A ciliopathy es cualquier trastorno genético que afecta a la celular cilios o las estructuras de anclaje cilios, los cuerpos basales , [1] o la función ciliar. [2] Los cilios primarios son importantes para guiar el proceso de desarrollo, por lo que la función ciliar anormal mientras se desarrolla un embrión puede conducir a un conjunto de malformaciones que pueden ocurrir independientemente del problema genético particular. [3]La similitud de las características clínicas de estos trastornos del desarrollo significa que forman un grupo reconocible de síndromes, atribuidos vagamente a una función ciliar anormal y, por lo tanto, llamados ciliopatías. Independientemente de la causa genética real, es la agrupación de un conjunto de características fisiológicas características que definen si un síndrome es una ciliopatía.
Ciliopatía | |
---|---|
Cilio eucariota | |
Especialidad | Genética Médica |
Aunque generalmente se considera que las ciliopatías involucran proteínas que se localizan en cilios o centrosomas móviles y / o inmóviles (primarios) , es posible que las ciliopatías se asocien con proteínas inesperadas como XPNPEP3 , que se localiza en las mitocondrias pero se cree que afecta la función ciliar a través de escisión proteolítica de proteínas ciliares. [4]
A mediados de la década de 1990 se realizaron avances significativos en la comprensión de la importancia de los cilios. Sin embargo, el papel fisiológico que juega este orgánulo en la mayoría de los tejidos sigue siendo difícil de alcanzar. Los estudios adicionales sobre cómo la disfunción ciliar puede conducir a enfermedades y patologías del desarrollo tan graves es todavía un tema de investigación actual. [5]
Signos y síntomas
Una amplia variedad de síntomas son posibles características clínicas de la ciliopatía. Los signos más exclusivos de una ciliopatía, en orden descendente de exclusividad, son: [6] : 138
- Malformación de Dandy-Walker ( hipoplasia del vermis cerebeloso , generalmente con hidrocefalia )
- Agenesia del cuerpo calloso
- Situs inversus
- Encefalocele posterior
- Riñones poliquísticos
- Polidactilia postaxial
- Enfermedad del higado
- Retinitis pigmentosa
- Discapacidad intelectual
Se ha descrito un caso con síndrome de ovario poliquístico , múltiples quistes subcutáneos, deterioro de la función renal, enfermedad de Caroli y cirrosis hepática por ciliopatía. [7]
Los fenotipos que a veces se asocian con ciliopatías pueden incluir: [6]
- Anencefalia
- Anomalías respiratorias
- Hipoplasia del vermis cerebeloso
- Diabetes
- Exencefalia
- Anomalías en el movimiento de los ojos
- Hidrocefalia
- Hipoplasia del cuerpo calloso
- Hipotonía
- Esterilidad
- Defectos / deterioro cognitivo
- Obesidad [8]
- Otra polidactilia
- Disfunción respiratoria
- Enfermedad quística renal
- Degeneración de la retina
- Sordera neurosensorial
- Espina bífida
Fisiopatología
"En efecto, el [cilio móvil] es una nanomáquina compuesta de quizás más de 600 proteínas en complejos moleculares, muchas de las cuales también funcionan de forma independiente como nanomáquinas". Los cilios "funcionan como mecano o quimiosensores y como un sistema de posicionamiento global celular para detectar cambios en el entorno circundante". Por ejemplo, la señalización ciliar juega un papel en el inicio del reemplazo celular después del daño celular. [9]
Además de esta función sensorial de mediación de señales de señalización específicas, los cilios desempeñan "una función secretora en la que se libera una proteína soluble para tener un efecto aguas abajo del flujo de líquido" en las células epiteliales y, por supuesto, pueden mediar el flujo de líquido directamente en el caso de cilios móviles. [1] Los cilios primarios en la retina juegan un papel en la transferencia de alimento a las células de los conos y bastones no vascularizados desde las células vascularizadas varios micrómetros detrás de la superficie de la retina.
