El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es un cáncer de células B , un tipo de linfocito responsable de producir anticuerpos . Es la forma más común de linfoma no Hodgkin entre los adultos, [1] con una incidencia anual de 7-8 casos por 100,000 personas por año en los EE. UU. Y el Reino Unido. [2] [3] Este cáncer se presenta principalmente en personas mayores, con una mediana de edad de diagnóstico de ~ 70 años, [3] aunque puede presentarse en adultos jóvenes y, en raras ocasiones, en niños. [4]El DLBCL puede surgir en prácticamente cualquier parte del cuerpo y, dependiendo de varios factores, a menudo es una neoplasia maligna muy agresiva. [5] El primer signo de esta enfermedad es típicamente la observación de una masa o infiltración de tejido de rápido crecimiento que a veces se asocia con síntomas B sistémicos , por ejemplo , fiebre , pérdida de peso y sudores nocturnos . [6]
Linfoma difuso de células B grandes | |
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Otros nombres | DLBCL o DLBL |
Micrografía ( tinción de campo ) de un linfoma difuso de células B grandes. | |
Especialidad | Hematología , oncología , dermatología |
Las causas del linfoma difuso de células B grandes no se conocen bien. Por lo general, el LDCBG surge de las células B normales, pero también puede representar una transformación maligna de otros tipos de linfoma (en particular los linfomas de la zona marginal [7] ) o, en casos raros denominados transformación de Richter , leucemia linfocítica crónica . [8] Una inmunodeficiencia subyacente es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la enfermedad. [9] Infecciones por el virus de Epstein-Barr (VEB), [10] [11] virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi , [12] [13] virus de inmunodeficiencia humana (es decir, VIH), [12] y la bacteria Helicobacter pylori [7 ] también están asociados con el desarrollo de ciertos subtipos de linfoma difuso de células B grandes. Sin embargo, la mayoría de los casos de esta enfermedad están asociados con la inexplicable adquisición escalonada de un número creciente de mutaciones genéticas y cambios en la expresión génica que ocurren y promueven progresivamente el comportamiento maligno de ciertos tipos de células B. [14]
El diagnóstico de DLBCL se realiza mediante la extirpación de una parte del tumor mediante una biopsia y luego el examen de este tejido con un microscopio. Por lo general, un hematopatólogo hace este diagnóstico. [15] Se han identificado numerosos subtipos de LDCBG que difieren en sus presentaciones clínicas, hallazgos de biopsia, características agresivas, pronósticos y tratamientos recomendados. [16] Sin embargo, el tratamiento habitual para la mayoría de los subtipos de DLBCL es la quimioterapia combinada con un fármaco de anticuerpo monoclonal que se dirige a las células B cancerosas de la enfermedad , generalmente rituximab . [17] A través de estos tratamientos, más de la mitad de todos los pacientes con LDCBG pueden curarse ; [18] la tasa de curación general para los adultos mayores es menor que esto, pero su tasa de supervivencia a cinco años ha sido de alrededor del 58%. [19]
Subtipos de linfoma difuso de células B grandes
El linfoma difuso de células B grandes abarca un conjunto de subtipos de enfermedades biológica y clínicamente diverso, [20] muchos de los cuales son difíciles de separar unos de otros según criterios bien definidos y ampliamente aceptados. El sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud , 2008, definió más de una docena de subtipos, [21] cada uno de los cuales se identificó en función de la ubicación del tumor, la presencia de otros tipos de células como las células T en el tumor y si el paciente tenía otras enfermedades relacionadas con el DLBCL. Con base en investigaciones adicionales, la Organización Mundial de la Salud, 2016, reclasificó el DLBCL en su subtipo más común, el linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera (DLBCL, NOS). DLBCL, NOS representa del 80 al 85% de todos los DLBCL. [22] Los casos restantes de LDCBG consisten en subtipos relativamente raros que se distinguen por su morfología (es decir, apariencia microscópica), inmunofenotipo (es decir, expresión de ciertas proteínas marcadoras), hallazgos clínicos y / o asociación con ciertos virus patógenos . [12] algunos casos de DLBCL, NEP, aunque no está incluida en la clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud, están claramente asociados con, y causados por la infección crónica por el bacteria , Helicobacter pylori . [23]
Linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera
Los casos de DLBCL que no se ajustan a la presentación clínica distintiva, la morfología del tejido, el fenotipo de células neoplásicas y / o los criterios asociados a patógenos de otros subtipos de DLBCL se denominan linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera: DLBCL, NOS, aunque representa 80– El 85% de todos los casos de LDCBG es un diagnóstico de exclusión . En general, DLBCL, NOS es una enfermedad agresiva con una tasa de supervivencia general a largo plazo en pacientes tratados con regímenes de quimioterapia estándar de ~ 65%. Sin embargo, esta enfermedad tiene muchas variantes que se diferencian no solo en los parámetros recién citados sino también en su agresividad y capacidad de respuesta al tratamiento. [24]
Presentando signos y síntomas
Aproximadamente el 70% de los casos de DLBCL, NOS se presentan principalmente con enfermedad de los ganglios linfáticos. En estos casos, el síntoma de presentación más típico en el momento del diagnóstico es una masa que se agranda rápidamente y se localiza en una parte del cuerpo con múltiples ganglios linfáticos como la ingle, axilas o cuello. En el ~ 30% restante de otros casos, la enfermedad comienza como un linfoma extraganglionar, más comúnmente en el estómago, [12] o, con menos frecuencia, en otros sitios como los testículos, las mamas, el útero, los ovarios, los riñones, las glándulas suprarrenales. , glándula tiroides o hueso. [25] Los signos y síntomas de presentación en estos casos reflejan la presencia de un tumor o infiltrado de rápida expansión que produce síntomas específicos del órgano afectado, como aumento de tamaño, dolor o disfunción. [25] Los individuos con enfermedad ganglionar o extraganglionar también presentan: síntomas B sistémicos como pérdida de peso, sudores nocturnos, fiebre o fatiga en ~ 33% de los casos; elevaciones inexplicables en sus niveles sanguíneos de ácido láctico deshidrogenasa y microglobulina beta-2 en muchos casos; células malignas que infiltran su médula ósea en el 10-20% de los casos; y / o enfermedad localizada en estadio I o II hasta en el 50% de los casos y enfermedad diseminada en estadio III o IV en los casos restantes. [12] La afectación de la médula ósea puede deberse a LDCBG, células NOS o células de linfoma de bajo grado; sólo los infiltrados de células DLBCL, NOS indican un peor pronóstico. [22] Con poca frecuencia, el DLBCL puede surgir como una transformación del linfoma de la zona marginal (MZL) en personas a las que se les ha diagnosticado este cáncer indolente 4 a 5 años (mediana de veces) antes. [26]
Indicadores de pronóstico basados en la presentación clínica
El Índice de pronóstico internacional y, más recientemente, la variante ajustada por edad del índice usa la edad> 60 años, los niveles elevados de lactato deshidrogenasa sérica, el estado funcional bajo y la participación en más de un sitio extraganglionar contribuyen a un pronóstico desfavorable en pacientes con DLBCL, NOS . [22] Además, la enfermedad que inicialmente afecta a los testículos, la mama o el útero tiene una tasa relativamente alta de diseminación al sistema nervioso central, mientras que la enfermedad que afecta inicialmente a los riñones, las glándulas suprarrenales , los ovarios o la médula ósea tiene una alta tasa de diseminación. a otros órganos, incluido el sistema nervioso central. Todos estos casos, así como los casos que afectan inicialmente al sistema nervioso central, tienen un pronóstico de relativamente malo a muy malo. Los casos que inicialmente involucran el estómago, la tiroides o un solo sitio óseo tienen un pronóstico relativamente bueno. [25]
