente en los EE. UU. A dosis de 0,5 y 1 mg. [4]
La Revisión del Oficial Médico de la FDA, con fecha del 4 de noviembre de 1999, señaló: “Los pacientes que los investigadores consideraron que se ajustaban al subtipo de diarrea predominante tenían al inicio ... valores de consistencia de las heces que no eran ni sueltos ni acuosos”. [5] El Comité Asesor de Fármacos Gastrointestinales de la FDA se refirió a la eficacia del fármaco como "modesta", destacando que el placebo trajo alivio en la medida de resultado primaria al 40-50% de las mujeres. [4]
Contraindicaciones
El folleto de información de prescripción de Lotronex establece que el alosetrón no debe iniciarse en pacientes con estreñimiento. Otras contraindicaciones son: antecedentes de estreñimiento crónico o severo o secuelas del estreñimiento; obstrucción intestinal, estenosis , megacolon tóxico , perforación y / o adherencias gastrointestinales, colitis isquémica , circulación intestinal alterada, tromboflebitis o estado de hipercoagulabilidad; Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa ; diverticulitis ; insuficiencia hepática grave. El uso concomitante de fluvoxamina también está contraindicado. [2]
Efectos adversos
Alosetron se retiró en 2000 tras la asociación de alosetron con efectos adversos gastrointestinales graves que amenazaban la vida. La incidencia acumulada de colitis isquémica fue de 2 en 1000, mientras que las complicaciones graves derivadas del estreñimiento (obstrucción, perforación, impactación , megacolon tóxico , isquemia colónica secundaria , muerte ) fue de 1 en 1000. [2] Una revisión de 1999 realizada por el médico de la FDA John Senior, indicó que el 27% de los pacientes experimentaron estreñimiento. [6] El ensayo de fase III informó que el estreñimiento ocurrió en el 30% y el 3% de los pacientes en los grupos de alosetrón y placebo, respectivamente. Se citó como la razón más importante por la que los pacientes abandonaron el estudio. [3]
Mecanismo de acción
Alosetron tiene una acción antagonista sobre los receptores 5-HT 3 del sistema nervioso entérico del tracto gastrointestinal. Aunque es un antagonista de 5-HT 3 como el ondansetrón , no está clasificado ni aprobado como antiemético. Dado que la estimulación de los receptores 5-HT 3 se correlaciona positivamente con la motilidad gastrointestinal, el antagonismo 5-HT 3 del alosetrón ralentiza el movimiento de la materia fecal a través del intestino grueso, aumentando el grado de absorción de agua y disminuyendo la humedad y el volumen del resto. productos de desecho. [2]
Historia
Alosetron fue aprobado originalmente por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) el 9 de febrero de 2000, [7] después de una revisión de siete meses. [8] En el momento de la aprobación inicial, los revisores de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) encontraron que el alosetrón mejoró los síntomas en un 10% a un 20% de los pacientes. [9]
El envío a las farmacias comenzó en marzo de 2000. El 17 de julio, un profesional de la salud presentó un informe a la FDA sobre la muerte de una mujer de 50 años que sufría isquemia mesentérica . El informe identificó al alosetrón como el "principal sospechoso" de la muerte. [6]
GlaxoWellcome retiró voluntariamente alosetron del mercado el 28 de noviembre de 2000 debido a la aparición de efectos adversos gastrointestinales graves que pusieron en peligro la vida , incluidas 5 muertes y cirugías intestinales adicionales. [8] La FDA dijo que tenía informes de 49 casos de colitis isquémica y 21 casos de "estreñimiento severo" y que diez de los 70 pacientes se sometieron a cirugías y otros 34 fueron examinados en hospitales y dados de alta sin cirugía. Hasta el 17 de noviembre de 2000, los farmacéuticos habían surtido 474,115 recetas de alosetrón. [8] Se siguieron notificando eventos adversos graves, con un total final de 84 casos de colitis isquémica, 113 de estreñimiento severo, 143 ingresos al hospital y 7 muertes. [10]
Los grupos de defensa de los pacientes, en particular el Lotronex Action Group y la International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders (IFFGD), presionaron por el regreso del medicamento. Public Citizen Health Research Group, otro grupo de defensa de los pacientes, se opuso a la reintroducción. [11] [4]
El 7 de junio de 2002, la FDA anunció la aprobación de una Solicitud de Nuevo Medicamento (sNDA) complementario que permite la comercialización restringida de Lotronex (clorhidrato de alosetrón), para tratar solo a mujeres con síndrome del intestino irritable (SII) con diarrea predominante grave. [2] [12] [13] Las estrictas pautas de prescripción introducidas inicialmente en 2002 se relajaron ligeramente en 2016, lo que permitió prescripciones electrónicas entre otros beneficios.
No se sabe si el alosetrón se ha presentado para su registro en la UE .
