La proteína de reparación de ADN XRCC4, también conocida como proteína de complemento cruzado de reparación de rayos X 4 o XRCC4, es una proteína que en humanos está codificada por el gen XRCC4 . Además de los humanos, la proteína XRCC4 también se expresa en muchos otros metazoos , hongos y plantas . [5] de rayos X La reparación complementario cruzado de proteína 4 es una de varias centrales proteínas involucradas en el extremo de unión no homóloga (NHEJ) vía a la reparación de ADN de doble filamento se rompe (DSBs). [6] [7] [8]
NHEJ requiere dos componentes principales para lograr una finalización exitosa. El primer componente es la unión cooperativa y la fosforilación de artemisa por la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN ( ADN-PKcs ). Artemis corta los extremos del ADN dañado para prepararlo para la ligadura . El segundo componente implica el puenteo de ADN a ADN ligasa IV ( LigIV ), por XRCC4, con la ayuda de Cernunnos-XLF . DNA-PKcs y XRCC4 están anclados al heterodímero Ku70 / Ku80 , que están unidos a los extremos del ADN. [9]
Dado que XRCC4 es la proteína clave que permite la interacción de LigIV con el ADN dañado y, por lo tanto, la unión de los extremos, se encontró que las mutaciones en el gen XRCC4 causan letalidad embrionaria en ratones e inhibición del desarrollo e inmunodeficiencia en humanos. [9] Además, ciertas mutaciones en el gen XRCC4 están asociadas con un mayor riesgo de cáncer. [10]
Los DSB son causados principalmente por radicales libres generados por la radiación ionizante en el medio ambiente y por subproductos liberados continuamente durante el metabolismo celular. Los DSB que no se reparan de manera eficiente pueden resultar en la pérdida de genes codificadores de proteínas importantes y secuencias reguladoras requeridas para la expresión génica necesaria para la vida de una célula. [8] [11] Los DSB que no pueden depender de un cromosoma hermano recién copiado generado por la replicación del ADN para llenar el espacio entrarán en la vía NHEJ. Este método de reparación es esencial, ya que es un último recurso para evitar la pérdida de tramos largos del cromosoma. [8] [12] El NHEJ también se usa para reparar los DSB generados durante la recombinación V (D) Jcuando las regiones de genes se reorganizan para crear los sitios de unión de antígenos únicos de anticuerpos y receptores de células T. [8]
El daño al ADN ocurre con mucha frecuencia y se genera a partir de la exposición a una variedad de fuentes genotóxicas tanto exógenas como endógenas. [11] Uno de ellos incluye la radiación ionizante , como la radiación γ y los rayos X , que ionizan los grupos desoxirribosa en la columna vertebral del ADN y pueden inducir DSB. [8] Especies reactivas de oxígeno, ROS , como superóxido (O 2 - • ), peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), radicales hidroxilo (HO • ) y oxígeno singlete ( 1 O 2), también puede producir DSB como resultado de la radiación ionizante, así como de procesos metabólicos celulares que ocurren naturalmente. [13] Los DSB también pueden ser causados por la acción de la ADN polimerasa al intentar replicar el ADN sobre una muesca que se introdujo como resultado de un daño en el ADN. [8] [11]
Hay muchos tipos de daños en el ADN , pero los DSB, en particular, son los más dañinos, ya que ambas cadenas están completamente desarticuladas del resto del cromosoma . Si no existe un mecanismo de reparación eficiente, los extremos del ADN pueden eventualmente degradarse, lo que lleva a una pérdida permanente de secuencia. [8] Una brecha de doble hebra en el ADN también evitará que prosiga la replicación , lo que resultará en una copia incompleta de ese cromosoma específico , que se dirige a la célula para la apoptosis . Como ocurre con todos los daños en el ADN, los DSB pueden introducir nuevas mutaciones que, en última instancia, pueden conducir al cáncer . [8] [11]