Fisiopatología
La mayoría de los casos de DLBCL, NOS parecen resultar, al menos en parte, del desarrollo gradual de cambios genéticos como mutaciones , expresiones alteradas , amplificaciones (es decir, aumentos en el número de copias de genes específicos) y traslocaciones de sitios normales a otros. sitios cromosómicos. Estos cambios a menudo resultan en ganancias o pérdidas en la producción o función del producto de estos genes y, por lo tanto, en la actividad de las vías de señalización celular que regulan la maduración , proliferación , supervivencia, diseminación, evasión del sistema inmunológico y otros comportamientos malignos del organismo. células en las que ocurren. Si bien se ha informado que decenas de genes están alterados en DLBCL, NOS muchos de estos pueden no contribuir a DLBCL, NOS. Los cambios en los siguientes genes ocurren con frecuencia y se sospecha que contribuyen al desarrollo y / o progresión de esta enfermedad. [14]
- BCL2 : este gen es un protooncogén , es decir, un gen normal que puede causar cáncer cuando se muta o se sobreexpresa. Su producto, la proteína Bcl-2, regula celular apoptosis (es decir, supervivencia) mediante la inhibición de las proteínas que causan la apoptosis, asociada a Bcl-2 de proteínas X y Bcl-2 asesinas antagonista homóloga . [27]
- BCL6 : el producto de este gen, Bcl-6, es un represor de la transcripción que regula la expresión de otros genes que controlan la maduración, proliferación y supervivencia celular. [27]
- MYC : el producto de este protooncogén, Myc, codifica un factor de transcripción que regula la expresión de otros genes cuyos productos estimulan la proliferación celular y la expansión a tejidos extraganglionares. [28]
- EZH2 : el producto de este gen, la proteína EZH2, es una histona-lisina N-metiltransferasa . De este modo, regula la expresión de otros genes que controlan la maduración de los linfocitos. [22]
- MYD88 : el producto de este gen es una proteína adaptadora de transducción de señales esencial para la transducción de la interleucina-1 ylas vías de señalización del receptor de tipo toll . Por tanto, regula las vías de señalización de NF-κB y MAPK / ERK que controlan la proliferación y supervivencia celular. [27]
- CREBBP : el producto de este gen es un coactivador transcripcional; activa numerosos factores de transcripción , algunos de los cuales controlan la proliferación celular. [14]
- CD79A y CD79B : productos de estos genes son componentes críticos del receptor de células B . Las mutaciones en cualquiera de los genes pueden causar una activación y proliferación celular descontrolada. [14]
- PAX5 : el producto de este gen, Pax-5, es un factor de transcripción que controla el desarrollo, la maduración y la supervivencia de las células B; también controla la expresión delgen MYC en estas células. [29]
Como consecuencia de estos cambios genéticos y posiblemente otros cambios que aún no se han identificado, las células neoplásicas en DLBCL, NOS exhiben NF-κB, PI3K / AKT / mTOR , JAK-STAT 0, MAPK / ERK , células B patológicamente hiperactivas receptor , receptor tipo toll y vías de señalización de NF-κB y, por lo tanto, comportamientos pro-malignos no controlados. [27]
Diagnóstico
Los exámenes microscópicos de los tejidos involucrados revelan grandes células neoplásicas que normalmente se clasifican como células B en base a su expresión de proteínas marcadoras de células B (por ejemplo, CD20 , CD19 , CD22 , CD79 , PAX5, bob1 , OCT2 , una inmunoglobulina [generalmente IgM pero ocasionalmente IgG o IgA )], [12] CD30 , y en ~ 20-25% de los casos PD-L1 o PD-L2 (PD-L1 y PD-L2 son proteínas transmembrana que normalmente funcionan para suprimir el ataque del sistema inmunológico). [22] Estas células se organizan en un patrón difuso, borran la arquitectura de los tejidos y se asemejan a las células centroblastos (80% de los casos), células inmunoblásticas (8 a 10% de los casos) o células anaplásicas (9% de los casos; células anaplásicas tienen núcleos extraños y otras características que pueden imitar las células de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin o las células neoplásicas del linfoma anaplásico de células grandes ). En raras ocasiones, estas células neoplásicas se caracterizan por tener núcleos en forma de anillo de sello o de huso, gránulos citoplásmicos prominentes , múltiples proyecciones de microvellosidades o, cuando se observan mediante microscopía electrónica , uniones estrechas con otras células . [12] Estos infiltrados de tejido neoplásico suelen ir acompañados de linfocitos e histiocitos pequeños de células T no malignas que tienen una morfología reactiva. [22]
Variantes de DLBCL, NOS
La Organización Mundial de la Salud, 2016, requiere que las células neoplásicas en DLBCL, NOS se definan más en función de si se derivan de células B del centro germinal (es decir, GBC) o de células B activadas (es decir, ABC) identificadas mediante perfiles de expresión génica. (GEP) o son GBC o no GBC identificadas por análisis inmunohistoquímicos (IHC). Según lo identificado por GEP, que mide todos los ARN mensajeros celulares , GBC y ABC representan alrededor del 50 y ~ 35% de los casos de DLBCL, NOS, respectivamente, y ~ 15% de los casos no son clasificables. [30] Los análisis de IHC miden la expresión celular de proteínas específicas utilizando un panel de anticuerpos fluorescentes que se unen y, por lo tanto, tiñen un conjunto de proteínas clave. Por ejemplo, un panel disponible comercialmente usa tres anticuerpos para detectar proteínas CD10, BCL6 y MUM1; GBC expresan mientras que ABC y las células no identificadas no expresan estas proteínas; por consiguiente, este, así como otros paneles de IHC, clasifican juntos los tipos de células neoplásicas ABC y no determinadas como no GBC. [27] Las personas con las variantes ABC, no clasificables y no GBC tienen un pronóstico significativamente peor que las personas con la variante GBC: [24] se ha informado que las tasas de supervivencia general y sin progresión a 5 años respectivas son de 73 a 80% para GBC variantes y 31-56% para variantes ABC. Sin embargo, clínicamente, la mayoría de los casos de DLBCL, NOS se analizan mediante IHC y, por lo tanto, se clasifican como variantes GBC o no GBC, con variantes no GBC que tienen tasas de supervivencia general y sin progresión similares a las de las variantes ABC. [22]