GSK vendió Lotronex a la corporación californiana Prometheus a finales de 2007. [14]
Desde 2015, las versiones genéricas de alosetrón han estado disponibles en los EE. UU., Vendidas por varias compañías diferentes, incluidas Actavis Pharma Company, Prometheus Laboratories y Sebela Pharmaceuticals Inc
Críticas a la FDA
En 2001, el editor de la reconocida revista médica The Lancet , Richard Horton , criticó el manejo del alosetrón por parte de la FDA en un lenguaje inusualmente agudo. [15] Horton argumentó que el tratamiento de una afección no mortal no justificaba el uso de un fármaco con efectos secundarios potencialmente letales y que la FDA debería haber revocado la aprobación del alosetrón antes cuando la vigilancia posterior a la comercialización reveló que muchos pacientes habían sufrido estreñimiento. que requiere intervención quirúrgica y colitis isquémica. Afirmó que los funcionarios de la FDA estaban indebidamente motivados para mantener y restablecer la aprobación del alosetrón debido a la medida en que el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA está financiado por las tarifas de usuario pagadas por los fabricantes farmacéuticos, y que el restablecimiento del alosetrón se negoció en forma confidencial. reuniones con representantes de GlaxoSmithKline .
Un artículo publicado en el British Medical Journal (BMJ) señaló: "Al permitir la comercialización del alosetrón, un fármaco que plantea un problema de salud pública grave y significativo según sus propios términos, la FDA falló en su misión". [16] Otros han argumentado que el proceso de aprobación de Lotronex fue un ejemplo de captura regulatoria . [4]
Referencias
- ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Descubrimiento de fármacos de base análoga . John Wiley e hijos. pag. 448. ISBN 9783527607495.
- ^ a b c d e "Tabletas de Lotronex (clorhidrato de alosetrón). Información de prescripción completa" (PDF) . Prometheus Laboratories Inc., 9410 Carroll Park Drive, San Diego, CA 92121 . Consultado el 14 de febrero de 2016 .
- ^ a b Camilleri M, Northcutt AR, Kong S, Dukes GE, McSorley D, Mangel AW (marzo de 2000). "Eficacia y seguridad del alosetrón en mujeres con síndrome del intestino irritable: un ensayo aleatorizado y controlado con placebo". Lancet . 355 (9209): 1035–40. doi : 10.1016 / S0140-6736 (00) 02033-X . PMID 10744088 . S2CID 31290668 .
- ^ a b c d Moynihan R (septiembre de 2002). "Alosetron: ¿un caso de estudio de captura regulatoria o una victoria para los derechos de los pacientes?" . BMJ . 325 (7364): 592–5. doi : 10.1136 / bmj.325.7364.592 . PMC 1124108 . PMID 12228140 .
- ^ Barbehenn E, Lurie P, Wolfe SM (diciembre de 2000). "Alosetron para el síndrome del intestino irritable" . Lancet . 356 (9246): 2009–10. doi : 10.1016 / S0140-6736 (05) 72978-0 . PMID 11130544 . S2CID 30340322 .
- ^ a b Willman D (2 de noviembre de 2000). "Problema minimizado por la FDA de la seguridad de Lotronex" . Los Angeles Times . Consultado el 11 de diciembre de 2012 .
- ^ Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. "Detalles de la droga" . Consultado el 11 de diciembre de 2012 .
- ^ a b c Willman D (29 de noviembre de 2000). "Droga Lotronex eliminó los temores de seguridad" . Los Angeles Times . Consultado el 11 de diciembre de 2012 .
- ^ Willman D (20 de diciembre de 2000). "El oficial previó efectos mortales" . Los Angeles Times . Consultado el 11 de diciembre de 2012 .
- ^ Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (23 de abril de 2002). "Comité Asesor de Drogas Gastrointestinales y Subcomité de Gestión de Riesgos y Seguridad de Medicamentos del Comité Asesor de Ciencias Farmacéuticas" (PDF) . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . Consultado el 11 de diciembre de 2012 .
- ^ Grady D (23 de abril de 2002). "Apelaciones incitan a la agencia estadounidense a considerar la posibilidad de permitir la venta de medicamentos para la diarrea vinculados a muertes" . The New York Times . Consultado el 11 de diciembre de 2012 .
- ^ Pollack A (9 de marzo de 2006). "El panel de la FDA recomienda un fármaco para la EM a pesar del riesgo letal" . The New York Times . Consultado el 13 de marzo de 2008 .
- ^ Grady D (8 de junio de 2002). "Estados Unidos permite que la droga esté vinculada a la muerte de nuevo en el mercado" . The New York Times . Consultado el 11 de diciembre de 2012 .
- ^ Comunicado de prensa de Prometheus Laboratories Inc. del 7 de noviembre de 2007. Archivado el 14 de julio de 2012en archive.today. Recuperado el 27 de agosto de 2008.
- ^ Horton R (mayo de 2001). "Lotronex y la FDA: una erosión fatal de la integridad". Lancet . 357 (9268): 1544–5. doi : 10.1016 / S0140-6736 (00) 04776-0 . PMID 11377636 . S2CID 10886502 .
- ^ Lièvre M (septiembre de 2002). "Alosetron para el síndrome del intestino irritable" . BMJ . 325 (7364): 555–6. doi : 10.1136 / bmj.325.7364.555 . PMC 1124090 . PMID 12228116 .