El linfoma difuso de células B grandes asociado con inflamación crónica (DLBCL-CI) es un subtipo de los linfomas difusos de células B grandes y una forma rara de enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr , es decir, afecciones en las que los linfocitos se infectan con el virus de Epstein. -El virus de Barr (VEB) prolifera excesivamente en uno o más tejidos. El VEB infecta aproximadamente al 95% de la población mundial para no causar síntomas , síntomas menores inespecíficos o mononucleosis infecciosa . El virus entra entonces en un estado latente fase en la que el individuo infectado se convierte en un tiempo de vida de portador asintomáticodel virus. Algunas semanas, meses, años o décadas a partir de entonces, una fracción muy pequeña de estos portadores, particularmente aquellos con una inmunodeficiencia , desarrollan cualquiera de las diversas enfermedades benignas o malignas asociadas con el VEB . [1]
Linfoma difuso de células B grandes asociado con inflamación crónica | |
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Otros nombres | Linfoma difuso de células B grandes asociado al virus de Epstein-Barr asociado con inflamación crónica; linfoma asociado a piotórax |
Especialidad | Hematología , oncología |
Síntomas | Dolor en los sitios del tumor |
Complicaciones | Propagación a otros tejidos |
Método de diagnóstico | Histología del tejido biopsiado |
Pronóstico | guardado |
Frecuencia | raro |
Las enfermedades asociadas al VEB incluyen: 1) algunos casos de trastornos no linfoproliferativos como el síndrome de Alicia en el país de las maravillas , [2] ataxia cerebelosa , en particular casos infantiles de este trastorno , [3] y dos enfermedades autoinmunes , esclerosis múltiple y lupus sistémico eritematosis ; [4] [5] [6] [7] 2) cánceres no linfoides como EBV + cáncer gástrico , [8] la mayoría, si no todos los casos de cáncer nasofaríngeo , y algunos casos de sarcoma de tejido blando y leiomiosarcoma ; [9] y 3) Epstein-Barr virus-asociado enfermedades linfoproliferativas tales como infección crónica activa EBV , EBV + linfohistiocitosis hemofagocítica , EBV + linfoma de Burkitt , [1] EBV + Hodgkin , [10] y el EBV + difusas grandes linfomas de células B que incluyen como subtipo, DLBCL-CI . [1]
El DLBCL-CI es una neoplasia maligna muy agresiva que afecta con mayor frecuencia a los varones ancianos. En esta enfermedad, los linfocitos de células B infectados con EBV ubicados en sitios de inflamación crónica que están separados del sistema inmunológico proliferan excesivamente, adquieren cambios genéticos pro-malignos y eventualmente forman una masa tumoral. La forma históricamente más común de DLBCL-CI, a menudo denominada linfoma asociado a piotórax (PAL), ejemplifica esta enfermedad. El PAL se desarrolla en cavidades pleurales muy inflamadas muchos años después de que un neumotórax es inducido médicamente para colapsar un lóbulo o todo el pulmón con el fin de tratar la pleuresía [11] causada por una afección inflamatoria incontrolable, por lo general (es decir, ~ 80% de todos los casos de PAT [12] ] ) tuberculosis pulmonar . Se cree que la cavidad pleural y el pus inflamatorio que contiene protegen a las células B infectadas por el VEB del ataque inmunológico. Dada la disminución en la aparición de tuberculosis pleural crónica y el abandono virtual del neumotórax terapéutico para tratar la inflamación pleural crónica, la PAT es poco frecuente en la actualidad. Actualmente, el DLBCL-CI se diagnostica en otros sitios de inflamación crónica que están o parecen estar secuestrados del sistema inmunológico, como articulaciones y huesos infectados o áreas dentro y alrededor de cuerpos extraños . [13]
En 2017, la Organización Mundial de la Salud incluyó provisionalmente el linfoma difuso de células B grandes asociado a fibrina (FA-DLBCL) como una forma de DLBCL-CI. [13] Similar al DLBCL-CI, el FA-DLBCL es un linfoma difuso de células B grandes que surge en sitios secuestrados inmunológicamente (por ejemplo , cavidades corporales , cuerpos extraños). Sin embargo, a diferencia del DLBCL-CI, el FA-DLBCL se desarrolla más comúnmente en sitios donde la fibrina , un producto de degradación del factor de coagulación de la sangre , fibrinógeno , se forma y se deposita en los tejidos anormales en las cavidades corporales o alrededor de cuerpos extraños. El FA-DLBCL también se diferencia del DLBCLCI en que generalmente se presenta como infiltrados en lugar de tumores y es una enfermedad mucho menos agresiva y, en muchos casos, relativamente benigna. [14] Aquí, se considera en el diagnóstico diferencial de DLBCL-CI y se describe con más detalle en otros lugares (consulte Linfoma difuso de células B grandes asociado a fibrina ).
