La ataxia episódica ( EA ) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por episodios esporádicos de ataxia (descoordinación grave) con o sin mioquimia (movimiento muscular continuo). Hay siete tipos reconocidos pero la mayoría se deben a dos entidades reconocidas. [1] La ataxia puede ser provocada por estrés psicológico o sobresalto , o por un esfuerzo intenso, incluido el ejercicio. Los síntomas pueden aparecer por primera vez en la infancia. Hay al menos seis loci para EA, de los cuales 4 son genes conocidos. Algunos pacientes con EA también tienen migraña o trastornos degenerativos cerebelosos progresivos, sintomáticos de migraña hemipléjica familiar oataxia espinocerebelosa . Algunos pacientes responden a la acetazolamida, pero otros no.
Ataxia episódica | |
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Especialidad | Mutaciones del canal iónico del sistema nervioso ( canalopatías ) |
Signos y síntomas
Por lo general, la ataxia episódica se presenta como episodios de ataxia inducidos por sobresaltos, estrés o esfuerzo. Algunos pacientes también tienen temblores continuos de varios grupos motores, conocidos como mioquimia . Otros pacientes presentan nistagmo , vértigo , acúfenos , diplopía o convulsiones .
Causa
Los diversos síntomas de EA son causados por la disfunción de diferentes áreas. La ataxia, el síntoma más común, se debe a un fallo de encendido de las células de Purkinje en el cerebelo . Esto se debe a un mal funcionamiento directo de estas células, como en EA2, o una regulación inadecuada de estas células, como en EA1. Es probable que las convulsiones se deban a la activación alterada de las neuronas del hipocampo (los ratones sin KCNA1 tienen convulsiones por este motivo).
Fisiopatología
EA1: KCNA1
La ataxia episódica de tipo 1 (EA1) se caracteriza por ataques de ataxia generalizada inducidos por la emoción o el estrés, con mioquimia tanto durante como entre los ataques. Este trastorno también se conoce como ataxia episódica con mioquimia (EAM), ataxia paroxística hereditaria con neuromiotonía y síndrome de Isaacs-Mertens. El inicio de EA1 ocurre durante la primera infancia hasta la adolescencia y persiste durante toda la vida del paciente. Los ataques duran de segundos a minutos. Las mutaciones del gen KCNA1 , que codifica el canal de potasio regulado por voltaje K V 1.1, son responsables de este subtipo de ataxia episódica. K V 1.1 se expresa en gran medida en las células en cesta e interneuronas que forman sinapsis GABAérgicas en las células de Purkinje . Los canales ayudan en la fase de repolarización de los potenciales de acción, lo que afecta la entrada inhibitoria en las células de Purkinje y, por lo tanto, toda la salida motora del cerebelo . EA1 es un ejemplo de sinaptopatía . Actualmente hay 17 mutaciones K V 1.1 asociadas con EA1, Tabla 1 y Figura 1. 15 de estas mutaciones se han caracterizado al menos en parte en ensayos electrofisiológicos basados en cultivos celulares en los que 14 de estas 15 mutaciones han demostrado alteraciones drásticas en la función del canal. Como se describe en la Tabla 1, la mayoría de las mutaciones asociadas a EA1 conocidas dan como resultado una disminución drástica en la cantidad de corriente a través de los canales K V 1.1. Además, estos canales tienden a activarse a potenciales más positivos y velocidades más lentas, demostrado por cambios positivos en sus valores V½ y constantes de tiempo de activación τ más lentas, respectivamente. Algunas de estas mutaciones, además, producen canales que se desactivan a velocidades más rápidas (desactivación τ), lo que también daría como resultado una disminución de la corriente a través de estos canales. Si bien estos cambios biofísicos en las propiedades de los canales probablemente subyacen en parte de la disminución de la corriente observada en los experimentos, muchas mutaciones también parecen dar como resultado canales mal plegados o mal traficados, lo que probablemente sea la principal causa de disfunción y patogénesis de la enfermedad. Se asume, aunque aún no se ha probado, que la disminución de la corriente mediada por K V 1.1 conduce a potenciales de acción prolongados en interneuronas y células en cesta. Dado que estos canales son importantes en la regulación de la actividad de las células de Purkinje, es probable que esto dé como resultado una entrada inhibidora aberrante y aumentada en las células de Purkinje y, por lo tanto, la activación de las células de Purkinje y la salida del cerebelo interrumpidas.
