El síndrome de Alport es un trastorno genético [1] que afecta a alrededor de 1 de cada 5.000-10.000 niños, [2] caracterizado por glomerulonefritis , enfermedad renal en etapa terminal y pérdida auditiva. [3] El síndrome de Alport también puede afectar los ojos, aunque los cambios generalmente no afectan la vista, excepto cuando ocurren cambios en el cristalino en una etapa posterior de la vida. La sangre en la orina es universal. La proteinuria es una característica a medida que avanza la enfermedad renal.
Síndrome de Alport | |
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Efecto de la pérdida auditiva del síndrome de Alport en un niño de 13 años | |
Especialidad | Genética Médica |
El trastorno fue identificado por primera vez en una familia británica por el médico Cecil A. Alport en 1927. [4] [5] El síndrome de Alport una vez también tuvo la etiqueta de nefritis hereditaria , pero esto es engañoso ya que hay muchas otras causas de enfermedad renal hereditaria y 'nefritis'.
El síndrome de Alport es causado por un defecto hereditario en el colágeno tipo IV, un material estructural necesario para el funcionamiento normal de diferentes partes del cuerpo. Dado que el colágeno tipo IV se encuentra en los oídos, los ojos y los riñones, esto explica por qué el síndrome de Alport afecta a diferentes partes del cuerpo aparentemente no relacionadas (oídos, ojos, riñones, etc.).
Signos y síntomas
Estas descripciones se refieren al síndrome de Alport "clásico", que generalmente causa una enfermedad importante en la vida adulta joven o en la niñez tardía. [6] Algunas personas, generalmente con mutaciones más leves o estado de "portador", desarrollan la enfermedad más tarde o muestran solo algunas de las características de la enfermedad clásica. [ cita requerida ]
Enfermedad renal crónica
La sangre en la orina es una característica habitual del síndrome de Alport desde la primera infancia, identificable en las tiras reactivas de orina . En niños pequeños, pueden producirse episodios de hematuria visible (macroscópica) . La proteína comienza a aparecer en la orina a medida que avanza la enfermedad. Esto ahora se considera una indicación para el tratamiento con inhibidores de la ECA. Puede ocurrir una pérdida progresiva de la función renal (reflejada clínicamente por aumentos de la creatinina sérica o disminuciones en la tasa de filtración glomerular estimada) y puede requerir tratamiento con reemplazo renal: diálisis o trasplante de riñón . [ cita requerida ]
Pérdida de la audición
El síndrome de Alport también puede causar pérdida de audición, aunque algunos pacientes no se ven afectados. [7] La audición en los pacientes con síndrome de Alport es normal al nacer. La hipoacusia en los pacientes afectados se desarrolla de forma progresiva, por lo general en la etapa en la que la función renal es normal, pero hay una proteinuria sustancial. Sin embargo, en algunos pacientes, la pérdida de audición solo se nota después de que se ha perdido la función renal. Característicamente, los primeros cambios son la capacidad reducida para escuchar sonidos de alta frecuencia, "pérdida de audición de tonos altos". Esto se vuelve más severo y también afecta a las frecuencias más bajas. La hipoacusia no suele ser completa en el síndrome de Alport; Casi siempre es posible una buena comunicación con el uso de audífonos. [8] [ cita requerida ]
Leiomiomatosis
Se ha informado leiomiomatosis difusa del esófago y del árbol traqueobronquial en algunas familias con síndrome de Alport. Los síntomas suelen aparecer al final de la infancia e incluyen disfagia, vómitos posprandiales, dolor subesternal o epigástrico, bronquitis recurrente, disnea, tos y estridor. La leiomiomatosis se confirma mediante una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética (MRI). [9]
Cambios en los ojos
