El inductor angiogénico rico en cisteína 61 ( CYR61 ) o el miembro 1 de la familia CCN ( CCN1 ), es una proteína matricelular que en humanos está codificada por el gen CYR61 . [5]
CYR61 es una proteína de señalización secretada, asociada a la matriz extracelular (ECM) de la familia CCN ( proteína de señalización intercelular CCN ). [6] [7] CYR61 es capaz de regular una amplia gama de actividades celulares, incluida la adhesión celular, la migración, la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la senescencia a través de la interacción con los receptores de la integrina de la superficie celular y los proteoglicanos heparán sulfato. Durante el desarrollo embrionario, CYR61 es fundamental para la morfogénesis del tabique cardíaco, la formación de vasos sanguíneos en la placenta y la integridad vascular. En la edad adulta, CYR61 juega un papel importante en la inflamación.y reparación de tejidos, y se asocia con enfermedades relacionadas con la inflamación crónica, que incluyen artritis reumatoide , aterosclerosis , nefropatía y retinopatía relacionadas con la diabetes y muchas formas diferentes de cánceres.
CYR61 se identificó por primera vez como una proteína codificada por un gen inducible por suero en fibroblastos de ratón . [6] [8] Más tarde se identificaron otros homólogos altamente conservados que comprenden la familia de proteínas CCN (proteína de señalización intercelular CCN). [9] [10] [11] El acrónimo CCN se deriva de los primeros tres miembros de la familia identificados, a saber, CYR61 (CCN1), CTGF (factor de crecimiento del tejido conectivo o CCN2) y NOV (nefroblastoma sobreexpresado o CCN3) . Estas proteínas, junto con WISP1 (CCN4), WISP2 (CCN5) y WISP3(CCN6) comprenden los seis miembros de la familia en vertebrados y han sido rebautizados como CCN1-6 en el orden de su descubrimiento por consenso internacional. [12] Las proteínas CCN funcionan como proteínas matricelulares , que son proteínas de la matriz extracelular que desempeñan funciones reguladoras, particularmente en el contexto de la reparación de heridas . [13]
CYR61 se localiza en el cromosoma humano 1p 22.3, mientras que el gen Cyr61 de ratón se localiza en el cromosoma 3, 72,9cM. [14] La región codificante de CYR61 de ratón abarca ~ 3,2 Kb, y contiene 5 exones espaciados con 4 intrones . [15] El primer exón codifica la secuencia 5'-UTR y los primeros aminoácidos del péptido señal secretor . Los cuatro exones restantes codifican cada uno un dominio CCN1 distinto. El quinto exón también contiene las secuencias 3'-UTR , que tiene 5 copias de elementos ricos en AU que confieren una semivida de ARNm corta y un sitio diana mir-155 . [dieciséis]El promotor CYR61 es un promotor que contiene una caja TATA , con sitios de unión para muchos factores de transcripción, incluidos AP1 , ATF , E2F , HNF3b , NF1 , NFκB , SP1 y SRF , y 2 tramos poli (CA) que pueden formar una estructura de ADN-Z . La activación transcripcional de CYR61 es sumamente sensible a una amplia gama de perturbaciones ambientales, incluida la estimulación por factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de fibroblastos básico, factor de crecimiento transformante β1 ( TGF-β1), hormona del crecimiento , el éster de forbol 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato ( TPA ), cAMP , vitamina D3 , estrógeno y tamoxifeno , angiotensina II , hipoxia , luz ultravioleta y estiramiento mecánico. [7] [11]
La proteína CYR61 de longitud completa contiene 381 aminoácidos con un péptido señal secretora N-terminal seguido de cuatro dominios estructuralmente distintos. [17] Los cuatro dominios CYR61 son, desde el extremo N al extremo C, el dominio de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina ( IGFBP ), el dominio de repeticiones de von Willebrand tipo C ( vWC ), el dominio de repetición de trombospondina tipo 1 (TSR) y el dominio C-terminal (CT) que contiene un motivo de nudo de cisteína. CCN1 tiene cisteína inusualmente altacontenido de residuos (10% o 38 en total). El número y el espaciamiento de los residuos de cisteína se conservan completamente entre CYR61 (CCN1), CTGF (CCN2), NOV (CCN3) y WISP-1 (CCN4), y se conservan en gran medida con WISP-2 (CCN5), que carece precisamente de la CT dominio y WISP3 (CCN6), que carece de 4 cisteínas en el dominio vWC. CYR61 está glicosilado , aunque se desconocen la regulación y función de la glicosilación.