Mutación | Posición | Amplitud actual (% de tipo salvaje) | Activación | Desactivación (τ) | Otro | Referencias | |
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V½ | τ | ||||||
V174F | S1 | 7,6% | 25mV positivo | Sin alterar | Sin alterar | [2] , [3] , [4] , [5] | |
I177N | S1 | 5,9% | 60mV positivo | Más lento | Más rápido | Tiempo abierto medio más corto y conductancia de un solo canal más pequeña | [6] , [7] |
F184C | S1 | 15,1% | 24mV positivo | Más lento | Más lento | Menos canales en la membrana | [3] , [4] , [5] , [8] |
T226A | S2 | 5% | 15mV positivo | Más lento | Más lento | [6] , [9] | |
T226M | S2 | 5% | 15mV positivo | Más lento | Más lento | [5] , [10] | |
T226R | S2 | 3% | ? | ? | ? | [11] | |
R239S | S2 | 0% | N / A | N / A | N / A | Tráfico indebido | [2] , [4] , [9] |
A242P | S2 | 10% | 4mV negativo | Más lento | Más lento | [12] | |
P244H | S2-3 | Sin alterar | Sin alterar | Sin alterar | Sin alterar | [12] | |
F249I | S2-3 | 1% | Sin alterar | Sin alterar | Más lento | Tráfico indebido | [2] , [4] , [5] |
G311S | S3-4 | 22,9% | 30mV positivo | Sin alterar | Sin alterar | [9] | |
E325D | S5 | 7,7% | 52,4 mV positivo | Más rápido | Más rápido | Traducción o estabilidad deficiente | [3] , [4] , [5] , [13] , [14] , [15] |
L329I | S5 | ? | ? | ? | ? | [dieciséis] | |
S342I | S5 | ? | ? | ? | ? | [17] | |
V404I | S6 | Sin alterar | 12mV positivo | Más lento | Más lento | [6] , [12] | |
V408A | C-terminal | 68% | Sin alterar | Más rápido | Más rápido | Menor tiempo medio abierto, más y mayores sIPSC en ratones | [2] , [4] , [5] , [8] , [13] , [14] , [15] , [18] |
R417X | C-terminal | 2% | 9mV positivo | Más lento | Más rápido | Se pliega mal y forma agregados membranosos | [12] , [19] |
La amplitud de la corriente se refiere a la cantidad de corriente a través de los canales mutantes frente a los de tipo salvaje en cultivos celulares o ensayos de ovocitos. La activación V½ es el potencial al cual la población de canales se activa a la mitad del máximo, siendo el τ acompañante la constante de tiempo de la activación de las poblaciones. La desactivación τ es similar a la de activación, refiriéndose en cambio a la constante de tiempo del cierre de la población. Las sIPSC son corrientes postsinápticas inhibidoras espontáneas. Las celdas con fondo rojo indican que esta propiedad dará como resultado una disminución de la corriente de K V 1.1, mientras que las celdas con fondo verde indican un aumento de la corriente a través de este canal. |
EA2: CACNA1A
La ataxia episódica de tipo 2 (EA2) se caracteriza por ataques de ataxia que responden a acetazolamida con o sin migraña. Los pacientes con EA2 también pueden presentar atrofia cerebelosa progresiva, nistagmo , vértigo, alteraciones visuales y disartria. Estos síntomas duran de horas a días, en contraste con EA1, que dura de segundos a minutos. Los ataques pueden ir acompañados de un aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, temblores de moderados a severos y tartamudeo. Al igual que EA1, los ataques pueden ser precipitados por el ejercicio, el estrés / agitación emocional, el estrés físico o el calor (temperatura corporal sobrecalentada), pero también por el café y el alcohol . EA2 es causada por mutaciones en CACNA1A , que codifica el canal de calcio dependiente de voltaje de tipo P / Q Ca V 2.1, y también es el gen responsable de causar ataxia espinocerebelosa tipo 6 y migraña hemipléjica familiar tipo 1. EA2 también se conoce como ataxia episódica con nistagmo, cerebelopatía paroxística hereditaria, ataxia paroxística familiar y ataxia cerebelosa paroxística hereditaria que responde a acetazolamida (AHPCA). Actualmente existen 19 mutaciones