Las vías de transducción de señales involucradas incluyen la vía de señalización Hedgehog y la vía de señalización Wnt . [10]
Los cilios disfuncionales pueden provocar:
- Anormalidades de la quimiosensación , [11] típicamente a través de la disfunción de las células epiteliales ciliadas . [1]
- Defectuoso thermosensation o mechanosensation , [12] a menudo a través ciliado epitelial disfunción celular. [1]
- Disfunción de la motilidad celular [11]
- Problemas con el desplazamiento del líquido extracelular [11]
- Anomalías en la transducción de señales paracrinas [1] [11]
En organismos de salud normal, los cilios son fundamentales para: [13]
- desarrollo
- homeostasis
- reproducción
Genética
"Así como diferentes genes pueden contribuir a enfermedades similares, los mismos genes y familias de genes pueden desempeñar un papel en una variedad de enfermedades diferentes". Por ejemplo, en sólo dos de las enfermedades causadas por cilios defectuosos, el síndrome de Meckel-Gruber y el síndrome de Bardet-Biedl , los pacientes que portan mutaciones en genes asociados con ambas enfermedades "tienen síntomas únicos que no se observan en ninguna de las dos afecciones por sí solas". Los genes vinculados a las dos condiciones diferentes "interactúan entre sí durante el desarrollo". Los biólogos de sistemas se esfuerzan por definir módulos funcionales que contienen múltiples genes y luego observan los trastornos cuyos fenotipos encajan en dichos módulos. [14]
Un fenotipo particular puede superponerse "considerablemente con varias afecciones (ciliopatías) en las que los cilios primarios también están implicados en la patogenicidad . Un aspecto emergente es el amplio espectro de mutaciones del gen de la ciliopatía que se encuentran dentro de diferentes enfermedades". [8]
Lista de ciliopatías
"Los parámetros fenotípicos que definen una ciliopatía pueden usarse tanto para reconocer la base celular de una serie de trastornos genéticos como para facilitar el diagnóstico y tratamiento de algunas enfermedades de causa desconocida". [6]
Ciliopatías conocidas
Condición | OMIM | Gen (s) | Sistemas / órganos afectados |
---|---|---|---|
Síndrome de Alström [6] [1] | 203800 | ALMS1 | |
Displasia torácica asfixiante (síndrome de Jeune) [6] [15] | 208500 | ||
Síndrome de Bardet-Biedl [6] [5] [8] | 209900 | BBS1 , BBS2 , ARL6 , BBS4 , BBS5 , MKKS , BBS7 , TTC8 , BBS9 , BBS10 , TRIM32 , BBS12 | |
Síndrome de Ellis-van Creveld [15] | 225500 | EVC , EVC2 | |
Síndrome de Joubert [6] [8] | 213300 | INPP5E , TMEM216 , AHI1 , NPHP1 , CEP290 , TMEM67 , RPGRIP1L , ARL13B , CC2D2A , BRCC3 | Cerebro |
Amaurosis congénita de Leber [15] | 204000 | GUCY2D , RPE65 | |
Síndrome de McKusick-Kaufman [15] | 236700 | MKKS | |
Síndrome de Meckel-Gruber [6] [8] [16] | 249000 | MKS1 , TMEM67 , TMEM216 , CEP290 , RPGRIP1L , CC2D2A | Hígado, corazón, hueso |
Nefronoptisis [6] [5] [8] | 256100 | NPHP1 , INVS , NPHP3 , NPHP4 , IQCB1 , CEP290 , GLIS2 , RPGRIP1L | Riñón |
Síndrome orofaciodigital 1 [1] [5] | 311200 | OFD1 | |
Enfermedad renal poliquística [6] [5] ( PQRAD y PQRAD ) [17] | 173900 | PKD1 , PKD2 , PKHD1 | Riñón |
Discinesia ciliar primaria (síndrome de Kartagener) [6] | 244400 | DNAI1 , DNAH5 , TXNDC3 , DNAH11 , DNAI2 , KTU , RSPH4A , RSPH9 , LRRC50 | |