Los marcadores de genes y proteínas en las células neoplásicas de DLBCL, NOS que tienen importancia clínica incluyen CD5 , MYC , BCL2 , BCL6, [12] CD20, CD19, CD22, CD30, PD-L1 y PD-L2. [24] El 5 a 10% de los casos de LDCBG, NOS en los que las células neoplásicas expresan CD5 tienen un pronóstico muy precario que no mejora ni siquiera con regímenes de tratamiento agresivos. Casos en los que el análisis de hibridación in situ de fluorescencia muestra que las células neoplásicas de esta enfermedad tienen translocaciones en los genes MYC y BCL2 o en los genes MYC y BCL6 (denominados linfomas de doble impacto) o en los tres genes (denominados linfomas de triple impacto) [22 ] están asociados con una enfermedad avanzada que se propaga al sistema nervioso central . [28] Estos linfomas, denominados linfoma de células B de grado alto con reordenamientos de MYC, BL2 y / o BL6 o, más simplemente, DH / THL, se consideran DLBCL límite, NOS. [22] Representan 6 a 14% de todos los LDCBG, NOS y han tenido tasas de supervivencia a largo plazo de solo 20 a 25%. [25] Otra variante del linfoma de células B que también se considera un DLBCL limítrofe, la NOS, se denomina linfoma de células B de grado alto, no especificado de otra manera (HGBCL, NOS). [22] Estos dos linfomas de células B limítrofes agresivos se agruparon anteriormente como "linfoma de células B, inclasificable con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Burkitt" (es decir, BCLU), pero se separaron en DH / THL y HGBC, NOS por el mundo Organización de la Salud, 2016. [16] Las células neoplásicas en una variante relacionada, el linfoma de doble expresión (es decir, DEL), expresan los productos de los genes MYC y BCL2 , es decir, proteínas c-Myc y bcl-2, respectivamente, pero no tienen translocaciones. en cualquiera de sus genes. DEL, que representa aproximadamente un tercio de todos los casos de DLBCL, NOS, tiene un pronóstico más precario que el DLBCL, NOS estándar, pero no tan malo como los casos de DH / THL. [22] [30] Los casos en los que las células neoplásicas tienen alteraciones en el gen MYC o su expresión sin cambios en BLC2 o BLC6 también tienen un pronóstico precario, [22] particularmente en los casos en los que el gen MYC se transloca (es decir, se reordena) con una de los loci de genes de inmunoglobulina . El DLBCL que comienza en los testículos es una variante del DLBCL, NOS que algunos autores sugieren que debe clasificarse como un subtipo distinto de DLBCL. [12] Esta variante, denominada linfoma difuso de células B grandes testicular primario (PT-DLBCL), es un DLBCL, NOS que en> 75% de los casos involucra células B activadas, es decir, ABC. [31] Estas células, que típicamente tienen una morfología similar a un centroblasto , infiltran uno o, en ~ 6% de los casos, ambos testículos . El PT-DLBCL es una enfermedad agresiva que a menudo se disemina al sistema nervioso central [31] y tiene una mediana de supervivencia general y una supervivencia libre de progresión de 96 y 49 meses, respectivamente. [12]
Las células neoplásicas en casi todos los casos de DLBCL, NOS expresan CD20. Los agentes de anticuerpos anti-CD20 disponibles comercialmente, como rituximab u Obinutuzumab (que a veces se usa en lugar de rituximab) destruyen las células que expresan altos niveles de CD20 al unirse a esta proteína de la superficie celular y, por lo tanto, atacarlas por el sistema inmunológico adaptativo del huésped. . La adición de uno de estos agentes de inmunoterapia a los protocolos de quimioterapia ha mejorado enormemente el pronóstico de la mayoría de las variantes de DLBCL, NOS. [22] La expresión de células neoplásicas de CD30, que se encuentra en 10 a 15% de los casos de LDCBG, NOS es un indicador de pronóstico favorable. Como se indica en la siguiente sección de Tratamientos y pronósticos, expresión de las proteínas CD20 y CD30, así como de las proteínas CD19, CD20 CD22, CD30, CD79A, CD79B y D-L1, expresión de los genes MYC , BCL2 , MYD88nd y CREBBP , y la expresión de las vías de señalización PI3K / AKT / mTOR, JAK-STAT, receptor de células B, receptor tipo toll y NF-κB se están estudiando como posibles dianas terapéuticas para el tratamiento individualizado de GBC y ABC / no GBC DLBCL, casos NOS. [14] [22]
Tratamientos y pronósticos
Terapia de primera línea
La terapia de primera línea para pacientes con la variante GBC de DLBCL, NOS es R-CHOP . R-CHOP consta de rituximab, tres fármacos quimioterapéuticos ( ciclofosfamida , hidroxidoxorrubicina y oncovina ) y un glucocorticoide ( prednisona o prednisolona ). [30] El régimen logra la curación, la recaída después de la remisión, [22] y tasas de falta de respuesta de 60 a 70%, 30 a 40% y <10%, respectivamente, en los casos de variantes de GBC. [32] Las recaídas generalmente ocurren dentro de los primeros 3 años del diagnóstico y pocos casos lo hacen después de 5 años. Los pacientes que son refractarios a, recaen dentro de 1 año del diagnóstico antes de comenzar, recaen dentro de los 6 meses después de completar o progresan dentro de los 2 años de comenzar R-CHOP tienen un pronóstico más precario. [28] R-CHOP es menos eficaz y no se recomienda para pacientes que tienen reordenamientos de MYC, BL2 y / o BL6 independientemente de su tipo de GBC, ABC o no GBC. Una recomendación para el tratamiento de estos casos de DH / THL es el régimen DA-R-EPOCH (rituximab, etopósido , prednisolona, oncovin, ciclofosfamida e hidroxidaunorrubicina con dosis ajustadas ). SR-EPOCH logra tasas de supervivencia a 2 años de 40 a 67% en comparación con una tasa de supervivencia de ~ 25% para R-CHOP en estos casos. [30] También se ha recomendado DA-R-EPOCH para pacientes con linfoma de doble expresión [30], aunque algunos expertos recomiendan tratar esta variante más como una DLCBL, NOS típica. [27] El tratamiento de primera línea para pacientes con variantes ABC, indeterminadas o no GBC ha sido el régimen DA-R-EPOCH. Los pacientes con estas variantes (incluidos aquellos con linfoma de doble expresión) han tenido una tasa de curación de ~ 40% cuando se les trata. [30] Un ensayo clínico aleatorizado realizado en Francia informó que un régimen de quimioterapia R-ACVBP (rituximab, adriamicina , ciclofosfamida, vindesina , bleomicina y citarabina seguido de terapia de consolidación secuencial con metotrexato sistémico , ifosfamida y etopósido , y luego citarabina) logró tasas de respuesta significativamente mejores que R-CHOP en linfoma de casos variantes ABC / NGC. [27] En el DLBCL, variantes NOS que tienden a diseminarse o al sistema nervioso central, se recomendó agregar metotrexato a regímenes que no lo contienen para su uso como profilaxis para reducir la incidencia de esta complicación. [28] No está clara la función del autotrasplante de células madre como complemento de la terapia de primera línea en el tratamiento del LDCBG, NOS, incluidos los casos con un pronóstico precario. [14]
Un ensayo de investigación clínica de fase I encontró que la adición de lenalidomida al régimen R-CHOP produce una tasa de respuesta completa de ~ 80% en GBC, así como en variantes de DLBCL, NOS no GBC. [14] Se están realizando dos ensayos de investigación clínica de fase III para confirmar estos resultados y determinar si el régimen de R-CHOP + lenalidomida es superior al R-CHOP en el tratamiento inicial de GBC y / o variantes no GBC. [14]
Tratamiento del LDCBG recidivante y refractario, NEOM
Los pacientes con DLBCL, NOS que recaen o progresan después de la terapia de primera línea han sido tratados con "regímenes de rescate" que consisten en fármacos acondicionadores de quimioterapia de dosis alta (también denominados de alta intensidad) seguidos de un autotrasplante de células madre . Este régimen ha alcanzado tasas de supervivencia sin progresión a 3 años de 21 a 37%. [14] La recaída después de este tratamiento conlleva un pronóstico muy precario con una mediana de supervivencia general de ~ 10 meses. [28] Los pacientes que han fracasado o debido a problemas de salud no son elegibles para el autotrasplante de células madre han sido tratados con regímenes de acondicionamiento de quimioterapia de dosis baja (es decir, de baja intensidad) seguidos de un trasplante alogénico de células madre . Este régimen ha logrado tasas de supervivencia general y sin progresión a 3 años del 41% y 52%, respectivamente. [32] Se están realizando más estudios para determinar los mejores regímenes de tratamiento para estos casos. [14] [32] Los pacientes refractarios a la terapia de primera línea o que recaen dentro de los 12 meses posteriores a recibir la terapia de rescate (incluido el trasplante de médula ósea) para la enfermedad recidivante han tenido un pronóstico precario con tasas de supervivencia general promedio de 3.3 y 6.3 meses, respectivamente. [14] El pronóstico de estos pacientes parece mejorar con el uso de la terapia CAR-T.