asociadas con EA2, aunque solo 3 se han caracterizado electrofisiológicamente, tabla 2 y figura 2. De estas, todas dan como resultado una disminución de la corriente a través de estos canales. Se supone que las otras mutaciones, especialmente las mutaciones de empalme y desplazamiento de marco, también dan como resultado una disminución drástica en las corrientes de Ca V 2.1, aunque este puede no ser el caso para todas las mutaciones. CACNA1A se expresa en gran medida en las células de Purkinje del cerebelo, donde participa en el acoplamiento de potenciales de acción con la liberación de neurotransmisores. Por lo tanto, se espera que la disminución de la entrada de Ca 2+ a través de los canales de Ca V 2.1 dé como resultado una disminución de la salida de las células de Purkinje, aunque se dispararán a una velocidad adecuada. El ratón tambaleante es un modelo ampliamente utilizado para estudiar EA2, ya que desarrolló una mutación homóloga espontánea en Cacna1a a principios de la década de 1960. [20] Alternativamente, algunas mutaciones de CACNA1A, como las que se observan en la migraña hemipléjica familiar tipo 1, dan como resultado un aumento de la entrada de Ca 2+ y, por lo tanto, una liberación de transmisor aberrante. Esto también puede resultar en excitotoxicidad, como puede ocurrir en algunos casos de ataxia espinocerebelosa tipo 6 .
Mutación | Posición | Efecto | Signos cerebelosos | Referencias |
---|---|---|---|---|
H253Y | D1-poro | ? | sí | [21] |
C271Y * | D1-poro | Disminución de la corriente máxima debido a la inestabilidad de las proteínas. | sí | [22] |
G293R * | D1-poro | Disminución de la corriente máxima debido a la inestabilidad de las proteínas. | sí | [22] , [23] |
F624LfsX657 | D2S5 | ? | sí | [21] |
Q681RfsX780 | D2-poro | ? | sí | [21] |
S753fsX780 | D2S6 | ? | sí | [24] |
P1266LfsX1293 | D3S1 | ? | sí | [24] , [25] |
R1278X | D3S1-2 | ? | sí | [26] |
F1391LfsX1429 | D3S5 | ? | sí | [21] |
Y1443X | D3-poro | ? | sí | [24] |
F1490K | D3S6 | Sin corriente, aunque expresada | sí | [27] |
R1546X | D4S1 | ? | sí | [24] |
A1593_Y1594delinsD | D4S2 | ? | sí | [24] |
R1661H | D4S4 | ? | sí | [28] |
R1664Q * | D4S4 | ? | sí | [29] |
E1756K | D4-poro | ? | sí | [30] |
Empalme | Intrón 11 | ? | sí | [24] |
Empalme | Intrón 26 | ? | sí | [24] |
Empalme | Intrón 28 | ? | sí | [25] |
* | También diagnosticado como ataxia espinocerebelosa tipo 6 |
EA3: 1q42
La ataxia episódica tipo 3 (EA3) es similar a EA1 pero a menudo también se presenta con tinnitus y vértigo . Los pacientes suelen presentar episodios de ataxia que duran menos de 30 minutos y ocurren una o dos veces al día. Durante los ataques, también tienen vértigo, náuseas, vómitos, tinnitus y diplopía . Estos ataques a veces van acompañados de dolores de cabeza y precipitados por estrés, fatiga, movimiento y excitación después de dormir. Los ataques generalmente comienzan en la primera infancia y duran toda la vida del paciente. La administración de acetazolamida ha demostrado su eficacia en algunos pacientes. [31] Como EA3 es extremadamente raro, actualmente no hay un gen causante conocido. El lugar de este trastorno se ha cartografiado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42). [32]
EA4
También conocida como ataxia vestibulocerebelosa periódica, la ataxia episódica tipo 4 (EA4) es una forma extremadamente rara de ataxia episódica que se diferencia de otras formas por su aparición en la tercera a sexta generación de vida, seguimiento suave defectuoso y nistagmo evocado por la mirada. Los pacientes también presentan vértigo y ataxia. Solo hay dos familias conocidas con EA4, ambas ubicadas en Carolina del Norte . Se desconoce el locus de EA4.