Presentación
Los individuos que se presentan con la forma PAL de DLBCL-CI han sido típicamente hombres de edad avanzada (proporción de hombres a mujeres 4: 1 [15] a 12: 1 [16] ) con una mediana de edad de 67 años (rango 46-86 años). [12] La mayoría de estas personas eran japonesas con una historia prolongada (mediana de 37 años) de piotórax debido a tuberculosis previamente tratada con un neumotórax. [16] Sin embargo, se han informado casos poco comunes de PAT en los países occidentales, en personas no japonesas, en personas que no estaban amenazadas de neumotórax y / o en personas que tenían otras causas distintas de la tuberculosis para su piotórax. [17] Los pacientes con PAL suelen presentar dolor de espalda [12] y / o de pecho, tos, fiebre, dificultad para respirar y evidencia radiológica de un tumor del espacio pleural [16] que puede ser muy grande. [15] El tumor puede extenderse a la pared torácica, las costillas, el tejido pulmonar, los ganglios linfáticos del mediastino y el diafragma [15], pero por lo general no se ha diseminado más allá de estas áreas, es decir, exámenes de la sangre periférica, la médula ósea y la linfa distal. los ganglios por lo general no muestran evidencia de la enfermedad. [12] Las personas con formas no PAL de DLBCL-CI presentan crecimientos tumorales en o alrededor de infecciones óseas, úlceras cutáneas , úlceras venosas , implantes metálicos , válvulas cardíacas artificiales , [15] dispositivos anticonceptivos intrauterinos y malla quirúrgica implantada . [16] La presentación de estos casos es similar a la de PAL: los individuos afectados son, con mayor frecuencia, hombres de mediana edad o ancianos que tienen un historial de inflamación prolongado (casi siempre> 10 años), que recientemente han desarrollado dolor e hinchazón localizada. , y en el examen radiológico tienen una masa tumoral discreta, a veces grande, en el sitio afectado. [15]
Patogénesis
El DLBCL-CI se desarrolla en espacios cerrados que están o pueden estar secuestrados por el sistema inmunológico ; estos espacios permiten la supervivencia y el crecimiento de las células cancerosas porque están aisladas de la circulación y tienen disminuciones en varios componentes del sistema inmunológico, como las células T citotóxicas . [14] Las células B neoplásicas en estos espacios portan el virus EBV en estado de latencia III (consulte Infecciones por latencia del VEB ) y, por lo tanto, expresan los siguientes productos virales: [1] 1) Antígeno nuclear 2 del virus de Epstein-Barr (EBNA-2) (una proteína que estimula las células infectadas para producir> 300 productos génicos, algunos de los cuales, [1] por ejemplo, el producto proteico del protooncogén MYC , Myc, promueven la proliferación, supervivencia y malignidad de estas células); [18] 2) dos ARN pequeños codificados por el virus de Epstein-Barr , EBER 1 y 2, que hacen que las células infectadas produzcan interleucina 6 (una proteína que estimula la proliferación de estas células) e interleucina 10 (una proteína que ayuda a estas células a evitar el ataque por las células T citotóxicas del huésped [1] y también bloquea sus respuestas de apoptosis prolongando así su supervivencia); [16] y 3) LMP-1 , una proteína que regula la maduración de las células infectadas y promueve su expresión de NF-κB y BCL2 (que son proteínas de señalización celular que bloquean las respuestas de apoptosis de las células infectadas y estimulan su proliferación). [18] Las células neoplásicas en esta enfermedad también muestran mutaciones en su gen supresor de tumores p53 , deleción del gen TNFAIP3 (cuya proteína producto inhibe la activación de NF-κB) y anomalías en la expresión de otros genes. [17] El DLBCL-CI, por lo tanto, parece ser un linfoma impulsado por cambios inducidos por el VEB en la expresión de varios genes que regulan el comportamiento maligno de las células B que infecta. [12] El desarrollo y progresión de esta enfermedad depende de su desarrollo en un ambiente que brinda protección contra el sistema inmunológico. [14] Y las células B neoplásicas en esta enfermedad son células B activadas (es decir, ABC). [15] Los subtipos de DLBCL causados por ABC son mucho más agresivos que los causados por otros tipos de células B, es decir, células B del centro germinal (GBC) o células B inclasificables. La base ABC de DLBCL-CI probablemente contribuye a su agresividad. [15]
Diagnóstico