A menudo se observan diversas anomalías oculares, como lenticono , queratocono , cataratas y erosión corneal , así como manchas retinianas en la mácula y la periferia media. [10] Éstos rara vez amenazan la visión. El lenticono (cristalino en forma de cono) se puede tratar reemplazando el cristalino, como ocurre con las cataratas. El queratocono leve se puede tratar con lentes de contacto duros, esclerales, superpuestos u otros lentes de contacto médicos especiales ; los casos progresivos pueden detenerse con reticulación de colágeno corneal; y los casos graves pueden requerir un trasplante de córnea . [ cita requerida ]
Otras anomalías
La disección aórtica se ha descrito muy raramente en pacientes con enfermedad de inicio temprano. [6] Los leiomiomas, tumores del músculo liso que afectan el esófago y el tracto genital femenino, pueden ocurrir en un síndrome de superposición poco común que involucra a los genes COL4A5 y COL4A6 adyacentes . [11]
Fisiopatología
Genética
El síndrome de Alport está causado por mutaciones en COL 4A3 , COL4A4 y COL4A5 , tres de los seis genes humanos implicados en la biosíntesis de colágeno de la membrana basal (tipo IV). Las mutaciones en cualquiera de estos genes impiden la producción o el ensamblaje adecuados de la red especializada de colágeno tipo IV "345", que es un componente estructural importante de las membranas basales del riñón , el oído interno y el ojo . [12] También se encuentra en otros lugares, incluidos los alvéolos de los pulmones. Las membranas basales son estructuras delgadas en forma de láminas que separan y sostienen las células en muchos tejidos. El tipo de colágeno IV '112' se encuentra tanto en vertebrados como en invertebrados, y es la principal isoforma en la mayoría de las membranas basales humanas. Cuando las mutaciones impiden la formación de la red de colágeno 345 tipo IV en el glomérulo, la red 112, que se forma en el desarrollo fetal pero generalmente se reemplaza por 345, persiste en la vida adulta. [ cita requerida ]
Patrones de herencia
El síndrome de Alport puede tener diferentes patrones de herencia dependiendo de qué mutación específica esté presente.
- En la mayoría de las personas con síndrome de Alport (alrededor del 85%), la afección se hereda con un patrón ligado al cromosoma X , [13] debido a mutaciones en el gen COL4A5 . A condición se considera ligado a X si el gen implicado en el trastorno se encuentra en el cromosoma X . En los hombres, que tienen solo un cromosoma X, una copia alterada del gen COL4A5 es suficiente para causar el síndrome de Alport severo, lo que explica por qué la mayoría de los hombres afectados finalmente desarrollan insuficiencia renal. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una mutación en una copia del gen COL4A5 generalmente produce sangre en la orina, pero la mayoría de las mujeres afectadas no desarrollan insuficiencia renal.
- El síndrome de Alport también se puede heredar con un patrón autosómico recesivo si se han mutado ambas copias del gen COL4A3 o COL4A4 , ubicado en el cromosoma 2 . [12] Con mucha frecuencia, los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo no se ven afectados, pero son portadores de una copia del gen alterado. [ cita requerida ]
- Las descripciones pasadas de una forma autosómica dominante ahora generalmente se clasifican como otras afecciones. [14] En particular, las condiciones asociadas con plaquetas gigantes y asociadas con mutaciones de MYH9 ya no se consideran variantes de Alport. Sin embargo, sí ocurre una aparente transmisión autosómica dominante de la enfermedad asociada con mutaciones en COL4A3 y COL4A4 . [15] [16]
Tarjeta genética de utilidad clínica para: síndrome de Alport. [17]
Diagnóstico
Por lo general, el diagnóstico se puede realizar sobre la base de una combinación de criterios clínicos, antecedentes familiares y biopsia.