Síndrome de Senior-Løken [5] | 266900 | NPHP1 , NPHP4 , IQCB1 , CEP290 , SDCCAG8 | Ojo |
Síndrome de Sensenbrenner (displasia craneoectodérmica) [15] | 218330 | IFT122 | |
Síndrome de polidactilia de costillas cortas [15] | 613091 | DYNC2H1 | |
? | ? | IFT88 | Nueva forma de anosmia congénita , notificada en 2012 [18] |
Probables ciliopatías
Condición | OMIM | Gen (s) | Sistemas / órganos afectados |
---|---|---|---|
Síndrome acrocalloso [15] | 200990 | KIF7 , GLI3 | |
Disostosis frontonasal acromélica [15] | 603671 | ZSWIM6 | |
Síndrome de Arima [15] | 243910 | ||
Síndrome de Biemond [15] | 113400 | ||
Síndrome COACH [15] | 216360 | TMEM67 , CC2D2A , RPGRIP1L | |
Síndrome de conorenal [19] [15] | 266920 | ||
Síndrome de cefalopolisindactilia de Greig [15] | 175700 | GLI3 | |
Síndrome de Hydrolethalus [15] | 236680 | HYLS1 | |
Síndrome de Johanson-Blizzard [15] | 243800 | UBR1 | |
Síndrome de Mohr ( síndrome oral-facial-digital tipo 2) [15] | 252100 | ||
Síndrome de Neu-Laxova [15] | 256520 | PHGDH , PSAT1 , PSPH | |
Síndrome de Opitz G / BBB [15] | 300000 | MID1 | |
Síndrome de Pallister-Hall [15] | 146510 | GLI3 | |
Síndrome papilarrenal [15] | 120330 | PAX2 | |
Displasia renal-hepática-pancreática [15] | 208540 | NPHP3 | |
Síndrome de Varadi-Papp ( síndrome oral-facial-digital tipo 6) [15] | 277170 |
Posibles ciliopatías
Condición | OMIM | Gen (s) | Sistemas / órganos afectados |
---|---|---|---|
Disostosis acofacial [15] | |||
Disostosis acrofrontofacionasal 2 [15] | 239710 | ||
Síndrome de Adams-Oliver [15] | 100300 | ARHGAP31 , DOCK6 , RBPJ , EOGT , NOTCH1 , DLL4 | |
Asplenia con anomalías cardiovasculares (síndrome de Ivemark) [15] | 208530 | ||
Paraplejía espástica autosómica recesiva [15] | |||
Síndrome de Barakat ( síndrome HDR) [15] | 146255 | GATA3 | |
Síndrome del nevo de células basales [15] | 109400 | PTCH1 , PTCH2 , SUFU | |
Síndrome branquio-óculo-facial [15] | 113620 | TFAP2A | |
Síndrome C (trigonocefalia de Opitz) [15] | 211750 | CD96 | |
Síndrome de Carpenter [15] | 201000 | RAB23 | |
Displasia cefalosquelética (enanismo primordial osteodisplásico microcefálico tipo 1) [15] | 210710 | RNU4ATAC | |
Displasia cerebrofaciotorácica [15] | 213980 | TMCO1 | |
Síndrome cerebrofrontofacial ( síndrome de Baraitser-Winter) [15] | 243310 | ACTB | |
Síndrome cerebrooculonasal [15] | 605627 | ||
Ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix-Saguenay [15] | 270550 | SACS | |
Condrodisplasia punctata 2 [15] | 302960 | EBP | |
Coroideremia [15] | 303100 | CHM | |
Síndrome de Chudley-McCullough [15] | 604213 | GPSM2 | |
Síndrome similar a C [15] | 605039 | ASXL1 | |
Síndrome de ataúd-Siris [15] | 135900 | ARID1B , SOX11 , ARID2 | |
Síndrome de Cohen [15] | 216550 | VPS13B | |
Displasia craneofrontonasal [15] | 304110 | EFNB1 | |
Complejo de disgnatia [15] | 202650 | ||
Ectrodactilia-displasia ectodérmica-síndrome de hendidura tipo 1 [15] | 129900 | ||
Síndrome endocrino-cerebroosteodisplasia [15] | 612651 | ICK | |
Hipoplasia dérmica focal [15] | 305600 | PORCN | |
Displasia frontonasal [15] | 136760 | ALX3 , ALX4 , ALX1 | |
Síndrome de microftalmia de Fryns [15] | 600776 | ||
Síndrome de Fryns [15] | 229850 | ||
Síndrome genitopatelar [15] | 606170 | KAT6B | |
Microsomía hemifacial [15] | 164210 | ||
Hamartomas hipotalámicos [15] | 241800 | ||
