La glutaredoxina 2 (GLRX2) es una enzima que en los seres humanos codifica el gen GLRX2 . GLRX2, también conocido como GRX2, es una proteína de la familia de las glutaredoxinas y una tiol - disulfuro oxidorreductasa que mantiene la homeostasis celular del tiol. Este gen consta de cuatro exones y tres intrones , abarca 10 kilopares de bases y se localiza en el cromosoma 1q31.2–31.3. [5]
El empalme alternativo de GLRX2 conduce a tres isoformas de Grx2. Una isoforma, Grx2a, se localiza en las mitocondrias , se expresa de forma ubicua en los tejidos (por ejemplo, corazón, músculo esquelético, riñón e hígado), regula la homeostasis redox mitocondrial y protege las células contra el estrés oxidativo . [5] Las isoformas Grx2b y Grx2c, ambas localizadas en el núcleo y el citosol , se expresan solo en los testículos y las líneas celulares cancerosas y facilitan la diferenciación y transformación celular , lo que puede inducir un tumor.progresión. [6] [7] [8]
Las transcripciones de las isoformas Grx2 mitocondriales y nucleares, Grx2a y Grx2b, respectivamente, difieren en el primer exón, con el exón 1 en Grx2b ubicado aguas arriba del de Grx2a. [7] Grx2c se deriva del corte y empalme alternativo de la transcripción Grx2b con un exón 1 más corto que el de Grx2b. [6]
Como proteína de la familia GRX , Grx2 tiene un dominio de tiorredoxina N-terminal , que posee un motivo de sitio activo 37 CSYC 40 con un residuo de serina que reemplaza el residuo de prolina conservado . Esta sustitución de aminoácidos permite que la cadena principal de Grx2 sea más flexible, lo que promueve la coordinación del grupo hierro-azufre y facilita la desglutatiónilación mediante la unión mejorada de glutatión . [9] El par de cisteínas (Cys28, Cys113) queda fuera del sitio activo y está completamente conservado en las proteínas Grx2, pero no se encuentra en algunas otras proteínas de la familia GRX (es decir, Grx1 y Grx5). AEl enlace disulfuro entre este par de cisteínas aumenta la estabilidad estructural y proporciona resistencia a la inactivación enzimática inducida por sobreoxidación. [9]
Grx2 funciona como parte de la vía de señalización redox celular y del mecanismo de defensa antioxidante. Como proteína de la familia GRX, Grx2 actúa como donante de electrones para desglutationilato de proteínas. También se ha demostrado que reduce tanto la tiorredoxina 2 como la tiorredoxina 1 y protege las células de la apoptosis inducida por la auranofina y el 4-hidroxinonal . [10] Grx2 también es un aceptor de electrones . Puede catalizar la oxidación reversible y la glutationilación de las proteínas tiol de la membrana mitocondrial. [11] Además, NADPH y tiorredoxina reductasareducir eficazmente tanto el disulfuro del sitio activo de Grx2 como el intermedio GSH-Grx2 formado en la reducción de sustratos glutatiónilados. [12]
La actividad enzimática de Grx2 conduce a su papel en la regulación de la apoptosis inducida por redox. La sobreexpresión de Grx2 protege a las células contra el daño inducido por H 2 O 2 , mientras que la caída de Grx2 mostró el efecto opuesto. El papel de protección de Grx2 contra H 2 O 2 apoptosis inducida probablemente se asocie con su capacidad de preservar el transporte de electrones de la cadena complejo I . [13] Además de H 2 O 2 , la sobreexpresión de Grx2a es resistente a la apoptosis inducida por otros reactivos de estrés oxidativo (es decir, doxorrubicina (Dox) y óxido de fenilarsina ), debido a la reducciónoxidación de cardiolipina y posterior liberación de citocromo c . [14] Interesante, también se ha descubierto que Grx2 previene la agregación de SOD1 mutante en las mitocondrias y elimina su toxicidad. [15]