El diagnóstico de DLBCL-CI depende en gran medida de los antecedentes del paciente, la presencia de un tumor con la histología adecuada y la evidencia que indique una infección por VEB. El paciente debe tener antecedentes de inflamación crónica a largo plazo en un sitio que se sabe o se cree que está secuestrado del sistema inmunológico, como el espacio pleural, la úlcera cutánea o un cuerpo extraño. [15] Las lesiones, que generalmente son tumorales más que infiltrativas, deben consistir en células grandes que se asemejen a centroblastos , inmunoblastos o, con menos frecuencia , células anaplásicas , es decir, poco diferenciadas , dispuestas en un patrón difuso. La mayoría de estas células grandes deberían ser células B identificadas por su expresión de proteínas marcadoras de células B (por ejemplo , CD20 , CD79a , PAX5 e IRF4 ) mediante métodos de inmunotinción . [12] Estas células a menudo muestran mutaciones en el gen P53 , sobreexpresión de la proteína Myc y deleción del gen TNFAIP3 y, en todos los casos, deben mostrar evidencia de infección por VEB, como se determina más comúnmente al detectar la expresión del producto microARN de este virus , EBER. -1 por análisis de reacción en cadena de la polimerasa . [15] Normalmente, las células neoplásicas se identifican como ABC en lugar de GBC o células no clasificables mediante el perfil de expresión génica . [15] Además de las células B neoplásicas, estas lesiones a menudo contienen glóbulos blancos no neoplásicos , como linfocitos de células T , [15] plasmocitos y / o células similares a plasmavyte. [12] El fondo de tejido en estas lesiones generalmente muestra un engrosamiento fibroso. [12]
Diagnóstico diferencial
El DLBCL-CI debe diferenciarse del linfoma difuso de células B grandes asociado a fibrina (FA-DLBCL) y del linfoma difuso de células B grandes positivo al virus de Epstein-Barr, no especificado de otra manera (EBV + DLBCL, NOS).
- Similar al DLBCL-CI, FA-DLBCL es un linfoma de células B de tipo de células B activadas (es decir, ABC) provocado por una infección por EBV (etapa de latencia III) que se desarrolla en espacios que se sabe o se cree que están secuestrados del sistema inmunológico. A diferencia del DLBCL-CI, el FA-DLB generalmente no se asocia con síntomas locales (p. Ej., Dolor) o síntomas sistémicos (p. Ej., Fiebre) [13] y a menudo se descubre como un infiltrado incidental en lugar de una masa [13] que se desarrolla: en pseudoquistes de el bazo , la glándula suprarrenal o el retroperitoneo ; en hidroceles [17] o quistes [19] de los testículos u otros órganos; en o alrededor de hematomas del espacio subdural , testículos o cuerpos extraños; en trombos (es decir, coágulos de sangre) de arterias grandes; en mixomas (es decir, tumores del tejido conectivo) de la aurícula izquierda del corazón ; y alrededor de válvulas cardíacas artificiales; [17] o implantes mamarios . [14] Histológicamente , estos infiltrados, similares al DLBCL-CI, consisten en células B grandes. A diferencia del DLBCL-CI, estas lesiones se desarrollan en, sobre o alrededor de hamartomas de larga duración , seudoquistes , mixomas cardíacos , válvulas cardíacas protésicas , [1] injertos endovasculares cargados de trombos , hematomas , [16] hidroceles e implantes protésicos de cadera. . [17] Las infiltraciones consisten en láminas, cintas o grupos de células B grandes en proliferación dentro del tejido avascular que a menudo están recubiertas o contienen abundante fibrina y escasez o ausencia total de otros tipos de células inflamatorias. [17] Por lo general, los infiltrados no se diseminan más allá de sus sitios iniciales y no hay evidencia de compromiso de ganglios linfáticos, bazo u otro tejido: el FA-DLBCL a menudo parece ser una proliferación no maligna de EBV + células B grandes que no pueden proliferan y sobreviven a largo plazo fuera de los sitios secuestrados. [16] Si bien el DLBCL-CI, particularmente en su forma PAL, es un linfoma agresivo con una tasa de supervivencia general a cinco años de 20 a 35%, el FA-DLBCL, por lo general, tiene un resultado muy favorable, excepto cuando afecta al corazón (p. Ej. en mixomas o en válvulas protésicas) o estructuras de vasculatura (por ejemplo, en injertos vasculares cargados de trombos), en cuyos casos pueden ocurrir complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales, particularmente accidentes cerebrovasculares. [13]