Síndrome neuroectodérmico de Johnson [15] | 147770 | ||
Epilepsia mioclónica juvenil [20] | 254770 | ||
Síndrome de Kabuki [15] | 147920 | KMT2D , KDM6A | |
Síndrome de Kallmann [15] | 308700 | ANOS1 | |
Enanismo hiperostótico de Lenz-Majewski [15] | 151050 | PTDSS1 | |
Lisencefalia 3 [15] | 611603 | TUBA1A | |
Síndrome de Marden-Walker [6] [15] | 248700 | PIEZO2 | |
Síndrome MASA [15] | 303350 | L1CAM | |
Microhidranencefalia [15] | 605013 | ECM1 | |
Síndrome de Mowat-Wilson [15] | 235730 | ZEB2 | |
Síndrome de NDH [15] | 610199 | GLIS3 | |
Síndrome oculoauriculofrontonasal [15] | 601452 | ||
Síndrome oculocerebrocutáneo [15] | 164180 | ||
Displasia oculodentodigital [15] | 164200 | GJA1 | |
Síndrome de Optiz-Kaveggia [15] | 305450 | MED12 | |
Síndrome otopalatodigital 2 [15] | 304120 | FLNA | |
Heterotopía periventricular ligada al cromosoma X [15] | 300049 | FLNA | |
Síndrome de Perlman [15] | 267000 | DIS3L2 | |
Síndrome de Pitt-Hopkins [15] | 610954 | TCF4 | |
Enfermedad poliquística del hígado [6] | 174050 | ||
Síndrome de Proteus [15] | 176920 | AKT1 | |
Pseudotrisomía 13 [15] | 264480 | ||
Distrofia de los conos retinianos 1 [15] | 180020 | ||
Algunas formas de retinosis pigmentaria [6] [21] [15] | 268000 | ||
Síndrome de Robinow [15] | 268310 | ROR2 | |
Síndrome de Rubinstein-Taybi [15] | 180849 | CREBBP | |
Complejo de Sakoda [15] | 610871 | ||
Síndrome de Schinzel-Giedion [15] | 269150 | SETBP1 | |
Malformación de mano / pie partida 3 [15] | 246560 | ||
Displasia espondiloepifisaria congénita [15] | 183900 | COL2A1 | |
Displasia tanatofórica [15] | 187600 | FGFR3 | |
Síndrome de Townes-Brocks [15] | 107480 | SALL1 , DACT1 | |
Esclerosis tuberosa [15] | 191100 | TSC1 , TSC2 | |
Asociación VATER [15] | 192350 | ||
Síndrome de Ven den Ende-Gupta [15] | 600920 | BUFANDA2 | |
Heterotaxia visceral [15] | 606325 | ||
Síndrome de Walker-Warburg [15] | 236670 | ||
Síndrome de Warburg Micro [15] | 615663 | RAB3GAP1 | |
Hidrocefalia congénita ligada al cromosoma X [15] | 307000 | L1CAM | |
Lisencefalia ligada al cromosoma X [15] | 300067 | DCX | |
Síndrome de Young-Simpson [15] | 603736 | KAT6B |
Historia
Aunque los cilios primarios o no móviles se describieron por primera vez en 1898, los biólogos los ignoraron en gran medida. Sin embargo, los microscopistas continuaron documentando su presencia en las células de la mayoría de los organismos vertebrados. El cilio primario se consideró durante mucho tiempo, con pocas excepciones, como un vestigio evolutivo en gran parte inútil, un orgánulo vestigial . Investigaciones recientes han revelado que los cilios son esenciales para muchos de los órganos del cuerpo. [22] Estos cilios primarios desempeñan funciones importantes en la quimiosensación , la mecanosensación y la termosensación . Por tanto, los cilios pueden "verse como antenas celulares sensoriales que coordinan un gran número de vías de señalización celular, a veces acoplando la señalización a la motilidad ciliar o alternativamente a la división y diferenciación celular". [9]