La inmunoterapia celular adoptiva de células T del receptor de antígeno quimérico (es decir, CAR-T) ha surgido como un avance reciente en el tratamiento de DLBCL refractario y recidivante, NOS ( tisagenlecleucel , axicabtagene ciloleucel , lisocabtagene maraleucel ). Las células T receptoras de antígenos quiméricos se diseñan genéticamente para expresar: 1) un receptor de células T artificial que consta de dominios bisagra unidos y de reconocimiento de antígenos expresados en sus membranas superficiales ; 2) un dominio que atraviesa la superficie de la membrana; 3) un dominio intracelular que, cuando el dominio de reconocimiento de antígeno se une a su antígeno diana, activa las vías de señalización que hacen que la célula T ataque y mate las células que portan el antígeno reconocido en sus membranas superficiales; y 4) , en estrategias CAR-T de segunda generación diseñadas más recientemente, una molécula coestimulante intracelular asociada (por ejemplo, CD28 o 4-1BB ) que aumenta la activación de las vías de señalización de destrucción de células. La terapia CAR-T, en lo que respecta a DLBCL, NOS, mata las células B neoplásicas de un paciente al aislar las células T de este paciente ; manipular genéticamente estas células para que expresen un receptor de células T artificial diseñado para unirse a un antígeno expresado en la superficie de sus células B neoplásicas; e infundir estas células de nuevo en el paciente donante. El antígeno diana ha sido habitualmente CD19 , una proteína de membrana de superficie expresada en prácticamente todas las células B, incluidas las células neoplásicas en DLBCL, NOS. [28] Sin embargo, el diseño de los CAR [33] , así como los antígenos elegidos como objetivos [28], se modifican constantemente para mejorar la eficacia de esta estrategia terapéutica.
La terapia CAR-T para DLBCL, NOS se ha utilizado en pacientes que son refractarios y / o han progresado en los regímenes de tratamiento de primera línea y de rescate (incluido el autotrasplante de células madre). Los pacientes son tratados primero con un régimen de quimioterapia de acondicionamiento, generalmente ciclofosfamida y fludarabina , y luego se les infunde sus propias células T que han sido diseñadas para atacar las células portadoras de CD19 o, raramente, las portadoras de CD20 . En un metanálisis de 17 estudios que utilizaron este o enfoques muy similares para tratar el LDCBG, NOS encontró que los tratamientos dieron tasas de respuestas completas y parciales del 61% y 43%, respectivamente. Si bien estos estudios no tenían grupos de control y eran demasiado recientes para realizar estimaciones significativas de la duración de la remisión, las tasas de remisión fueron más altas de lo esperado con otros enfoques de tratamiento. Las complicaciones terapéuticas significativas y potencialmente letales de esta terapia incluyeron el desarrollo del síndrome de liberación de citocinas (21% de los casos), neurotoxicidad, es decir, el síndrome de encefalopatía relacionada con las células CAR-T (9% de los casos), [34] y la linfohistiocitosis hemofagocítica / síndrome de activación de macrófagos (es decir, una forma de linfohistiocitosis hemofagocítica ). [35] Los estudios individuales dentro y fuera de este metanálisis han informado remisiones que duran> 2 años, pero también síndrome de liberación de citocinas letales y respuestas de neurotoxicidad a esta terapia. [32] Como consecuencia de estos estudios, el Comité de Terapias Avanzadas y el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos recomiendan conceder la autorización de comercialización de tisagenlecleucel (es decir, células T receptoras de antígeno quimérico dirigidas contra CD19) en pacientes adultos con DLBCL, NOS que han recaído después o son refractarios a dos o más líneas de terapia sistémica. [36] El Comité de Medicamentos Huérfanos de la Agencia Europea de Medicamentos recomienda que tisagenlecleucel mantenga su denominación de medicamento huérfano . [36] La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) también aprobó el uso de este fármaco para el LDCBG recidivante o refractario del subtipo de linfoma de células B grandes en pacientes que han fallado después de dos o más líneas de terapia sistémica. [37] Se han desarrollado anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD19, CD22, CD30 y PD-L1 para su uso como agentes inmunoterapéuticos en otras neoplasias malignas hematológicas y se están probando o se planea probar su utilidad en DLBCL, NOS. [22] En agosto de 2020, la FDA aprobó el anticuerpo monoclonal CD19 citolítico modificado con Fc humanizado tafasitamab en combinación con lenalidomida como tratamiento para pacientes adultos con LDCBG en recaída o refractario. [38] En abril de 2021, la FDA aprobó el conjugado de anticuerpo-fármaco dirigido contra CD19 loncastuximab tesirina como tratamiento para pacientes adultos con LDCBG en recaída o refractario después de la terapia sistémica. [39]
Terapias emergentes
La expresión de células neoplásicas de CD30 en DLBCL, NOS es un indicador de pronóstico favorable; en estos casos, brentuximab vedotin puede ser una adición útil a los protocolos de tratamiento de quimioterapia . Este agente es un anticuerpo dirigido a CD30 que administra una toxina, monometil auristatina E , a las células que expresan CD30, tiene eficacia terapéutica contra otros linfomas que expresan CD30 y puede resultar útil en el tratamiento del 10-15% de los casos de LDCBG, NOS que expresan esta proteína. Las células neoplásicas en la variante GBC de DLBCL, NOS a menudo tienen mutaciones en los genes EZH2, BCL2 y CREBBP y vías de señalización hiperactivas PI3K / AKT / mTOR y JAK-STAT mientras que las células neoplásicas en la variante ABC a menudo tienen mutaciones en MYD88, CD79A y genes CD79B ( polatuzumab vedotin ) y vías de señalización del receptor de células B hiperactivo , receptor tipo toll y NF-κB . [22] Estas diferentes mutaciones genéticas y vías de señalización desreguladas también se están estudiando como posibles dianas terapéuticas para el tratamiento individualizado de casos de GBC y ABC / no GBC. [14] CUDC-907 , un inhibidor de PI3K y de las histonas desacetilasas , se está evaluando en dos ensayos clínicos separados [40] [41] para el tratamiento del LDCBG refractario o recidivante, incluidos los casos con alteraciones en el gen MYC . [42] GSK525762 , un inhibidor de la familia de proteínas BET , suprime la expresión del gen MYC y se encuentra en un ensayo clínico de fase I [43] para el tratamiento del linfoma de células B de alto grado con MYC, BL2 y / o Reordenamientos BL6 (es decir, DH / THL). RO6870810, otro inhibidor de BET, en combinación con Venetoclax , un inhibidor de la proteína Bcl-2, también se encuentra en un ensayo clínico de fase I [44] para el tratamiento de DH / THL. [42]
Subtipos de linfoma difuso de células B grandes
Los subtipos de DLBCL se han clasificado en grupos según su morfología o inmunofenotipo distintivo, problemas clínicos distintivos y etiología distintiva impulsada por virus. El pronóstico y el tratamiento de estos subtipos varían según su gravedad. La mayoría de los subtipos son enfermedades agresivas y, en consecuencia, se tratan de manera similar al DLBCL, NOS. Se pueden encontrar más detalles sobre estos subtipos, incluidos sus tratamientos, en sus respectivos enlaces de artículos principales.