- EBV + DLBCL, NOS se distingue del DLBCL-CI en que: 1) ocurre predominantemente en el este de Asia y México y con menos frecuencia en Europa y Estados Unidos; [16] 2) se desarrolla con mayor frecuencia en personas que son inmunodeficientes debido al VIH / SIDA o a la terapia con medicamentos inmunosupresores contra el rechazo después de un trasplante de órganos sólidos [20] o, en casos raros, conocida como transformación de Richter , es una progresión de la enfermedad crónica establecida leucemia linfocítica ; [21] 3) ocurre con mayor frecuencia en personas de mediana edad y ancianos, pero también se ha descrito en individuos más jóvenes; 4) se presenta comúnmente con síntomas sistémicos como fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso; 5) implica la infiltración de células B infectadas con EBV (latencia en estadio III o estadio II) en el tracto gastrointestinal superior , pulmones, vías respiratorias superiores y / u otros órganos [16] y 6) consta de histología variable con lesiones infiltrativas que consisten de células anaplásicas marchitas y células prominentes similares a Reed-Sternberg [22] incrustadas en un fondo de histiocitos y linfocitos, [16] inmunoblastos o centroblastos . [22] Estas características histológicas suelen ir acompañadas de la invasión y destrucción (es decir, necrosis ) de los vasos sanguíneos pequeños. [dieciséis]
Tratamiento
Si bien el DLBCL-CI es una neoplasia maligna agresiva, su tratamiento, particularmente en la enfermedad localizada, debe incluir esfuerzos para eliminar sus causas inflamatorias subyacentes. [23] Por ejemplo, PAL es una forma particularmente agresiva de DLBCL-CI. [13] No obstante, la extirpación quirúrgica del tumor pleural trata eficazmente los pocos casos en los que está muy localizado y es de bajo grado. [16] Históricamente, los casos graves de PAL se han tratado con regímenes de quimioterapia como CHOP (es decir , ciclofosfamida , hidroxicorrubicina , vincristina y prednisona ); Las tasas de supervivencia general con este régimen han sido bajas , por ejemplo, ~ 21% después de cinco años. [24] Más recientemente, PAL se ha tratado con el régimen de inmunoquimioterapia de R-CHOP, es decir, CHOP más el agente inmunoterápico , rituximab . [25] [26] El rituximab es un anticuerpo monoclonal comercial que se une a la proteína de superficie celular CD20 en las células B para, de ese modo, atacar estas células para el ataque del sistema inmunitario adaptativo del huésped . La adición de rituximab a los regímenes de quimioterapia como CHOP ha mejorado en gran medida el pronóstico de la mayoría de las variantes de LDCBG [22] y mejoró modestamente el resultado en pacientes con linfoma difuso de células B grandes positivo al virus de Epstein-Barr, variante no especificada de LDCBG . [27] [28] Hay muy pocos informes sobre el tratamiento de formas no PAL de DLBCL-IC para hacer recomendaciones, aunque el régimen R-CHOP se utiliza como tratamiento de primera línea para casos graves de DLBCL-IC que no son PAT . [29] [25] El régimen R-CHOP o un régimen inmunoquimioterapéutico similar (p. Ej. , EPOCH , es decir, rituximab más etopósido , prednisolona, oncovina, ciclofosfamida e hidroxidaunorrubicina) pueden resultar útiles para tratar el DLBCL-CI. [23] [29] [30] [31]
Nuevos estudios de tratamiento
Un ensayo clínico intervencionista de fase II que prueba la efectividad y seguridad de R-CHOP versus R-CHOP más lenalidomida (mecanismo de acción poco claro) en 570 participantes no tratados previamente con varias formas de DLBCL, incluido DLBCL-CI, ha finalizado el reclutamiento de participantes. Tiene una fecha estimada de finalización del estudio del 3 de agosto de 2022. [32]
Un ensayo clínico de fase II está reclutando individuos para estudiar qué tan bien funciona nivolumab con o sin varlilumab en el tratamiento de pacientes con linfomas agresivos de células B, incluido el DLBCL-CI, que han regresado o no responden a la inmunoterapia con cualquiera de estos anticuerpos monoclonicos. [33]
Un ensayo clínico de fase I está reclutando individuos para estudiar los efectos secundarios y la eficacia de las células T receptoras de antígenos quiméricos CD19 / CD22 (es decir, se obtienen células T de una patente de donante, se diseñan para atacar las células que expresan CD19 o CD22 y luego se inyectan de nuevo en el donante) cuando se administra junto con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con DLBCL, incluido DLBCL-CI, o leucemia linfoblástica aguda de células B. Solo los individuos cuyas células B neoblásticas expresan la proteína de superficie celular CD19 son elegibles para participar en este estudio. [34]
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