Los avances recientes en la investigación genética de mamíferos han hecho posible la comprensión de una base molecular para una serie de mecanismos disfuncionales en las estructuras de los cilios primarios y móviles de la célula . [23] Se han descubierto varias vías críticas de señalización del desarrollo esenciales para el desarrollo celular. Estos se encuentran principalmente, pero no exclusivamente, en los cilios primarios o no móviles. Varias características comunes observables de los trastornos y enfermedades genéticos de los mamíferos son causadas por la disfunción y la disgenesia ciliar. Una vez identificadas, estas características describen así un conjunto de características de una ciliopatía. [6]
Los cilios se han visto implicados recientemente en una amplia variedad de enfermedades genéticas humanas por "el descubrimiento de que numerosas proteínas implicadas en enfermedades de mamíferos se localizan en los cuerpos basales y los cilios". Por ejemplo, en una sola área de la fisiología de la enfermedad humana, se ha identificado que la enfermedad renal quística , los genes y proteínas relacionados con los cilios tienen un efecto causal en la enfermedad renal poliquística , la nefronoptisis , el síndrome de Senior-Løken tipo 5, el síndrome orofaciodigital tipo 1 y Bardet. –Síndrome de Biedl . [5]
Referencias
- ^ a b c d e f g Adams, M .; Smith, UM; Logan, CV; Johnson, CA (2008). "Avances recientes en patología molecular, biología celular y genética de ciliopatías" . Revista de Genética Médica . 45 (5): 257–267. doi : 10.1136 / jmg.2007.054999 . PMID 18178628 .
- ^ Lee JH, Gleeson JG (mayo de 2010). "El papel de los cilios primarios en la función neuronal" . Neurobiol. Dis . 38 (2): 167–72. doi : 10.1016 / j.nbd.2009.12.022 . PMC 2953617 . PMID 20097287 .
- ^ Powles-Glover, N (septiembre de 2014). "Cilios y ciliopatías: ejemplos clásicos que vinculan fenotipo y genotipo-una visión general". Toxicología reproductiva (Elmsford, NY) . 48 : 98-105. doi : 10.1016 / j.reprotox.2014.05.005 . PMID 24859270 .
- ^ Hurd TW, Hildebrandt F (2011). "Mecanismos de nefronoptisis y ciliopatías relacionadas" . Nephron Exp. Nephrol . 118 (1): e9 – e14. doi : 10.1159 / 000320888 . PMC 2992643 . PMID 21071979 .
- ^ a b c d e f g Davenport, JR (2005). "Una década increíble para el cilio primario: una mirada a un orgánulo olvidado". AJP: Fisiología renal . 289 (6): F1159 – F1169. doi : 10.1152 / ajprenal.00118.2005 . PMID 16275743 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o Badano JL, Mitsuma N, Beales PL, Katsanis N (2006). "Las ciliopatías: una clase emergente de trastornos genéticos humanos". Annu Rev Genom Hum Genet . 7 : 125–48. doi : 10.1146 / annurev.genom.7.080505.115610 . PMID 16722803 .
- ^ Tan K, Liu P, Pang L, Yang W, Hou F (2018) Una ciliopatía humana con síndrome de ovario poliquístico y múltiples quistes subcutáneos: informe de un caso poco común. Medicina (Baltimore) 97 (50)
- ^ a b c d e f Ross, Allison; PL Beales; J Hill (2008).La genética clínica, molecular y funcional del síndrome de Bardet-Biedl , en la genética de los síndromes de obesidad . Prensa de la Universidad de Oxford . pag. 177. ISBN 978-0-19-530016-1. Consultado el 1 de julio de 2009 . CS1 maint: parámetro desalentado ( enlace )
- ^ a b Satir, Peter; Søren T. Christensen (26 de marzo de 2008). "Estructura y función de los cilios de mamíferos" . Histoquímica y Biología Celular . Springer Berlín / Heidelberg. 129 (6): 687–693. doi : 10.1007 / s00418-008-0416-9 . PMC 2386530 . PMID 18365235 . 1432-119X.