DLBCL con una morfología o inmunofenotipo distintivo
Linfoma de células B grandes rico en linfocitos T / histiocitos
El linfoma de células B grandes rico en células T / histiocitos (THRLBCL) es un LDBCL en el que se desarrollan tumores que contienen pequeñas cantidades de células B neoplásicas generalmente grandes incrustadas en un fondo de células T reactivas e histiocitos en el hígado, el bazo y los huesos. médula ósea y / o, raramente, otros sitios. Los pacientes suelen presentarse con enfermedad avanzada; sus tasas generales de supervivencia a 3 años en diferentes estudios oscilan entre el 46% y el 72%. [12]
ALK + linfoma de células B grandes
El linfoma de células B grandes ALK + (ALK + LBCL) es un LDCBG en el que los linfocitos neoplásicos que expresan la proteína receptora de tirosina quinasa ALK se infiltran en los ganglios linfáticos y en sitios extraganglionares, por ejemplo, el mediastino , los huesos, la médula ósea , la nasofaringe, la lengua, el estómago, el hígado , bazo y piel. Aproximadamente el 60% de estos individuos presentan enfermedad avanzada. ALK + LBCL tiene una tasa de supervivencia general a 5 años de ~ 34%. [12]
Linfoma plasmablástico
El linfoma plasmablástico (PBL) es un DLBCL en el que las células neoplásicas inmunoblásticas o plasmablásticas incrustadas en un fondo de otros tipos de células se infiltran en la cavidad oral / nasal o, con mucha menos frecuencia, en el tracto gastrointestinal. [12] Aproximadamente el 70% de las personas con PBL están infectadas con el VEB [45] y / o (en particular aquellos con enfermedad de la cavidad oral / nasal) el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). [12] El PBL es una enfermedad agresiva con una mediana de supervivencia de ~ 15 meses. [12]
Linfoma intravascular de células B grandes
El linfoma intravascular de células B grandes (IVLBCL) es un DLBCL en el que las células B neoplásicas de tamaño mediano a grande infiltran vasos sanguíneos y sinusoides de tamaño pequeño a mediano en el hígado, el bazo y / o la médula ósea. El IVLBCL puede estar asociado con el síndrome hemofágico (es decir, secreción excesiva de citocinas e inflamación sistémica). Los pacientes afectados por este último síndrome tienen tiempos de supervivencia muy cortos. [12] El pronóstico precario de esta enfermedad ha mejorado significativamente con rituximab o fármacos de inmunoquimioterapia similares, pero proporciones significativas de estos casos que respondieron recaen, a menudo con afectación del sistema nervioso central. [46]
Linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4
El linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4 (LBCL con reordenamiento de IRF4) es un DLBCL en el que los infiltrados de tejido que contienen células B neoplásicas de tamaño intermedio o grande expresan fuertemente una translocación cromosómica que involucra al gen IRF4 en el brazo corto del cromosoma 6. Estos las células forman infiltrados foliculares , foliculares y difusos, o completamente difusos [12] en el anillo amigdalino de Waldeyer u otras regiones de la cabeza y el cuello. La enfermedad, que representa ~ 0.05% de todo el DLBCL, se presenta principalmente en niños y adultos jóvenes y por lo general tiene un buen pronóstico. [24] Los casos con un patrón folicular de infiltrados de tejido a menudo tienen una enfermedad indolente y un pronóstico excelente después de la escisión y es posible que no necesiten quimioterapia. Los casos con un patrón de infiltrado tisular puramente difuso, por el contrario, a menudo requieren quimioterapia. [12]
DLBCL con problemas clínicos distintivos
Linfoma de células B grandes mediastínico primario
El linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBL), también denominado linfoma mediastínico primario (tímico) de células B grandes, es un LDCBG en el que los infiltrados neoplásicos de células B se localizan comúnmente en tejidos escleróticos / fibrosos del timo y los ganglios linfáticos mediastínicos . La enfermedad representa 6 a 10% de todos los casos de LDCBG, se presenta en estadio temprano en aproximadamente 80% de los casos y tiene una tasa de supervivencia general a los 5 años de 75 a 85%. [12]
Linfoma cutáneo primario difuso de células B grandes, tipo pierna
El linfoma cutáneo primario difuso de células B grandes, tipo pierna (PCDLBCL-LT) es un LDCBG en el que patrones difusos de células B inmunoblásticas y / o centroblásticas infiltran la dermis y / o el tejido subcutáneo principalmente, pero no exclusivamente, de las piernas. La tasa de supervivencia general a 5 años de esta enfermedad es de 50 a 60%. [12]
Linfoma difuso primario de células B grandes del sistema nervioso central
El linfoma difuso primario de células B grandes del sistema nervioso central (DLBCL-CNS, también denominado linfoma primario del sistema nervioso central [PCNSL]) es un DLBCL en el que se infiltran patrones difusos de células B neoplásicas con características centroblásticas, inmunoblásticas o poco diferenciadas. el cerebro, la médula espinal, las leptomeninges o el ojo. [24] La enfermedad generalmente se presenta como una lesión única con predilección por la región supratentorial del cerebro, pero puede afectar el ojo en 15 a 25% de los casos, el líquido cefalorraquídeo en 7 a 42% de los casos y la médula espinal en ∼1% de los casos. La enfermedad tiene una tasa de supervivencia general a cinco años de ~ 30%. [12]
Linfoma difuso de células B grandes asociado con inflamación crónica
El linfoma difuso de células B grandes asociado con inflamación crónica (DLBCL-CI) es una enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr que surge en personas con antecedentes prolongados y persistentes de inflamación crónica. Las lesiones de la enfermedad consisten en células B grandes de apariencia madura que se infiltran en la pleura del pulmón y los tejidos cercanos. La mayoría de los casos se han producido en pacientes a los que se les administró un neumotórax (es decir, introducción terapéutica de aire en la cavidad torácica para colapsar y, por lo tanto, "descansar" el pulmón) para tratar la tuberculosis pulmonar que había progresado a un piotórax (es decir, pus en la cavidad pleural ). El linfoma de células B grandes asociado a fibrina (FA-DLBCL), a menudo considerado un subtipo de DLBCL-CI, es una infiltración de células B neoplásicas grandes y fibrina adherida a una prótesis (p. Ej., Válvula cardíaca, dispositivo ortopédico) o se acumulan dentro de un hidrocele , seudoquiste , mixoma cardíaco o hematoma subdural crónico . Las células B de estas lesiones a menudo, pero no siempre, están infectadas con el virus de Epstein-Barr. [12] El DLBCL-IC que se presenta en casos de empiema pleural (a veces denominado linfoma asociado a piotórax , es decir, PAL) es un linfoma agresivo con una tasa de supervivencia general a cinco años de 20 a 35%; El FA-DLBCL, cuando afecta al corazón (por ejemplo, ocurre en mixomas o válvulas protésicas) o estructuras vasculativas (por ejemplo, en injertos vasculares cargados de trombos), puede implicar complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales, particularmente accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, fuera de estas complicaciones, el DLBCL-CI suele tener un resultado muy favorable. [24]
Granulomatosis linfomatoide
La granulomatosis linfomatoide (LYG) es un LDCBG en el que células B atípicas grandes con características inmunoblásticas o similares a la enfermedad de Hodgkin que son infectadas por el virus de Epstein-Barr se centran alrededor y destruyen la microvasculatura . La granulomatosis linfomatoide casi siempre afecta al pulmón, pero puede afectar al mismo tiempo al cerebro, el sistema nervioso periférico, la piel, los riñones, el hígado, el tracto gastrointestinal y / o el tracto respiratorio superior; El LYG tiene una mayor incidencia en personas con síndrome de Wiskott-Aldrich o VIH o que padecen inmunosupresión debido a quimioterapia o trasplante de órganos. [12] El pronóstico de la enfermedad es muy variable: los pacientes con enfermedad de grado bajo a menudo no requieren terapia, excepto la espera vigilante, mientras que los pacientes con enfermedad de grado alto generalmente requieren quimioterapia. [47]