EA5: CACNB4
Hay dos familias conocidas con ataxia episódica tipo 5 (EA5).
Estos pacientes pueden presentar un fenotipo superpuesto de ataxia y convulsiones similares a la epilepsia mioclónica juvenil . De hecho, la epilepsia mioclónica juvenil y EA5 son alélicas y producen proteínas con disfunción similar.
Los pacientes con EA5 pura presentan episodios recurrentes de ataxia con vértigo. Entre los ataques tienen nistagmo y disartria . Estos pacientes responden a la acetazolamida .
Tanto la epilepsia mioclónica juvenil como la EA5 son el resultado de mutaciones en CACNB4 , un gen que codifica la subunidad β 4 del canal de calcio . Esta subunidad se junta con las subunidades α y produce canales que se inactivan lentamente después de abrirse.
Los pacientes con EA5 tienen una mutación de cisteína a fenilalanina en la posición 104.
Por lo tanto, da como resultado canales con un 30% más de corriente que el tipo salvaje.
Como esta subunidad se expresa en el cerebelo , se supone que tal aumento de corriente da como resultado una hiperexcitabilidad neuronal.
Variación codificante y no codificante del gen CACNB4 de la subunidad beta4 del canal de calcio humano en pacientes con epilepsia generalizada idiopática y ataxia episódica.
EA6: SLC1A3
La ataxia episódica tipo 6 (EA6) es una forma rara de ataxia episódica, identificada inicialmente en un niño de 10 años que presentó por primera vez episodios de 30 minutos de disminución del tono muscular durante la infancia. Necesitó "terapia de equilibrio" cuando era niño para ayudarlo a caminar y tiene una serie de ataques atáxicos, cada uno separado por meses o años. Estos ataques fueron precipitados por fiebre. Tiene atrofia cerebelosa y convulsiones subclínicas. Durante los ataques posteriores, también presentó distorsiones del hemicampo izquierdo, ataxia, dificultad para hablar, seguido de dolor de cabeza. Después de inscribirse en la escuela, desarrolló episodios de sacudidas rítmicas del brazo con confusión concomitante, que también duraron aproximadamente 30 minutos. También ha presentado, en diversas ocasiones, migrañas. Este paciente lleva una sustitución de prolina por arginina en el quinto segmento que atraviesa la transmembrana del gen SLC1A3 . Este gen codifica la proteína transportadora de aminoácidos excitadores 1 (EAAT1), que es responsable de la captación de glutamato . En los ensayos de cultivo celular, esta mutación da como resultado una captación de glutamato drásticamente disminuida de una manera dominante negativa. Es probable que esto se deba a una menor síntesis o estabilidad de las proteínas. Como esta proteína se expresa en gran medida en el tronco encefálico y el cerebelo , es probable que esta mutación dé lugar a excitotoxicidad y / o hiperexcitabilidad que conducen a ataxia y convulsiones. [33] Posteriormente se identificaron mutaciones en EAAT1 (GLAST) en una familia con ataxia episódica. [34]
Diagnóstico
Tratamiento
Dependiendo del subtipo, muchos pacientes encuentran que la terapia con acetazolamida es útil para prevenir ataques. En algunos casos, los ataques persistentes provocan un acortamiento del tendón, por lo que se requiere cirugía.
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enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre Ataxia episódica tipo 1, Ataxia episódica con mioquimia, Ataxia cerebelosa hereditaria con neuromiotonía
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la ataxia episódica tipo 2