- ^ D'Angelo A, Franco B (2009). "El cilio dinámico en las enfermedades humanas" . Patogenia . 2 (1): 3. doi : 10.1186 / 1755-8417-2-3 . PMC 2694804 . PMID 19439065 .
- ^ a b c d "Base de datos del proteoma ciliar, v3" . Introducción a la base de datos . Universidad Johns Hopkins. 2008 . Consultado el 7 de enero de 2009 . CS1 maint: parámetro desalentado ( enlace )
- ^ Tan PL, Barr T, Inglis PN, et al. (2007). "La pérdida de proteínas del síndrome de Bardet-Biedl causa defectos en la inervación y función sensorial periférica" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 104 (44): 17524–9. doi : 10.1073 / pnas.0706618104 . PMC 2077289 . PMID 17959775 .
- ^ de órganos The Ciliary Proteome , Ciliaproteome V3.0 - Página de inicio, consultado el 11 de junio de 2010.
- ^ Hayden EC (2008). "Las herramientas biológicas renuevan la clasificación de enfermedades" . Naturaleza . 453 (7196): 709. doi : 10.1038 / 453709a . PMID 18528360 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar como en au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx por bz ca cb cc cd ce cf cg ch ci cj ck cl cm cn co Baker, Kate; Beales, Philip L. (2009). "Dar sentido a los cilios en la enfermedad: las ciliopatías humanas" . American Journal of Medical Genetics Parte C: Seminarios en Genética Médica . 151C (4): 281–295. doi : 10.1002 / ajmg.c.30231 . ISSN 1552-4876 . PMID 19876933 .
- ^ Kyttälä, Mira (mayo de 2006). "La identificación del gen del síndrome de Meckel (MKS1) expone una nueva ciliopatía" (PDF) . Instituto Nacional de Salud Pública, Helsinki. Archivado desde el original (PDF) el 21 de julio de 2006 . Consultado el 6 de julio de 2008 . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda )CS1 maint: parámetro desalentado ( enlace ) - ^ Gunay-Aygun M (noviembre de 2009). "Enfermedad hepática y renal en ciliopatías" . Soy J Med Genet C Semin Med Genet . 151C (4): 296-306. doi : 10.1002 / ajmg.c.30225 . PMC 2919058 . PMID 19876928 .
- ^ La terapia genética rescata los defectos de los cilios y restaura la función olfativa en un modelo de ciliopatía de mamífero
- ^ Watnick T, Germino G (agosto de 2003). "De los cilios al quiste" . Nat. Genet . 34 (4): 355–6. doi : 10.1038 / ng0803-355 . PMID 12923538 .
- ^ Delgado-Escueta AV (2007). "Avances en la genética de las epilepsias mioclónicas juveniles" . Epilepsia Curr . 7 (3): 61–7. doi : 10.1111 / j.1535-7511.2007.00171.x . PMC 1874323 . PMID 17520076 .
- ^ Khanna, H .; Davis, EE; Murga-Zamalloa, CA; et al. (2009). "Un alelo común en RPGRIP1L es un modificador de la degeneración retiniana en ciliopatías" . Genética de la naturaleza . 41 (6): 739–745. doi : 10.1038 / ng.366 . PMC 2783476 . PMID 19430481 .
- ^ Gardiner, Mary Beth (septiembre de 2005). "La importancia de ser cilios" . Boletín del HHMI . Instituto Médico Howard Hughes . 18 (2). Archivado desde el original el 11 de marzo de 2010 . Consultado el 26 de julio de 2008 . CS1 maint: parámetro desalentado ( enlace )
- ^ Lancaster MA, Gleeson JG (junio de 2009). "El cilio primario como centro de señalización celular: lecciones de la enfermedad" . Curr. Opin. Gineta. Dev . 19 (3): 220–9. doi : 10.1016 / j.gde.2009.04.008 . PMC 2953615 . PMID 19477114 .
enlaces externos
Clasificación | D
|
---|---|
Recursos externos |
|
- La página web del proteoma ciliar en Johns Hopkins