Linfoma de derrame primario
El linfoma de derrame primario (PEL) es un LDCBG en el que las células B neoplásicas que se asemejan a inmunoblastos, plasmablastos o células de Reed-Sternberg se infiltran en las membranas pleurales , pericárdicas o peritoneales que rodean los pulmones, el corazón y los órganos abdominales, respectivamente. Esta infiltración conduce a la filtración de líquido en las cavidades que están encerradas por estas membranas, es decir, conduce a derrames pleurales , derrames pericárdicos y ascitis abdominal . Algunos casos de PEL también involucran el tracto gastrointestinal y los ganglios linfáticos. La enfermedad se presenta principalmente en personas inmunodeprimidas o en la prueba del VIH [12] y también están infectadas de forma latente con el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi ; [13] La PEL es una enfermedad agresiva con una tasa de supervivencia general a un año de ~ 30%. [13]
DLBCL impulsado por virus
Linfoma difuso de células B grandes positivo al virus de Epstein-Barr, no especificado de otra manera
El linfoma difuso de células B grandes positivo al virus de Epstein-Barr, no especificado de otra manera (EBV + DLBCL, NOS) es un linfoma de células B en el que las células B neoplásicas que están infectadas con el virus de Epstein-Barr causan una enfermedad que no encaja en otros subtipos de DLBCL. En EBV + DLBCL, pequeñas células B neoplásicas, otros tipos de linfocitos, células plasmáticas, histiocitos y células epitelioides intercaladas con células similares a Reed-Sternberg [24] infiltran, casi exclusivamente, los ganglios linfáticos. [11] Los pacientes de edad avanzada con la enfermedad tienen una mediana de supervivencia de ~ 2 años, mientras que los pacientes jóvenes tienen remisiones a largo plazo relacionadas con el tratamiento en> 80% de los casos. [24]
Linfoma difuso de células B grandes HHV8 positivo, NEOM
El linfoma difuso de células B grandes HHV8 positivo, NOS (HHV8 + DLBCL, NOS; también denominado linfoma difuso de células B grandes HHV8 positivo [HHV8 + DLBCL]) es un DLBCL en el que el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi -infectado, de tamaño mediano a grande Las células B neoplásicas de tamaño pequeño que se asemejan a los linfocitos o inmunoblastos se infiltran en los ganglios linfáticos (~ 80% de los casos) y, cuando se diseminan (20% de los casos), en el hígado y el bazo. Esta infiltración suele alterar la arquitectura normal de los tejidos afectados. HHV8 + DLBCL se desarrolla en individuos infectados por VIH en cerca de 50% de los casos, en individuos con enfermedad de Castleman multicéntrica, variante de células plasmáticas en casos poco comunes y en individuos con sarcoma de Kaposi en casos raros. HHV8 + DLBCL comúnmente toma un curso agresivo y tiene un mal pronóstico. [12]
Trastornos relacionados
Linfoma difuso de células B grandes asociado a Helicobactor pylori
Los casos raros de DLBCL están asociados con la presencia de la bacteria Helicobacter pylori en las células B neoplásicas. [7] Si bien la histología del linfoma difuso de células B grandes asociado a Helicobactor pylori ( H. pylori + DLBCL) es típica de DLBCL, la enfermedad a veces es una progresión del linfoma de células del manto , a menudo se limita al estómago, es menos agresiva que la mayoría de los casos de DLBCL, y puede responder a un régimen de medicamentos que consiste en antibióticos e inhibidores de la bomba de protones dirigidos a matar la bacteria. [48] [23] Quizás debido a estas características de la enfermedad, H. pylori + DLBCL no ha sido clasificado como un DLBCL por la Organización Mundial de la Salud, 2016. [23]
Estudios recientes sugieren que H. pylori + DLBCL en estadio temprano localizado, cuando se limita al estómago, se trata con éxito con protocolos de erradicación de H. pylori que consisten en dos o más antibióticos más un inhibidor de la bomba de protones. [49] [48] [50] [23] Sin embargo, estos estudios también coinciden en que los pacientes tratados con uno de estos regímenes de erradicación de H. pylori deben ser seguidos cuidadosamente: aquellos que no responden o empeoran con estos regímenes deben cambiarse a un régimen de quimioterapia (por ejemplo, R-CHOP) y / o, para una enfermedad voluminosa complicada, cirugía y / o radioterapia local. [48] [23]
Úlcera mucocutánea positiva para el virus de Epstein-Barr
La úlcera mucocutánea positiva para el virus de Epstein-Barr (EBVMCU) se describió por primera vez como un trastorno linfoproliferativo en el que las células B infectadas por el virus de Epstein-Barr proliferan y causan ulceraciones en las membranas mucosas y la piel de individuos inmunodeprimidos . Sus lesiones consisten en células B atípicas, de tamaño variable y positivas para el virus de Epstein-Barr que, según los criterios histopatológicos convencionales, indican que las lesiones son una forma de LDCBG. Dado que estas lesiones retroceden espontáneamente sin tratamiento contra el cáncer, EBVMCU ahora se considera un trastorno pseudo-maligno. [51] Las personas de edad avanzada que presentan la enfermedad pero no tienen otra causa de inmunosupresión pueden presentar un curso recurrente y remitente con un empeoramiento de las úlceras, pero luego una regresión espontánea. [52] Los casos persistentes y / o gravemente sintomáticos han tenido una excelente respuesta al rituximab . [53] Las personas que desarrollan estas úlceras como consecuencia de la terapia inmunosupresora generalmente tienen una remisión después de que se reduce la dosis de los medicamentos utilizados en sus tratamientos inmunosupresores. La mayoría de estos pacientes no recaen. [52]
Ver también
Linfoma difuso de células B grandes similar a las células B del centro germinal
Referencias
- ^ "Una evaluación clínica de la clasificación del grupo de estudio de linfoma internacional del linfoma no Hodgkin. Proyecto de clasificación del linfoma no Hodgkin" . Sangre . 89 (11): 3909–18. 1997. doi : 10.1182 / blood.V89.11.3909 . PMID 9166827 .
- ^ Morton, LM; Wang, SS; Devesa, SS; Hartge, P; Weisenburger, DD; Linet, MS (2006). "Patrones de incidencia de linfoma por subtipo de la OMS en los Estados Unidos, 1992-2001" . Sangre . 107 (1): 265–76. doi : 10.1182 / sangre-2005-06-2508 . PMC 1895348 . PMID 16150940 .
- ^ a b Smith, A; Howell, D; Patmore, R; Jack, A; Roman, E (2011). "Incidencia de malignidad hematológica por subtipo: un informe de la Red de investigación de malignidad hematológica" . Revista británica de cáncer . 105 (11): 1684–92. doi : 10.1038 / bjc.2011.450 . PMC 3242607 . PMID 22045184 .
- ^ Smith, A; Roman, E; Howell, D; Jones, R; Patmore, R; Jack, A; Red de Investigación en Malignidad Hematológica (2010). "La red de investigación de malignidad hematológica (HMRN): una nueva estrategia de información para la epidemiología basada en la población y la investigación de servicios de salud" . Revista británica de hematología . 148 (5): 739–53. doi : 10.1111 / j.1365-2141.2009.08010.x . PMC 3066245 . PMID 19958356 .
- ^ Kumar, V; Abbas, AK; Fausto, N; Aster, JC (28 de mayo de 2009). Base patológica de la enfermedad de Robbins y Cotran . Ciencias de la salud de Elsevier. pag. 607. ISBN 978-1-4377-2015-0.
- ^ Freeman, AS; Aster, JC (2012). "Epidemiología, manifestaciones clínicas, características patológicas y diagnóstico del linfoma difuso de células B grandes" . En Basow, DS (ed.). UpToDate . Waltham, MA: UpToDate.
- ^ a b c Casulo C, Friedberg J (2017). "Transformación de linfoma de zona marginal (y asociación con otros linfomas)". Mejores prácticas e investigación. Hematología clínica . 30 (1-2): 131-138. doi : 10.1016 / j.beha.2016.08.029 . PMID 28288708 .
- ^ Abuelgasim KA, Rehan H, Alsubaie M, Al Atwi N, Al Balwi M, Alshieban S, Almughairi A (marzo de 2018). "Coexistencia de leucemia mieloide crónica y linfoma difuso de células B grandes con antecedentes de leucemia linfocítica crónica: reporte de un caso y revisión de la literatura" . Revista de informes de casos médicos . 12 (1): 64. doi : 10.1186 / s13256-018-1612-4 . PMC 5845776 . PMID 29524963 .
- ^ Swerdlow y col. 2008 , pág. 233.