Biopsia de riñones o piel
Para ser útil, es necesario tomar biopsias de riñón antes de que la enfermedad esté demasiado avanzada. Los cambios en la microscopía convencional (óptica) no son característicos, y puede plantearse la posibilidad de otros diagnósticos, en particular glomeruloesclerosis segmentaria focal (GEFS). La microscopía electrónica muestra una secuencia característica de cambios desde el adelgazamiento de la membrana basal glomerular (MBG), que se convierte en áreas de adelgazamiento y engrosamiento, y finalmente en una apariencia compleja con división aparente, a menudo descrita como una apariencia de 'tejido de cesto'. Los cambios tempranos o muy localizados en este espectro no son diagnósticos, pero los cambios posteriores se consideran diagnósticos. [ cita requerida ]
Los estudios de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia para identificar las proteínas COL3-4-5 en GBM pueden ser útiles. Sin embargo, estos estudios pueden ser normales en algunos pacientes con síndrome de Alport, especialmente variantes más leves. [ cita requerida ]
La piel contiene colágeno tipo IV en una red '556'. Se han utilizado biopsias de piel para mostrar la ausencia del producto del gen COL4A5 , pero estas técnicas no son sencillas, solo se aplican a pacientes con mutaciones graves de COL4A5 y no están ampliamente disponibles. Las pruebas genéticas son ahora una mejor alternativa si no es posible realizar una biopsia de riñón. [ cita requerida ]
Historia familiar
Un historial familiar de enfermedad renal en etapa terminal con deterioro de la audición sugiere síndrome de Alport, pero otras afecciones pueden causar esta combinación de anomalías. La mayoría se pueden distinguir por las características clínicas. El hallazgo de hematuria en familiares es sugerente. [ cita requerida ] Si bien la herencia ligada al cromosoma X es el patrón más común, las pruebas genéticas revelan que las presentaciones atípicas pueden ser más comunes de lo que se piensa actualmente. [ cita requerida ]
Prueba genética
Las pruebas genéticas juegan un papel cada vez más importante en la confirmación del diagnóstico cuando las características clínicas no constituyen una prueba. [ cita requerida ]
Otras pruebas
Se ha propuesto el uso de exámenes oculares para la detección. [18]
Tratamiento
Enfermedad renal e insuficiencia renal
Además de las medidas para la enfermedad renal crónica (ERC) de cualquier causa, existe evidencia de que los inhibidores de la ECA pueden retrasar el deterioro de la función renal en el síndrome de Alport, retrasando la necesidad de diálisis o trasplante. [19] Se ha recomendado el desarrollo de proteinuria como indicación para comenzar el tratamiento. [6]
Una vez que se ha desarrollado la insuficiencia renal, los pacientes suelen evolucionar bien con diálisis o con un trasplante de riñón . En raras ocasiones, el trasplante puede asociarse con la formación de anticuerpos contra el colágeno tipo IV en el riñón del donante, lo que da como resultado un fallo progresivo del injerto como resultado del síndrome de Goodpasture («enfermedad de Alport anti-GBM postrasplante»). [20] [21]
La terapia génica se ha discutido con frecuencia, pero administrarla a los podocitos en el glomérulo que normalmente producen el colágeno tipo IV en la membrana basal glomerular es un desafío. [22]
Pérdida de la audición
No se sabe si los inhibidores de la ECA u otros tratamientos afectan la pérdida auditiva. Para aquellos con síndrome de Alport clásico, los audífonos a menudo se requieren en la adolescencia o en la edad adulta joven. [ cita requerida ]
Pronóstico
Los estudios sobre la esperanza de vida de los pacientes con síndrome de Alport son raros, pero un estudio de 2012 de 456 pacientes varones de toda Europa que recibieron un trasplante de riñón encontró que tenían una esperanza de vida algo mayor en comparación con los controles emparejados (los controles fueron "seleccionados al azar de mismas categorías de edad, año y modalidad "). [23]
Ver también
- AMMECR1
- Glomerulopatía hereditaria de Samoyedo , una enfermedad que ha demostrado ser un modelo del síndrome de Alport. [24]
- Síndrome de Fechtner
Referencias
- ^ "Enfermedades del riñón: síndrome de Alport" . Archivado desde el original el 12 de junio de 2004 . Consultado el 16 de junio de 2004 .
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Este artículo incorpora material de dominio público del documento de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos : "Síndrome de Alport" . (Referencia de la casa de genética)
enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- Entrada de GeneReview / NIH / UW sobre el síndrome de Alport