- ^ Castillo JJ, Beltran BE, Miranda RN, Young KH, Chavez JC, Sotomayor EM (julio de 2018). "Linfoma difuso de células B grandes positivo para VEB, no especificado de otra manera: actualización de 2018 sobre diagnóstico, estratificación de riesgo y manejo" . Revista estadounidense de hematología . 93 (7): 953–962. doi : 10.1002 / ajh.25112 . PMID 29984868 .
- ^ a b Nicolae A, Pittaluga S, Abdullah S, Steinberg SM, Pham TA, Davies-Hill T, Xi L, Raffeld M, Jaffe ES (agosto de 2015). "Linfomas de células B grandes EBV-positivos en pacientes jóvenes: un linfoma ganglionar con evidencia de un entorno inmunológico tolerogénico" . Sangre . 126 (7): 863–72. doi : 10.1182 / sangre-2015-02-630632 . PMC 4536540 . PMID 25999451 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y Sukswai N, Lyapichev K, Khoury JD, Medeiros LJ (noviembre de 2019). "Variantes de linfoma difuso de células B grandes: una actualización" . Patología . 52 (1): 53–67. doi : 10.1016 / j.pathol.2019.08.013 . PMID 31735345 .
- ^ a b c Shimada K, Hayakawa F, Kiyoi H (noviembre de 2018). "Biología y manejo del linfoma de derrame primario" . Sangre . 132 (18): 1879–1888. doi : 10.1182 / sangre-2018-03-791426 . PMID 30154110 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l Liu Y, Barta SK (mayo de 2019). "Linfoma difuso de células B grandes: actualización de 2019 sobre diagnóstico, estratificación de riesgo y tratamiento" . Revista estadounidense de hematología . 94 (5): 604–616. doi : 10.1002 / ajh.25460 . PMID 30859597 .
- ^ Goldman y Schafer 2012 , p. 1222.
- ^ a b Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, Advani R, Ghielmini M, Salles GA, Zelenetz AD, Jaffe ES (mayo de 2016). "La revisión de 2016 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de neoplasias linfoides" . Sangre . 127 (20): 2375–90. doi : 10.1182 / blood-2016-01-643569 . PMC 4874220 . PMID 26980727 .
- ^ Goldman y Schafer 2012 , p. 1225.
- ^ Akyurek, N; Uner, A; Benekli, M; Barista, I (2012). "Importancia pronóstica de los reordenamientos de MYC, BCL2 y BCL6 en pacientes con linfoma difuso de células B grandes tratados con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona más rituximab" . Cáncer . 118 (17): 4173–83. doi : 10.1002 / cncr.27396 . PMID 22213394 . S2CID 19134744 .
- ^ Feugier, P; Van Hoof, A; Sebban, C; Solal-Celigny, P; Bouabdallah, R; Fermé, C; Christian, B; Lepage, E; Tilly, H; Morschhauser, F; Gaulard, P; Salles, G; Bosly, A; Gisselbrecht, C; Reyes, F; Coiffier, B (2005). "Resultados a largo plazo del estudio R-CHOP en el tratamiento de pacientes ancianos con linfoma difuso de células B grandes: un estudio del Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte". Revista de Oncología Clínica . 23 (18): 4117–26. doi : 10.1200 / JCO.2005.09.131 . PMID 15867204 . S2CID 23556248 .
- ^ Alizadeh, AA; Eisen, MB; Davis, RE; Mac; Lossos, IS; Rosenwald, A; Boldrick, JC; Sabet, H; Tran, T; Yu, X; Powell, JI; Yang, L; Marti, GE; Moore, T; Hudson, J; Lu, Lisheng; Lewis, David B; Tibshirani, R; Sherlock, G; Chan, WC; Greiner, TC; Weisenburger, DD; Armitage, JO; Warnke, R; Levy, R; Wilson, W; Grever, MR; Byrd, JC; Botstein, D; et al. (2000). "Distintos tipos de linfoma difuso de células B grandes identificados por perfiles de expresión génica". Naturaleza . 403 (6769): 503-11. Código Bibliográfico : 2000Natur.403..503A . doi : 10.1038 / 35000501 . PMID 10676951 . S2CID 4382833 .
- ^ Swerdlow y col. 2008 , págs. 233–7.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Li S, Young KH, Medeiros LJ (enero de 2018). "Linfoma difuso de células B grandes" . Patología . 50 (1): 74–87. doi : 10.1016 / j.pathol.2017.09.006 . PMID 29167021 .
- ^ a b c d e Cheng Y, Xiao Y, Zhou R, Liao Y, Zhou J, Ma X (agosto de 2019). "Importancia pronóstica de la infección por Helicobacter pylori en el linfoma difuso de células B grandes gástrico" . BMC Cancer . 19 (1): 842. doi : 10.1186 / s12885-019-6067-5 . PMC 6712724 . PMID 31455250 .
- ^ a b c d e f g h Grimm KE, O'Malley DP (febrero de 2019). "Linfomas de células B agresivos en la clasificación revisada de la OMS de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de 2017". Anales de patología diagnóstica . 38 : 6-10. doi : 10.1016 / j.anndiagpath.2018.09.014 . PMID 30380402 .
- ^ a b c d Ollila TA, Olszewski AJ (junio de 2018). "Linfoma difuso extraganglionar de células B grandes: características moleculares, pronóstico y riesgo de recurrencia del sistema nervioso central" . Opciones de tratamiento actuales en oncología . 19 (8): 38. doi : 10.1007 / s11864-018-0555-8 . PMC 6294323 . PMID 29931605 .
- ^ Pileri S, Ponzoni M (2017). "Patología de los linfomas ganglionares de la zona marginal". Mejores prácticas e investigación. Hematología clínica . 30 (1–2): 50–55. doi : 10.1016 / j.beha.2016.11.001 . PMID 28288717 .
- ^ a b c d e f g Abramson JS (septiembre de 2019). "Respondiendo al linfoma: ¿Cómo pueden los diagnósticos modernos identificar subconjuntos de linfomas difusos de células B grandes de alto riesgo y alterar el tratamiento?" . Cáncer . 125 (18): 3111–3120. doi : 10.1002 / cncr.32145 . PMID 31287161 .
- ^ a b c d e f g Chavez JC, Locke FL (junio de 2018). "Terapia de células T con CAR para linfomas de células B" . Mejores prácticas e investigación. Hematología clínica . 31 (2): 135-146. doi : 10.1016 / j.beha.2018.04.001 . PMC 6716161 . PMID 29909914 .
- ^ Shahjahani M, Norozi F, Ahmadzadeh A, Shahrabi S, Tavakoli F, Asnafi AA, Saki N (enero de 2015). "El papel de Pax5 en la leucemia: importancia del diagnóstico y pronóstico". Oncología médica (Northwood, Londres, Inglaterra) . 32 (1): 360. doi : 10.1007 / s12032-014-0360-6 . PMID 25428382 . S2CID 7127158 .
- ^ a b c d e f Cabanillas F, Shah B (diciembre de 2017). "Avances en el diagnóstico y tratamiento del linfoma difuso de células B grandes". Linfoma, mieloma y leucemia clínicos . 17 (12): 783–796. doi : 10.1016 / j.clml.2017.10.007 . PMID 29126866 . S2CID 25304758 .
- ^ a b Twa DDW, Mottok A, Savage KJ, Steidl C (mayo de 2018). "La patobiología del linfoma difuso de células B grandes testicular primario: implicaciones para nuevas terapias". Reseñas de sangre . 32 (3): 249-255. doi : 10.1016 / j.blre.2017.12.001 . PMID 29289361 .
- ^ a b c d Gisselbrecht C, Van Den Neste E (septiembre de 2018). "Cómo manejo a los pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída / refractario" . Revista británica de hematología . 182 (5): 633–643. doi : 10.1111 / bjh.15412 . PMC 6175435 . PMID 29808921 .
- ^ Lee YH, Kim CH (julio de 2019). "Evolución de la terapia de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR): estado actual y perspectivas futuras". Archivos de investigación farmacéutica . 42 (7): 607–616. doi : 10.1007 / s12272-019-01136-x . PMID 30830661 . S2CID 73475110 .
- ^ Zheng XH, Zhang XY, Dong QQ, Chen F, Yang SB, Li WB (enero de 2020). "Eficacia y seguridad de las células T del receptor de antígeno quimérico en el tratamiento del linfoma de células B: una revisión sistemática y un metanálisis" . Revista médica china . 133 (1): 74–85. doi : 10.1097 / CM9.0000000000000568 . PMC 7028209 . PMID 31923107 .
- ^ Hopfinger G, Jäger U, Worel N (abril de 2019). "Terapia de células CAR-T en linfoma difuso de células B grandes: entusiasmo y esperanza" . HemaSphere . 3 (2): e185. doi : 10.1097 / HS9.0000000000000185 . PMC 6746029 . PMID 31723824 .
- ^ a b Ali S, Kjeken R, Niederlaender C, Markey G, Saunders TS, Opsata M, Moltu K, Bremnes B, Grønevik E, Muusse M, Håkonsen GD, Skibeli V, Kalland ME, Wang I, Buajordet I, Urbaniak A, Johnston J , Rantell K, Kerwash E, Schuessler-Lenz M, Salmonson T, Bergh J, Gisselbrecht C, Tzogani K, Papadouli I, Pignatti F (octubre de 2019). "La revisión de la Agencia Europea de Medicamentos de Kymriah (Tisagenlecleucel) para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma difuso de células B grandes" . El oncólogo . 25 (2): theoncologist.2019–0233. doi : 10.1634 / theoncologist.2019-0233 . PMID 31619548 .
- ^ Bouchkouj N, Kasamon YL, de Claro RA, George B, Lin X, Lee S, Blumenthal GM, Bryan W, McKee AE, Pazdur R (marzo de 2019). "Resumen de aprobación de la FDA: Axicabtagene Ciloleucel para linfoma de células B grandes recidivante o refractario" . Investigación clínica del cáncer . 25 (6): 1702-1708. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-2743 . PMID 30413526 .
- ^ "Monjuvi: medicamentos aprobados por la FDA" . FDA de EE . UU . Consultado el 20 de agosto de 2020 .
- ^ "La FDA otorga una aprobación acelerada a loncastuximab tesirine-lpyl para el linfoma de células B grandes" . FDA .
- ^ "Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de CUDC-907 en pacientes con LDCBG RR, incluidos pacientes con alteraciones de MYC" . ClinicalTrials.gov .
- ^ "Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética del fimepinostat (CUDC-907) en pacientes con linfoma" . ClinicalTrials.gov .
- ^ a b Ok CY, Medeiros LJ (enero de 2020). "Linfoma de células B de alto grado: un término reutilizado en la clasificación revisada de la OMS" . Patología . 52 (1): 68–77. doi : 10.1016 / j.pathol.2019.09.008 . PMID 31735344 .
- ^ "Prueba de una nueva combinación de fármacos contra el cáncer, Entinostat y GSK525762C, para linfomas y tumores sólidos avanzados y refractarios" . ClinicalTrials.gov .
- ^ "Un estudio para evaluar la seguridad, farmacocinética y actividad clínica de la combinación de RO6870810 y Venetoclax, con o sin rituximab, en participantes con DLBCL en recaída / refractario y / o linfoma de células B de alto grado y / o linfoma de células B de alto grado Con MYC y / o BCL2 y / o BCL6 " . ClinicalTrials.gov .
- ^ Rezk SA, Zhao X, Weiss LM (junio de 2018). "Proliferaciones linfoides asociadas al virus de Epstein-Barr, una actualización de 2018". Patología humana . 79 : 18–41. doi : 10.1016 / j.humpath.2018.05.020 . PMID 29885408 .
- ^ Ponzoni M, Campo E, Nakamura S (octubre de 2018). "Linfoma intravascular de células B grandes: un camaleón con múltiples caras y muchas máscaras" . Sangre . 132 (15): 1561-1567. doi : 10.1182 / sangre-2017-04-737445 . PMID 30111607 .
- ^ Chavez JC, Sandoval-Sus J, Horna P, Dalia S, Bello C, Chevernick P, Sotomayor EM, Sokol L, Shah B (agosto de 2016). "Granulomatosis linfomatoide: experiencia de una sola institución y revisión de la literatura". Linfoma, mieloma y leucemia clínicos . 16 (Supl.): S170–4. doi : 10.1016 / j.clml.2016.02.024 . PMID 27521314 .
- ^ a b c Kuo SH, Yeh KH, Chen LT, Lin CW, Hsu PN, Hsu C, Wu MS, Tzeng YS, Tsai HJ, Wang HP, Cheng AL (junio de 2014). "Linfoma difuso de células B grandes del estómago relacionado con Helicobacter pylori: una entidad distinta con menor agresividad y mayor quimiosensibilidad" . Revista de cáncer de sangre . 4 (6): e220. doi : 10.1038 / bcj.2014.40 . PMC 4080211 . PMID 24949857 .
- ^ Paydas S (abril de 2015). "Erradicación de Helicobacter pylori en linfoma difuso de células B grandes gástrico" . Revista mundial de gastroenterología . 21 (13): 3773–6. doi : 10.3748 / wjg.v21.i13.3773 . PMC 4385524 . PMID 25852262 .
- ^ Tsai HJ, Tai JJ, Chen LT, Wu MS, Yeh KH, Lin CW, Wang TE, Wang HP, Yu FJ, Liou JM, Hsiao CF, Cheng TY, Yeh HJ, Ko CW, Chen MJ, Lo GH, Hsu PI , Chang CS, Hwang WS, Chuang SS, Lee HW, Shun CT, Chiu CF, Wang WM, Hsieh CY, Liu TW, Lin JT, Kuo SH, Cheng AL (noviembre de 2019). "Un estudio prospectivo multicéntrico de la terapia con antibióticos de primera línea para el linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica en estadio temprano y el linfoma difuso de células B grandes con evidencia histológica de tejido linfoide asociado a la mucosa" . Haematologica . 105 (7): e349 – e354. doi : 10.3324 / haematol.2019.228775 . PMC 7327622 . PMID 31727764 .
- ^ Ikeda T, Gion Y, Yoshino T, Sato Y (2019). "Una revisión de las úlceras mucocutáneas EBV-positivas centrada en los aspectos clínicos y patológicos" . Revista de hematopatología clínica y experimental . 59 (2): 64–71. doi : 10.3960 / jslrt.18039 . PMC 6661964 . PMID 31257347 .
- ^ a b Goodlad JR (junio de 2017). "Trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr en la piel". Clínicas de Patología Quirúrgica . 10 (2): 429–453. doi : 10.1016 / j.path.2017.01.001 . PMID 28477890 .
- ^ Dojcinov SD, Fend F, Quintanilla-Martinez L (marzo de 2018). "Linfoproliferaciones EBV positivas de la derivación de células B-T y NK en huéspedes no inmunodeprimidos" . Patógenos (Basilea, Suiza) . 7 (1): 28. doi : 10.3390 / patógenos7010028 . PMC 5874754 . PMID 29518976 .
Fuentes
- Swerdlow, SH; Campo, E; Jaffe, ES; Pileri, SA, eds. (2008). Clasificación de la OMS de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides . Lyon: IARC. ISBN 978-92-832-2431-0.
- Goldman, L; Schafer, AI (2012). Cecil Medicine de Goldman (24ª ed.). ISBN 978-1-4377-1604-7.
- Turgeon, ML (2005). Hematología clínica: teoría y procedimientos . Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-5007-3.
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